Для детей (в возрасте до 16 лет) с конечной стадией заболевания печени, печеночной недостаточностью и наследственными метаболическими заболеваниями печени, вызванными различными причинами, хирургическая имплантация полной или частичной аллогенной печени ребенку для восстановления нормальной функции печени или наследственных метаболических нарушений называется педиатрической трансплантацией печени.
Введение в педиатрическую трансплантацию печени
В 1963 году Томас Старцл предпринял первую в мире попытку пересадки печени Бенни Солису, трехлетнему ребенку с билиарной атрезией, и хотя операция не удалась, она, несомненно, открыла новую эру трансплантационной хирургии. За последние полвека трансплантация печени у детей продолжала совершенствоваться с точки зрения хирургической техники, анестезиологического обеспечения, получения и сохранения донорской печени, иммуносупрессии и лечения послеоперационных осложнений и стала лучшим методом лечения заболеваний печени в конечной стадии, печеночной недостаточности, наследственных метаболических заболеваний печени и злокачественных опухолей печени у детей, при которых традиционные методы лечения оказались безуспешными.
Трансплантация печени у детей подразделяется на трансплантацию трупной печени и трансплантацию живой печени, в зависимости от источника донорства. При трансплантации трупной печени донором в основном является донор органов из мертвого мозга или мертвого сердца, а вся печень или часть печени донора получают хирургическим путем и имплантируют ребенку для замены всей или части больной печени ребенка. Хирургическое удаление части печени ближайшего родственника в пределах трех поколений здорового ребенка для имплантации ребенку с целью замены части или всей больной печени известно как педиатрическая прижизненная трансплантация печени. Развитие трансплантации трупной печени у детей ограничено поздним началом донорства органов в Китае, низким уровнем донорства органов, ограниченным количеством трупных донорских печеней из источников донорства органов, а также частым несоответствием размеров трупной донорской печени и реципиента при трансплантации печени у детей. Трансплантация живой печени — это зрелая методика с четкими терапевтическими результатами, позволяющая облегчить нехватку органов и являющаяся наиболее часто используемой формой трансплантации печени у детей в Азии, включая Китай, Японию, Корею и Сингапур.
Показания к трансплантации печени в педиатрии
Трансплантация печени является лучшим методом лечения детей с конечной стадией заболевания печени, печеночной недостаточностью, наследственными метаболическими заболеваниями печени и злокачественными опухолями печени, которые по разным причинам не отвечают на традиционное лечение (см. таблицу ниже). В странах и регионах, где детская трансплантация печени была развита раньше, таких как Европа, США, Япония, Корея и Тайвань, на долю заболеваний с билиарной атрезией приходится более 50% педиатрических трансплантаций печени, а в материковом Китае — более 80% всех педиатрических трансплантаций печени. Для детей с билиарной атрезией, перенесших операцию Касаи, при неудовлетворительной регрессии после Касаи (общий билирубин более 100 ммоль/л в 3 послеоперационных часа) следует как можно скорее рассмотреть вопрос о трансплантации печени. Трансплантация печени также может быть рассмотрена для детей с билиарной атрезией, у которых наблюдается рефрактерный холангит, задержка роста, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта вследствие портальной гипертензии, гипопротеинемия, асцит, значительное увеличение времени свертывания крови и другие клинические признаки цирроза.
Показания к трансплантации печени у детей
Холестатическая болезнь.
Билиарная атрезия.
Болезнь Байлера — прогрессирующая семейная дисплазия внутрипеченочных желчных протоков.
дисплазия внутрипеченочных желчных протоков.
Синдромный тип (синдром Алагиля) — семейное аномальное развитие печеночных артерий.
Несиндромальный тип.
Склерозирующий холангит.
Семейный холестаз.
Фульминантная печеночная недостаточность.
Вирусные (гепатит А, В).
Токсичные (лекарственные, микотические растения).
Метаболизм.
Фармакологические (ацетаминофен, изониазид).
Метаболизм.
Заболевание, связанное с дефицитом альфа-1-антитрипсина.
Болезнь Вильсона — аномальный метаболизм меди.
Синдром Криглера-Наджара — дефицит глюкуронозилтрансферазы.
