Около 100 лет назад американский патолог Олдред Скотт Уортин заметил, что швея в его семье была угрюмой, и спросил ее, почему она несчастна. Швея ответила, что у многих членов ее семьи были опухоли кишечника или женских репродуктивных органов и что она боится, что призрак рака не оставит ее в покое и рано или поздно она тоже заболеет раком. По счастливой случайности у швеи действительно развился и умер рак эндометрия. Олдред Скотт Уортин тогда назвал эту семью семьей, подверженной раку. Не случайно недавно у меня был пациент с семейной историей рака толстой кишки. Это был 33-летний мужчина, который поступил в отделение неотложной хирургии с внезапным приступом боли в животе, и у него была обнаружена неполная кишечная непроходимость вследствие инвагинации, которая была устранена консервативным лечением. По моему указанию он обратился в гастроэнтерологическое отделение для проведения колоноскопии, и у него был диагностирован рак толстой кишки, который располагался в поперечной ободочной кишке вблизи печеночного изгиба. Незадолго до этого я провел ему радикальную правую гемиколэктомию, которая прошла успешно, после чего он был выписан из больницы. У отца пациента, который также является моим пациентом, был рак прямой кишки, и он проходил предоперационную лучевую терапию, поскольку опухоль была большой и неподвижной, и был готов к операции после того, как опухоль уменьшится и сократится в размерах. Один древний и один современный, швея и молодой человек, обе семьи которых часто посещал призрак рака, и ни одна из них, похоже, не сможет избежать участи рака. Так почему же это происходит? И кто этот страшный призрак? На самом деле он называется «Lynch Junction» — синдром Линча, также ранее известный как наследственный неполипозный колоректальный рак (HNPCC). Итак, что же такое синдром Линча? Все начинается с генов. Когда речь заходит о генах, многие люди считают эту область загадочной. Так что же такое гены? Каждый из нас несет 23 пары хромосом, каждая из которых происходит от отца и матери соответственно. Эти 23 пары хромосом являются носителями всего генетического материала в организме, и признаки, которые мы наследуем от наших родителей (такие как рост, размер глаз и т.д.), передаются генетическим материалом, находящимся на хромосомах. Генетический материал на хромосомах, определяющий признаки (рост, размер глаз, цвет кожи и т.д.), мы называем «генами». Сходство между детьми и их родителями можно легко заметить в жизни, и это сходство передается через гены, так что потомство приобретает характеристики своих родителей, что мы называем наследственностью. Потомство может наследовать гены своих родителей, которые являются главной материальной основой наследственности и определяют генетические признаки, такие как: цвет кожи, рост, одинарные или двойные веки. Гены определяют не только наследование внешнего вида, но и некоторые заболевания также передаются по наследству от родителей к детям через гены, например: гемофилия, серповидно-клеточная анемия и другие одногенно наследуемые заболевания; в некоторых видах рака также есть гены, вызывающие заболевание, например, рак молочной железы и колоректальный рак. Среди множества генетических феноменов колоректального рака есть один тип наследственного колоректального рака, который был изучен более четко, что позволяет провести точный скрининг на генетические дефекты и точно предсказать вероятность того, что потомство или родственники пациента заболеют колоректальным раком, и может направить пациентов и их семьи на целенаправленное проведение профилактики. Здесь я хотел бы познакомить вас с особым видом колоректального рака — синдромом Линча. Это аутосомно-доминантное заболевание, на долю которого приходится всего 5-15% всех случаев колоректального рака. Синдром Линча встречается не только при колоректальных злокачественных опухолях, но и при внекишечных, таких как рак эндометрия, желудка, яичников, тонкого кишечника, мочеточников и почечных лоханок, мозга, желчных протоков и кожи. В отличие от спорадического колоректального рака, он имеет такие клинические особенности, как ранний возраст начала заболевания, высокая частота одновременного или гетерозиготного множественного первичного колоректального рака (т.