Сердечная недостаточность является конечной стадией всех видов сердечно-сосудистых заболеваний, и по мере старения населения нашей страны и роста заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями частота развития сердечной недостаточности имеет значительную тенденцию к увеличению. В последние годы в связи с углубленным изучением роли симпатической нервной системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в возникновении и прогрессировании сердечной недостаточности такие препараты, как β-блокаторы и АПФ-I, стали основой лечения сердечной недостаточности. С другой стороны, углубленное изучение энергетического метаболизма миокарда при сердечной недостаточности также может дать нам новые идеи для лечения сердечной недостаточности. I. Характеристика нормального энергетического метаболизма миокарда Сокращение и диастола миокарда требуют энергии, и сердце может преобразовывать химическую энергию, запасенную в жирных кислотах и глюкозе, в механическую энергию взаимодействия актина и миозина в миокардиальных волокнах. Этот процесс состоит из трех частей: (1) утилизации энергопроизводящих субстратов, таких как жирные кислоты и глюкоза; (2) производства энергии (АТФ) путем окислительного фосфорилирования в дыхательной цепи митохондрий внутри сердечного миоцита; (3) транспорта и утилизации этой энергии. Субстратами для получения энергии служат жирные кислоты, глюкоза, лактат и пируват. В нормальных условиях 60%-90% энергии, необходимой миокарду, поступает в результате β-окисления свободных жирных кислот. Длинноцепочечные жирные кислоты поступают в митохондрии для β-окисления под действием карнитин-пропионилтрансфераз-1 и -2 (КПП-1 и КПП-2) с образованием ацетил-коэнзима А, который вступает в цикл трикарбоновых кислот для получения АТФ, обеспечивающего энергию. Остальные 10-40% энергии обеспечиваются углеводами, такими как глюкоза, лактат и пируват. Глюкоза подвергается гликолизу с образованием пирувата, лактат под действием лактатдегидрогеназы (ЛДГ) образует пируват и, наконец, под действием пируватдегидрогеназы (ПДГ) превращается в ацетил-коэнзим А, который поступает в цикл трикарбоновых кислот для получения энергии. С точки зрения потребления кислорода β-окисление жирных кислот является гораздо более кислородоемкой формой энергообеспечения, и для получения одной молекулы АТФ окисление жирных кислот потребляет на 10% больше кислорода, чем окисление глюкозы. В нормальных условиях кислородное обеспечение адекватно и не приводит к нарушению энергетического обмена в миокарде. В митохондриях электроны из цикла трикарбоновых кислот переносятся на кислород через комплекс дыхательной цепи, создавая электрохимический градиент протонов через митохондриальную мембрану, который приводит в действие АТФ-синтазу, фосфорилирующую АДФ с образованием АТФ. Высокоэнергетическая фосфатная связь в АТФ связывается с креатином, образуя креатинфосфат. После высвобождения фосфата АТФ превращается в АДФ. катализирует повторное высвобождение АТФ, которая используется в качестве энергии для сокращения миокарда и диастолы. Метаболизм жирных кислот и метаболизм глюкозы в норме регулируют друг друга. Усиление окислительного метаболизма жирных кислот может подавлять окислительный метаболизм глюкозы: (1) лимонная кислота, образующаяся при окислении жирных кислот, может подавлять активность фосфофруктокиназы (ФФК); (2) усиление окисления жирных кислот может повышать уровень ацетил-коэнзима А и восстановленного коэнзима I (NADH) и подавлять активность пируватдегидрогеназы (PDH), которая, в свою очередь, может подавлять глюколиз. И наоборот, повышение уровня глюкозы и лактата, а также повышение уровня инсулина может способствовать синтезу ацетил-коэнзима А и стимулировать выработку малонил-коэнзима А, тем самым подавляя окисление жирных кислот. Во-вторых, энергетический метаболизм ишемизированного миокарда При легкой ишемии существенных изменений в энергетике миокарда не происходит. При умеренной ишемии в клетках миокарда ускоряется гликолиз, усиливается окисление свободных жирных кислот и тормозится окислительное фосфорилирование глюкозы. При тяжелой ишемии окисление как свободных жирных кислот, так и