Гипертирозинемия.
Нарушения цикла мочевины — гипераммонемия.
Семейная гиперхолестеринемия.
Селективные нарушения отложения липидов.
Нарушение накопления гликогена.
Неонатальная болезнь отложения железа.
Гипероксалурия.
Болезнь Ниманпика.
Селективная органическая ацидемия — пропионовая ацидемия и т.д.
Хронический активный гепатит, цирроз печени.
Аутоиммунные заболевания.
Идиопатический неонатальный гепатит.
Хронический гепатит В или С.
Криптогенный цирроз.
Новообразования.
Гепатобластома.
Гемангиоэндотелиома печени.
Саркома печени.
Гепатоцеллюлярная карцинома.
Гистиоцитарный пролиферативный синдром Лангерганса.
Другие.
Синдром Бадда-Киари.
Травмы печени.
Врожденный портакавальный шунт.
Врожденный печеночный фиброз.
Муковисцидоз.
Тотальное парентеральное питание при циррозе печени.
Противопоказания к трансплантации печени у детей.
Абсолютные противопоказания.
Внепеченочные метастазы и быстро прогрессирующий гепатоцеллюлярный рак печени.
Широкие внепеченочные злокачественные опухоли (кроме гепатобластомы с внутрилегочными солитарными метастатическими поражениями).
Неконтролируемые системные инфекции.
Тяжелая мультисистемная митохондриальная болезнь.
Печеночная недостаточность вследствие приема 2-пропилвалерата натрия.
Ниманнопилоз типа С.
Тяжелая легочная гипертензия, не поддающаяся медикаментозной терапии.
Относительные противопоказания.
Гепатоцеллюлярная гепатоцеллюлярная карцинома с сосудистой инвазией.
Быстрое прогрессирование опухоли, несмотря на химиотерапию.
Несоблюдение, которое сохраняется в высокой степени после междисциплинарного вмешательства и поддержки.
Фагоцитарная лимфогистиоцитарная гиперплазия.
Тяжелое состояние, которое остается неизменным, несмотря на психосоциальные вмешательства.
Предоперационное обследование и оценка при трансплантации печени у детей.
Перед педиатрической трансплантацией печени ребенок нуждается в систематическом предоперационном обследовании и оценке в выбранном им или ею медицинском учреждении, занимающемся трансплантацией печени.
Компоненты предоперационного обследования и оценки состояния реципиента (на примере билиарной атрезии)
Лабораторный компонент обследования: функция печени и почек, липиды крови, глюкоза крови, рутинные анализы крови, коагуляционный ряд, газы артериальной крови, электролиты крови + кальций, фосфор и магний, группа крови, антитела к гепатиту В и полу гепатиту С, ВИЧ и сифилису, альфа-фетопротеин, аммиак крови, EBV, CMV-DNA, EBV, CMV- IgG IgM)
Оценка визуализации печени и ее сосудистой системы.
1. полный комплекс УЗИ печеночных сосудов (для оценки размеров и морфологических эхогенных изменений в печени, а также размеров морфологических структур печеночной артерии, печеночной вены и воротной вены, наличия тромбоза и кровотока, с особым вниманием к направлению портального кровотока).
2. КТА верхней части живота: оценка морфологии и структуры печени и прилегающих органов, морфологии и структуры печеночной артерии, воротной вены и нижней полой вены, наличие тромбов, варикозных вен и т.д.).
3. оценка функции важных органов
(1) УЗИ сердца: в основном используется для исключения врожденных пороков сердца и легочной гипертензии, при наличии отклонений требуется дальнейшая оценка в отделении детской кардиологии
(2) Электрокардиограмма: в основном для оценки наличия патологических аритмий
(3) Компьютерная томография легких и реконструкция дыхательных путей: для оценки наличия легочной инфекции и аномалий развития артерий грудной клетки и дыхательных путей Анализ газов артериальной крови для оценки легочной оксигенации
Основной целью обследования и оценки состояния реципиента является уточнение показаний к трансплантации печени и исключение противопоказаний к трансплантации печени. Трансплантация печени требует систематической оценки живого донора
Предоперационное обследование и оценка состояния донора
Общая история болезни: Возраст должен быть старше 18 лет и моложе 60 лет Рост Вес ИМТ должен быть менее 28 Диабет
Гипертония, дислипидемия Курение Злоупотребление алкоголем История абдоминальной хирургии
2. лабораторные исследования в части: функция печени и почек, липиды крови, глюкоза крови, обычная кровь, коагуляционный ряд, газы артериальной крови, электролиты крови + кальций, фосфор, магний, группа крови, гепатит В и половина, гепатит С, ВИЧ, антитела к сифилису, альфа-фетопротеин, аммиак крови, EBV, CMV-DNA, EBV, CMV-IgG IgM, опухолевые маркеры AFP, CEA, CA199, CA125, женщинам необходимо Проверка ХГЧ.