е. рака, возникающего одновременно или последовательно в разных отделах толстой кишки), а также высокая частота злокачественных опухолей в кишечнике и вне его у членов семьи. Генетические факторы являются решающими в развитии синдрома Линча. Своевременная диагностика синдрома Линча и исследование семейной родословной имеют большое значение для снижения заболеваемости и смертности от опухолей, связанных с синдромом Линча, таких как колоректальный рак и рак эндометрия у пациентов и членов их семей. Если у кого-то в вашей семье есть колоректальный рак, не паникуйте и не навешивайте легко ярлык «синдром Линча», на самом деле, более 80% колоректальных раков все еще спорадические, лишь немногие вызваны «Линчами». Итак, как узнать, является ли это синдромом Линча? Что касается диагностики синдрома Линча, ученые провели множество исследований и предложили несколько диагностических критериев. В настоящее время международно признанными критериями являются Амстердамские критерии-II, также известные как критерии «3-2-1-0», а именно: 1. как минимум 3 члена семьи имеют опухоли, связанные с синдромом Линча (рак толстой кишки, эндометрия, тонкой кишки, мочеточников или почечных лоханок), один из которых должен быть родственником первой степени родства двух других; 2. как минимум 2 последовательных поколения были поражены; 3. 2 последовательных поколения были поражены; 3. По крайней мере 1 человек должен быть моложе 50 лет на момент постановки диагноза; 4. Необходимо исключить семейный аденоматозный полипоз. Разумеется, диагноз синдрома Линча также требует проведения молекулярно-генетического тестирования (т.е. генетического анализа) для выявления причинной зародышевой мутации. По мере развития исследований синдрома Линча ученые пришли к выводу, что существует четыре основных генетических дефекта, ответственных за синдром Линча, а именно MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2, которые в медицине известны как гены восстановления несоответствия (MMR). Так что же происходит с генами восстановления несоответствия? Оказывается, клетки человеческого организма постоянно делятся, размножаются и дифференцируются, а генетический материал клеток, ДНК, постоянно копируется и передается дочерним клеткам. Но Бог умеет разыгрывать людей, и процесс репликации ДНК может пойти неправильно, передавая дочерним клеткам неправильную генетическую информацию. В природе все всегда взаимоисключающее, и когда ДНК реплицируется неправильно, гены репарации несоответствий выходят вперед и экспрессируют белки репарации несоответствий, чтобы «исправить» неправильно реплицированную ДНК. Таким образом, четыре гена репарации несоответствий — MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2 — являются «полицией» процесса репликации ДНК в человеческом организме. Однако Бог все еще играет с людьми, эти четыре гена также могут иметь генетические дефекты, в результате чего экспрессия или снижение экспрессии белков восстановления несоответствия не происходит, и «полиция» по исправлению ошибок в процессе репликации ДНК будет сильно истощена, а ошибки в процессе репликации ДНК будут продолжать передаваться дочерним клеткам и накапливаться, в конечном итоге запуская раковый процесс в дочерних клетках. В результате развиваются опухоли, связанные с синдромом Линча, такие как колоректальный рак и рак эндометрия. С тех пор как было признано, что суть синдрома Линча заключается в генетических дефектах четырех генов MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2, генетическая диагностика стала «золотым стандартом» диагностики синдрома Линча. NCCN (National Comprehensive Cancer Network) и ESMO (The European Society for MedicalOncology), два крупнейших международных авторитета в области диагностики и лечения рака, разработали Руководство по диагностике гена синдрома Линча было разработано NCCN (Национальной комплексной онкологической сетью) и ESMO (Европейским обществом медицинской онкологии). В руководстве подчеркивается, что все вновь диагностированные пациенты с колоректальным раком в возрасте до 70 лет должны быть включены в генетический скрининг на синдром Линча и перейти к генетическому скринингу на MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2 после первичного обследования методом иммуногистохимии, микросателлитной нестабильности (MSI), а затем тестирования на метилирование, если нельзя исключить генетический дефект. Если у вас обнаружен генетический дефект, то скрининг будет проведен в вашей семье, то есть все ваши родственники будут обследованы на соответствующий