Комбинация фторхинолонов и варфарина может вызвать нарушения коагуляции. Согласно Канадскому бюллетеню неблагоприятных лекарственных реакций (выпуск 3, 2004), неоднократно сообщалось о случаях повышения антикоагулянтной активности вследствие комбинации фторхинолоновых антибиотиков и варфарина. Механизмами антикоагулянтного взаимодействия являются: замещение варфарина из его белково-связывающего сайта; уменьшение кишечной флоры, вырабатывающей витамин К и факторы свертывания, и снижение метаболизма варфарина. Большинство фторхинолоновых антибиотиков ингибируют метаболизм, опосредованный цитохромом Р450, и поэтому могут вызывать токсические реакции на другие сопутствующие препараты, особенно с узким терапевтическим индексом, такие как варфарин, за счет снижения клиренса препарата. Поэтому считается, что фторхинолоновые антибиотики могут усиливать действие варфарина или его производных. Пациентам следует внимательно следить за протромбиновым временем и МНО, особенно пожилым пациентам, и постоянно корректировать дозу варфарина. Существует повышенный риск кровотечения при сочетании макролидов с варфарином В Австралийском бюллетене неблагоприятных лекарственных реакций были опубликованы сообщения о взаимодействии варфарина и всех четырех макролидных антибиотиков (азитромицина, кларитромицина, эритромицина и рокситромицина). В отличие от этого отчета, МакКолл и др. из Научного центра здоровья Техасского технологического университета, США, сообщили, что после добавления азитромицина у людей, принимающих варфарин, не было обнаружено значительного изменения INR. Также имеются сообщения о случаях повышения МНО и гематурии, вызванных приемом амоксициллина. 3. Трамадол оказывает синергическое действие с варфарином В Австралийском бюллетене неблагоприятных лекарственных реакций говорится, что трамадол вызывал повышение МНО и кровотечения у пациентов, принимающих варфарин. У пациентов, принимавших стабильную дозу варфарина, эпизод кровотечения произошел через 3-7 дней (среднее время 4 дня) после приема трамадола. Восстановление происходило в течение 1-4 дней после прекращения приема трамадола (без изменения дозы варфарина). Boeijinga и др. провели фармакодинамическое исследование, которое показало, что антикоагуляция связана с метаболической вариабельностью у небольшого числа пациентов. Австралийский совет по неблагоприятным лекарственным реакциям советует врачам контролировать МНО в течение первых нескольких дней или недели после добавления трамадола пациентам, получающим лечение варфарином, чтобы предотвратить нежелательные эффекты. Сообщалось также, что интерферон усиливает антикоагулянтный эффект варфарина. Рыбий жир взаимодействует с варфарином. Рыбий жир — это омега-3 полиненасыщенная жирная кислота, которая может влиять на агрегацию тромбоцитов и/или витамин К-зависимые факторы свертывания, снижать содержание тромбоксана А2 в тромбоцитах, а также снижать уровень фактора VII, что может усиливать антикоагулянтный эффект варфарина при соответствующем приеме. 5. Антифосфолипидные антитела могут вызвать повышение INR Эшли и др. из Медицинского центра Калифорнийского университета в Дэвисе сообщили, что исследователи отметили, что значения INR часто используются для оценки степени антикоагуляции и что повышение INR представляет собой снижение активности факторов свертывания II, VII и X. В редких случаях присутствие не зависящих от витамина К ингибиторов или мешающих веществ может помешать определению INR. В таких случаях антикоагулянтный эффект варфарина может быть оценен путем прямого измерения концентрации факторов свертывания. 6. Генетические варианты повышают риск кровотечения при антикоагуляции варфарином Исследование, проведенное в Университете Вашингтона, показало, что варианты двух генов, связанных с метаболизмом варфарина, повышают риск кровотечения при антикоагуляции варфарином. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, проведенное Юанем и др. в Чикагском университете, показало, что американский женьшень снижает антикоагулянтный эффект варфарина. Результаты показали, что через 2 недели INR в группе женьшеня был значительно ниже, чем в группе плацебо. Поэтому рекомендуется, чтобы врачи задавали подробные вопросы о применении западного женьшеня перед назначением варфарина пациентам. 2. Рибавирин Шульман из Швеции сообщил о случае, когда 61-летний мужчина, перенесший замену сердечного клапана и длительное время принимавший варфарин, лечился рибавирином от гепатита С в связи с инфекцией, полученной при переливании крови. Механизм действия неизвестен. Во время применения рибавирина рекомендуется еженедельный контроль протромбинового времени. Терапевтическое окно для варфарина узкое, и незначительное влияние на антикоагуляцию может иметь значительные последствия.