Оценка визуализации печени и ее сосудистой системы.
(1) Полный набор УЗИ печеночных сосудов (для оценки размеров и морфологии печени с эхогенными изменениями, а также размеров морфологических структур печеночной артерии, печеночной вены и воротной вены).
(2) КТА верхней части живота: соотношение значений КТ печени и селезенки используется для определения наличия жировой печени; при значениях КТ печени/селезенки менее 0,75 жировая печень нуждается в коррекции путем контроля питания и физических упражнений; оценка морфологии и структуры печени и прилегающих органов, печеночных артерий, портальных вен, печеночных вен, морфологии и структуры, наличия сосудистых вариантов, которые не подходят для получения трансплантата.
(3) МРХПГ: для оценки морфологии и структуры желчевыводящих путей. При трансплантации живой печени младенцу в качестве трансплантата обычно вырезается левая боковая доля печени донора.
3. оценка функции жизненно важных органов
(1) УЗИ сердца: в основном используется для исключения потенциальных заболеваний сердца, при наличии отклонений требуется дальнейшая оценка в кардиологическом отделении.
(2) ЭКГ: в основном для оценки наличия патологических аритмий.
(3) КТ легких: для оценки наличия легочных инфекций, опухолей и аномалий структуры грудной клетки Анализ газов артериальной крови для оценки оксигенации легких.
После завершения теста на подбор донора проводится систематическая оценка, и если требования к донору для трансплантации живой печени соблюдены, выбирается подходящее время для трансплантации живой печени. Важно подчеркнуть, что если донор предоперационно положителен на основные антитела к гепатиту В, реципиент подвергается значительно большему риску послеоперационной инфекции гепатита В, а частота инфекции гепатита В в этой группе детей значительно снижается при профилактическом использовании нуклеозидных аналогов.
Программа вакцинации детей, перенесших трансплантацию печени
У некоторых детей, которым требуется трансплантация печени, отсутствует систематическая вакцинация перед операцией, а некоторые живые аттенуированные вакцины не могут быть введены после трансплантации печени из-за применения иммуносупрессивных препаратов. Поэтому планирование вакцинации должно быть усовершенствовано в соответствии с конкретными предоперационными прививками ребенка. Рутинные прививки, необходимые перед трансплантацией печени, включают: ветряную оспу, корь, пневмококковую инфекцию, гепатит А и гепатит В.
Название вакцины.
Инактивирован/аттенуирован
Рекомендуется перед трансплантацией.
Рекомендуется после трансплантации.
Дифтерия.
Инактивирован.
Рекомендуется.
Рекомендуется для.
Коклюш.
Инактивация.
Рекомендуется.
Рекомендуется.
Столбняк.
Инактивация.
Рекомендуется.
Рекомендуется.
Инактивированный полиомиелит.
Инактивация.
Рекомендуется.
Рекомендуется.
Haemophilus influenzae B.
Инактивация.
Рекомендуется.
Рекомендуется.
Пневмококк.
Инактивация.
Рекомендуется.
Рекомендуется.
Diplococcus meningitidis.
Инактивация.
Рекомендуется.
Рекомендуется.
Вирус гриппа.
Инактивация.
Инактивация.
Рекомендуется.
Не рекомендуется.
Рекомендуется.
Не рекомендуется.
Гепатит А.
Инактивация.
Рекомендуется.
Рекомендуется.
Гепатит В.
Инактивация.
Рекомендуется.