генетический дефект. После того, как упомянутый выше молодой человек был успешно выписан из больницы, я посоветовал ему сдать около 10 мл венозной крови стоимостью около 5 000 долларов и провести расширенное генетическое тестирование, которое выявило мутацию в гене репарации несоответствия MLH1 (мутация сдвига) и подтвердило диагноз синдрома Линча. Если вы прошли тестирование на наличие дефекта в одном из четырех генов, MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2, вы можете захотеть узнать, какова вероятность развития рака в будущем? Руководство NCCN по скринингу колоректального рака опубликовало рекомендации по вероятности развития опухолей, ассоциированных с синдромом Линча, при дефектах четырех генов: при дефектах генов MLH1/MSH2 вероятность развития рака самая высокая, от 40% до 80% рака толстой кишки, от 25% до 60% рака эндометрия и некоторая вероятность рака желудка, яичников и желчевыводящей системы. Рак толстой кишки и рак эндометрия — самые распространенные виды рака, возникающие в результате этих четырех генетических дефектов. Если вас или членов вашей семьи (т.е. семейный скрининг) обследуют на дефект гена репарации несоответствия и вы знаете, что у вас высокий риск развития рака, не будете ли вы бояться заболеть раком? Не стоит беспокоиться. Хотя Бог любит разыгрывать человечество, создавая генетические дефекты, так называемые «человек победит», человечество постепенно осознало природу синдрома Линча в борьбе с колоректальным раком, а также освоило меры профилактики и лечения этого вида заболевания. 1. Частые колоноскопии: При синдроме Линча с вышеупомянутым генетическим дефектом NCCN рекомендует начинать колоноскопию в возрасте 20-25 лет, а если у кого-то из членов семьи опухоль, связанная с синдромом Линча, обнаружена до 20-25 лет, за 2-5 лет до самого раннего возраста диагностики заболевания, и каждые 1-2 года. Почему здесь делается акцент на 1-2-летней колоноскопии? Потому что ученые обнаружили, что процесс перехода аденомы в рак при распространенном колоректальном раке обычно занимает 8-10 лет, а у людей с генетическими вариантами, связанными с синдромом Линча, этот процесс занимает всего 2-3 года. 1-2-летний интервал может обеспечить своевременное лечение до того, как аденома станет раковой, т.е. удаление аденомы при колоноскопии, чтобы избежать возникновения колоректального рака. 2. гинекологический скрининг: также для женщин с диагнозом синдрома Линча может быть рассмотрена возможность профилактической гистерэктомии и двусторонней овариотубэктомии на основании индивидуальных пожеланий и при отсутствии требований к фертильности, строго в соответствии с рекомендациями руководства NCCN. Если пациентка не желает проводить профилактическую операцию, рекомендуется ежегодная биопсия эндометрия, вагинальное УЗИ и скрининг на CA125, начиная с возраста 25-35 лет. 3. другие системные скрининги: NCCN также рекомендует проводить гастродуоденальную эндоскопию каждые 3-5 лет, начиная с 30-35 лет, чтобы исключить рак желудка, ежегодный анализ мочи, начиная с 25-30 лет, чтобы исключить урологические опухоли, и ежегодный неврологический осмотр, начиная с 25-30 лет, чтобы исключить опухоли центральной нервной системы. Если вы не проходили скрининг ни на один из этих генетических дефектов, вы можете просто пройти общий осмотр населения. Поэтому, даже если у вас выявили дефект гена репарации несоответствия, не стоит паниковать. Синдрома Линча вполне можно избежать при регулярном, целенаправленном и комплексном обследовании и необходимых профилактических мерах. Смысл генетического скрининга заключается в том, чтобы заблаговременно предупредить семьи с синдромом Линча о высоком риске развития опухолей, связанных с синдромом Линча, чтобы обеспечить раннюю профилактику, диагностику и лечение заболевания и чтобы простой тест мог уберечь всю семью от смертельной болезни. Когда Анджелина Джоли, известная голливудская актриса, прошла тест на генетический дефект рака груди, она сделала выбор в пользу профилактической двусторонней мастэктомии, чтобы предотвратить возникновение рака груди, и этот акт мужества был признан американской общественностью. С развитием молекулярной биологии генетическая завеса все большего числа заболеваний будет приоткрыта, и генетическое тестирование постепенно перестанет быть тайной и станет таким же доступным, как рентген и эндоскопия, войдя в жизнь каждого человека.