Заболевание клапанов сердца — распространенное и часто встречающееся заболевание в Китае, причем пациенты, получающие стационарную операцию по поводу ревматического заболевания клапанов сердца, составляют примерно 30% от общего числа наших кардиохирургических пациентов. Операция по замене сердечного клапана была, есть и будет оставаться основным методом лечения пациентов с заболеваниями сердечных клапанов в обозримом будущем. В настоящее время большинство пациентов с заболеваниями клапанов сердца, проходящих лечение в клинической практике в Китае, по-прежнему преимущественно молодого и среднего возраста, поэтому большинство установленных протезов клапанов сердца — это механические клапаны. Для предотвращения тромбоза и возможных тромбоэмболических осложнений пациентам с механическими клапанами сердца требуется пожизненная антикоагуляционная терапия. Пациентам с биопротезированными клапанами также требуется антикоагуляция в течение как минимум 3-6 месяцев. В качестве антикоагулянта выбирают кумарины (варфарин), антитромбоцитарные средства (аспирин, пентоксифиллин и др.), гепарин/низкомолекулярный гепарин, ингибиторы тромбина (симиластатин). Варфарин уже более 60 лет используется для антикоагуляции пациентов после механической замены клапана сердца и признан клиницистами как безопасный и эффективный. Варфарин является антагонистом VIT-K, который предотвращает восстановление неактивного окисленного VIT-K до активного восстановленного VIT-K путем ингибирования печеночной циклооксидазной редуктазы, что блокирует активацию VIT-K-зависимых факторов коагуляции II, VII, IX и X, что приводит к антикоагулянтному эффекту. Фармакокинетика варфарина Варфарин связывается с альбумином в плазме крови с периодом полувыведения 36-42 ч и биодоступностью 100%. Метаболизм: в основном печеночный P450, только <2% выводится с мочой в виде прототипа, и коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. У пожилых людей в возрасте 60 лет антикоагулянтная реакция на варфарин сильнее, чем (PT/INR), и дозу следует соответствующим образом снизить. Зависимость доза-ответ для варфарина очень изменчива и зависит от многих факторов (например, генетика, прием лекарств, диета, состояние болезни и т.д.). Фармакокинетика варфарина Антикоагулянтный эффект варфарина должен дождаться истощения в организме исходных VIT-K-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X). Антикоагулянтный эффект варфарина проявляется в течение 24 часов после перорального приема и достигает пика через 72-96 часов. После отмены препарата коагуляция постепенно возвращается к нормальному состоянию, поскольку синтезируются новые активные факторы свертывания. Режим дозирования варфарина обычно назначается в первый или второй послеоперационный день. Метод насыщенной дозировки: 5 мг/день х 3 дня, измерьте INR и перейдите на поддерживающую дозу. Поддерживающий метод дозирования: 2,5 мг/день x 3 дня, измерьте INR и скорректируйте дозу. Мониторинг антикоагуляции варфарином и стандартный ПТ: Протромбиновое время (ПТВ) является наиболее часто используемым показателем мониторинга антикоагуляционной терапии, оно отражает снижение четырех VIT-K-зависимых факторов свертывания крови, но на его точное письмо в разной степени могут влиять реагенты, методы и технологии. PTR (Prothrombin Time Ratio) = значение PT пациента/нормальное контрольное значение PT. INR (International normalize ratio) Международное нормализованное отношение: стандартная модель INR была принята в 1982 году и рассчитывается следующим образом: INR=(PTR)ISI=(значение PT пациента/нормальное контрольное значение PT)ISIISI:Международный индекс чувствительности (ISI). Индекс чувствительности): Калибровка активности протромбинового реагента INR может устранить влияние нестабильной активности реагента и в настоящее время является предпочтительным показателем мониторинга. Интенсивность антикоагуляции после замены клапанаЦелевое значение интенсивности антикоагуляции:1,8-2,5Биологический клапанЦелевое значение интенсивности антикоагуляции: 1,5-2,0Механический клапан: замена аортального клапанаЦелевое значение: 1,8-2,3Замена микуспидального клапанаЦелевое значение: 1,8-2,5Замена трехстворчатого клапанаЦелевое значение: 2,0-2,5Замена бикуспидального клапанаЦелевое значение: 1,8-2,5В Китае нет единого стандарта интенсивности антикоагуляции, и разные больницы могут использовать разные стандарты антикоагуляции. В больницах могут использоваться различные стандарты антикоагуляции, но тенденция заключается в использовании низкоинтенсивной антикоагуляции. Частота проверки INR обычно должна проверяться через 2-3 дня после начала приема варфарина и контролироваться каждые 2-3 дня. После того, как интенсивность антикоагуляции будет контролироваться в пределах этих критериев и стабилизируется, мониторинг может быть изменен на еженедельный. Через месяц его можно изменить на ежемесячный. Через 6 месяцев можно перейти на контроль каждые 2-3 месяца. Пациенты должны наблюдаться регулярно и через не слишком большие промежутки времени, так как реакция дозы варфарина иногда может быть значительной из-за таких факторов, как диета, наркотики, алкоголь и плохое соблюдение режима. Действие лекарств - усиление антикоагуляции Варфарин имеет высокую степень связывания с белками плазмы, и при сочетании с другими связанными с белками плазмы лекарствами конкурентное связывание повышает концентрацию несвязанного варфарина. Например, хлоралгидрат. Варфарин метаболически инактивируется печеночными ферментами и при сочетании с ингибиторами