Рекомендуется.
Корь.
Снижение активности.
Рекомендуется.
Не рекомендуется.
Свинка
Снижение активности.
Рекомендуется.
Не рекомендуется.
Краснуха.
Снижение активности.
Рекомендуется.
Не рекомендуется.
Ветряная оспа.
Менее активны.
Рекомендуется.
Не рекомендуется.
Ротавирус.
Инактивирован.
Рекомендуется.
Не рекомендуется.
Вирус папилломы человека.
Инактивация.
Рекомендуется.
Рекомендуется.
Вакцина БЦЖ.
Инактивирован.
Рекомендуется.
Не рекомендуется.
Вакцина против бешенства.
Инактивирован.
Рекомендуется.
Рекомендуется.
Оспа.
Аттенуированный.
Не рекомендуется.
Не рекомендуется.
Anthrax.
Инактивация.
Не рекомендуется.
Не рекомендуется.
Примечания: Прививки, необходимые в плановом порядке перед трансплантацией печени у детей: ветряная оспа корь пневмококк гепатит А гепатит В
живые аттенуированные вакцины обычно противопоказаны после трансплантации печени.
вакцина против ветряной оспы не рекомендуется детям, находящимся на длительной иммуносупрессивной терапии
некоторые биосинтетические вакцины безопасны для детей с трансплантацией печени хороший иммунный ответ может быть получен при вакцинации в состоянии низкой иммуносупрессии
ежегодная вакцинация против гриппа обязательна для ребенка и родителей, ухаживающих за ребенком
Предоперационная иммунизация одного из видов должна быть завершена за две недели до операции.
Использование иммуносупрессии после трансплантации печени у детей
Эффективные иммуносупрессивные средства должны регулярно применяться после операции как при трансплантации печени из детского трупного материала, так и при трансплантации живой печени. Применение иммуносупрессивных средств является ключевым фактором в предотвращении острого и хронического отторжения и обеспечении долгосрочного выживания трансплантата. Циклоспорин А и такролимус являются ингибиторами кальцийфосфатазы (КФК) и широко используются в детской трансплантации печени с момента их создания. Оба препарата имеют схожие механизмы действия, подавляя активацию Т-лимфоцитов путем подавления выработки и экспрессии соответствующих мультицитокинов, значительно снижая частоту острого и хронического отторжения. Это значительно снижает частоту острого и хронического отторжения, тем самым значительно улучшая долгосрочное выживание трансплантата и ребенка. Такролимус и циклоспорин А являются иммуносупрессивными препаратами первой линии, используемыми у детей после трансплантации печени. После операции необходимо регулярно контролировать уровень иммуносупрессивных препаратов в крови и корректировать дозу иммуносупрессивных препаратов в зависимости от уровня их содержания в крови, функции печени и системного состояния ребенка. В большинстве педиатрических центров трансплантации печени такролимус используется в качестве основного препарата в схеме иммуносупрессии после трансплантации, и его иммуносупрессивная эффективность тесно связана с его уровнем в крови. Генотип ферментной системы CYP3A5 тесно связан с метаболизмом такролимуса и подразделяется на два типа: быстрый и медленный метаболизм. Для детей с сочетанием генотипов быстрого метаболизма трудно достичь целевой терапевтической концентрации такролимуса в ранний посттрансплантационный период, и часто требуется антирецидивная терапия циклоспорином А.
При трансплантации печени у детей комбинация глюкокортикоидов, примахина (капсулы морте-макролид) и сиролимуса часто требуется в раннем послеоперационном периоде для предотвращения острого отторжения при иммуносупрессивных схемах на основе такролимуса или циклоспорина А. Большинство детских центров трансплантации рекомендуют прекратить прием глюкокортикоидов в течение 6 месяцев после трансплантации, и многие дети более 2 лет после трансплантации лечатся такролимусом (капсулы морте-макролид). дети могут поддерживать нормальную функцию трансплантата только с помощью такролимуса (уровень в крови <6ng/ml) или циклоспорина (уровень в крови <100ng/ml) (по результатам анализа крови на функцию печени). У некоторых педиатрических пациентов с почечной недостаточностью и основным заболеванием почек после трансплантации печени требуется постепенное снижение дозы препаратов CNI для предотвращения дальнейшего ухудшения состояния почек из-за нефротоксичности препаратов CNI и для достижения минимального использования препаратов CNI. Минимизация иммуносупрессивных препаратов (определяемая как однократная суточная доза аналогов CNI) должна рассматриваться у детей более 5 лет после трансплантации печени, если в анамнезе нет хронического отторжения, нормальные функциональные тесты печени, а ткань биопсии печени свидетельствует о минимальных или отсутствии признаков воспалительной реакции и фиброзе менее 3 степени в хиларной области. Некоторые центры трансплантации в Японии, Корее, Европе и США также сообщили о небольшом количестве детей, которые достигли состояния функциональной иммунной толерантности при полной отмене иммуносупрессии после трансплантации печени.
Осложнения после трансплантации печени у детей
Осложнения после трансплантации печени у детей включают первичную некомпетентность печени, тромбоз печеночной артерии или тромбоз воротной вены, сепсис и полиорганную недостаточность (<10%<) - основные причины потери трансплантата на 1 неделе после трансплантации печени у детей, а другие осложнения включают острое повреждение почек, острое отторжение, хроническое отторжение, билиарный свищ или билиарную стриктуру, инфекции (особенно цитомегалическая и EB Другие осложнения включают острое повреждение почек, острое отторжение, хроническое отторжение, билиарный свищ или билиарную стриктуру, инфекции (особенно цитомегалические и EBV-инфекции), посттрансплантационное лимфоцитарное заболевание (ПТЛЗ), гипертонию, диабет, гиперлипидемию, хроническую почечную недостаточность и злокачественные опухоли. Своевременное выявление и диагностика осложнений, эффективное вмешательство и лечение могут улучшить прогноз для ребенка. Цветовая допплеровская ультразвуковая оценка гемодинамики печеночной артерии во время педиатрической трансплантации живой печени и в ранние сроки после трансплантации у младенцев (<3 лет) важна для прогнозирования ранних осложнений тромбоза печеночной артерии. У младенцев и детей с трансплантацией печени, поскольку до трансплантации реципиент часто серологически отрицателен по EBV, а донор часто серологически положителен по EBV, заражение EBV часто происходит после трансплантации печени при использовании иммуносупрессивных препаратов. Такие симптомы, как лихорадка, анемия, боль в животе, увеличение поверхностных лимфатических узлов, увеличенные лимфатические узлы на УЗИ или расширенной КТ брюшной полости или аномальные метаболически активные поражения на ПЭТ-КТ, важны для диагностики ПТЛД. Если поражение остается неконтролируемым или продолжает прогрессировать после этих методов лечения, можно рассмотреть возможность лечения мелфаланом или, при необходимости, хирургической резекции.
Долгосрочный прогноз после трансплантации печени у детей
Трансплантация печени у детей сопровождает историю трансплантации печени у человека, начиная с первой в мире попытки пересадки печени Томасом Старцлом в 1963 году 3-летнему ребенку с билиарной атрезией Бенни Солису и заканчивая пересадкой живой печени у детей, о которой сообщил доктор Райа в Бразилии в 1988 году. Благодаря постоянному совершенствованию периоперационного ведения и организации эффективного долгосрочного послеоперационного наблюдения, большинство детей достигли долгосрочного выживания после трансплантации печени.
Детская трансплантация печени значительно изменила прогноз для детей с конечной стадией заболевания печени, печеночной недостаточностью и метаболическими заболеваниями. Исследования показали, что основными факторами, влияющими на выживаемость после трансплантации печени в педиатрии, являются основное заболевание реципиента, предоперационный вес и состояние питания реципиента, педиатрическая оценка болезни печени в конечной стадии (PELD), предоперационный мониторинг в отделении интенсивной терапии и необходимость механической вентиляции, а также соответствие группы крови ABO донора и реципиента. В некоторых наиболее передовых центрах трансплантации печени для детей в Китае и за рубежом выживаемость после трансплантации печени составляет более 90% в течение одного года и 75% в течение 15-20 лет, и эти долгожители имеют хорошее качество жизни после трансплантации печени для детей.