печеночных ферментов, такими как амиодарон, метронидазол, циметидин, омепразол и др. Влияние лекарственных средств - снижение антикоагулянтного эффекта Варфарин метаболически инактивируется печеночными лекарственными ферментами, при сочетании с индукторами печеночных лекарственных ферментов, например, барбитуратами, рифампицином и др. При сочетании с препаратами, усиливающими синтез антикоагулянтных факторов, например, ВИТ-К, эстрогенами, пероральными контрацептивами, или препаратами, влияющими на всасывание ВИТ-К, например, кауленамидом. Влияние пищи на антикоагуляцию Прием ВИТ-К и всасывание в пищу влияют на эффективность варфарина, что приводит к снижению антикоагулянтного эффекта. Дозировку часто увеличивают при улучшении системного состояния и восстановлении функции печени, особенно если регулярно употребляются продукты, богатые ВИТ-К, такие как цветная капуста, капуста, морковь, яичный желток и свиная печень. Другие продукты могут снижать антикоагулянтный эффект варфарина, например, чеснок, манго, грейпфрут и т.д. Однако после фазы корректировки дозы антикоагулянта влияние диеты на антикоагуляцию не имеет значения при обычном образе жизни. Стратегия: Пациентам, принимающим пероральный варфарин, не нужно менять диету, но следует избегать злоупотребления алкоголем или длительного однообразного употребления пищи, богатой ВИТ-К. Влияние заболеваний на антикоагуляцию Такие заболевания, как обструкция желчевыводящих путей, острый вирусный гепатит, гипертиреоз и инфекционная гипертермия, могут снижать всасывание ВИТ-К и усиливать антикоагулянтный эффект варфарина. Диарея и рвота могут повлиять на всасывание препарата и ослабить антикоагулянтный эффект варфарина. При застойной сердечной недостаточности снижается печеночный синтез VIT-K-зависимых факторов свертывания и повышается чувствительность к пероральным антикоагулянтам, поэтому дозу препарата следует уменьшить. Пациенты с инфарктом миокарда и тромбоэмболией легочной артерии имеют низкую толерантность к пероральным антикоагулянтам, и протромбиновое время также может быстро удлиняться. Влияние географии и этнической принадлежности Поддерживающая доза варфарина значительно различается у пациентов из разных географических и этнических групп. Суточная поддерживающая доза (2,5±0,6) мг для жителей материкового Китая сходна с таковой в Гонконге (2,0-3,0) мг и Иране (3,8±1,0) мг, и значительно ниже, чем в Южной Африке (4,0-6,0) мг и Северной Америке (в среднем 8,78 мг). Причина такой разницы неясна и может быть связана с различиями в структуре питания и метаболической функции организма пациентов из разных географических и этнических групп. Исследование влияния возраста не выявило значительной корреляции между полом и весом и дозой варфарина и PT/INR в пределах диапазона лечения. Разница в дозе варфарина между возрастными группами была значительной (p < 0,05), причем пациентам моложе 35 лет требовалась примерно в один раз большая доза варфарина, чем пациентам старше 75 лет. Пожилым людям требуются более низкие дозы варфарина, чем молодым. Причина этого может быть связана со снижением печеночного метаболизма и синтеза с возрастом и не исключает влияния таких факторов, как изменения факторов свертывания крови или активности ферментов. Ранними проявлениями чрезмерной антикоагуляции могут быть кожные петехии, пурпура, кровоточивость десен, эпистаксис, длительное кровотечение из ран и обильные менструации. Кровотечение может возникнуть в любом месте, особенно в мочевыводящих и пищеварительных путях. Гематомы в стенке кишечника могут вызвать подострую кишечную непроходимость, а также наблюдаются в субдуральной и внутричерепной областях. Любая пункция может вызвать гематому, а в тяжелых случаях проявляются симптомы местного давления. К нередким побочным эффектам относятся тошнота, рвота, диарея, зудящая сыпь, аллергические реакции и некроз кожи. При приеме больших пероральных доз сообщалось о двустороннем некрозе груди, микроангиопатии или гемолитической анемии и распространенной гангрене кожи; особенно опасны большие первичные дозы. Как лечить передозировку антикоагуляции INR >4 повышенный риск, INR >5 резко повышенный риск 2001 American Cardiothoracic Surgery: INR <5, нет клинически значимого кровотечения, нет необходимости в быстрой реверсии INR, снижайте или прекращайте однократно и начинайте с небольшой дозы до достижения цели. У пациентов с МНО 5-9, без кровотечения или с высоким риском склонности к кровотечению, можно остановить 1-2 приема и начать с небольшой дозы после достижения цели. Если у пациента высокий риск кровотечения, можно остановить один прием и одновременно принять ВИТ-К1 (1-2,5 мг) перорально, или, если пациент не может принять перорально, 0,5-1 мг с помощью седации. МНО > 9, без клинически значимого кровотечения, принять ВИТ-К1 3-5 мг перорально; при тяжелом кровотечении или МНО > В случае сильного кровотечения или INR > 20, можно дать 10 мг перорально и рассмотреть вопрос о переливании свежей плазмы и концентрата протромбина. При наличии угрожающего жизни кровотечения замените лечение концентратом протромбина в дополнение к 10 мг VIT-K1 седативными средствами. Ситуация в Китае несколько отличается от ситуации в США, и решение должен принимать специалист в соответствии с реальными условиями пациента. Внутривенное введение отличается быстрым началом действия, но следует обратить внимание на аллергические реакции, а эффективность подкожного введения непредсказуема. Пероральный прием удобен и безопасен, с очевидной эффективностью.