глюкозы подавляется, и небольшое количество АТФ, обеспечиваемое глюколизом, становится единственным источником энергии для поддержания выживаемости кардиомиоцитов. Таким образом, при умеренной и тяжелой ишемии окислительное фосфорилирование глюкозы не соответствует анаэробному гликолизу, и в это время усиленное окисление свободных жирных кислот усугубляет гипоксию миокарда и внутриклеточный ацидоз, что может усугубить повреждение клеток миокарда или привести к их гибели. В-третьих, энергетический метаболизм миокарда при сердечной недостаточности Основными патологическими изменениями при сердечной недостаточности являются ремоделирование миокарда и фиброз миокарда. При ремоделировании миокарда уменьшается количество капилляров на единицу массы миокарда и увеличивается расстояние диффузии кислорода, что приводит к относительной гипоксии. Кроме того, при сердечной недостаточности активность АТФазы в миокарде может быть снижена на 20-40%, что приводит к нарушению утилизации энергии миокардом и ослаблению его сократительной способности. На ранних стадиях сердечной недостаточности повышается утилизация глюкозы, в то время как утилизация свободных жирных кислот может оставаться неизменной или лишь незначительно повышаться. При тяжелой сердечной недостаточности утилизация свободных жирных кислот значительно снижается. Кроме того, снижается утилизация глюкозы, поскольку при тяжелой сердечной недостаточности может наблюдаться инсулинорезистентность. При сердечной недостаточности также могут наблюдаться структурные нарушения митохондрий, при которых нарушаются процессы окислительного фосфорилирования, снижается или уменьшается активность комплекса электронно-транспортной цепи и выработка АТФ в митохондриях. При тяжелой сердечной недостаточности уровень АТФ в миокарде может быть снижен на 30-40%, а уровень креатинфосфата — на 30-70%, при этом снижается функция креатинтранспортера. Снижение уровня высокоэнергетических фосфатных соединений и активности креатинкиназной системы может приводить к уменьшению энергии, передаваемой миофибриллам, что в конечном итоге приводит к снижению сократительного резерва миокарда. В-четвертых, улучшение энергетического метаболизма миокарда может стать новой идеей лечения сердечной недостаточности 1. АПФ-I является краеугольным камнем современной терапии сердечной недостаточности, механизм его действия заключается в ингибировании у больных сердечной недостаточностью in vivo избыточной активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, торможении ремоделирования миокарда, с тем чтобы блокировать патофизиологический процесс возникновения и развития сердечной недостаточности. Однако с точки зрения энергетического обмена АПФ-I может также прямо или косвенно улучшать процесс энергетического обмена в миокарде, улучшать митохондриальную функцию кардиомиоцитов, повышать уровень высокоэнергетических фосфорных соединений в миокарде. 2, β-блокатор является одним из основных препаратов для лечения хронической сердечной недостаточности, который может не только улучшить клинические симптомы пациентов с сердечной недостаточностью, но и улучшить прогноз больных с сердечной недостаточностью и снизить уровень смертности от сердечной недостаточности. С точки зрения энергетического метаболизма при сердечной недостаточности наблюдается повышение уровня свободных жирных кислот и отрицательная корреляция с соотношением креатинфосфокиназа/АТФ, что свидетельствует о дефиците энергии в миокарде при сердечной недостаточности. β-блокаторы могут снижать потребление кислорода миокардом. С другой стороны, они могут ингибировать катехоламин-опосредованный липолиз и высвобождение свободных жирных кислот, уменьшая окисление жирных кислот, потребляющих больше кислорода, и тем самым ослабляя гипоксию миокарда. β-блокаторы также могут снижать чувствительность к инсулину, увеличивать поглощение лактата миокардом и позволять миокарду больше использовать глюкозу для энергетического метаболизма. β-блокаторы в определенной степени обладают этими эффектами для улучшения миокардиального энергетического метаболизма. Эти эффекты β-блокаторов в определенной степени улучшают энергетический метаболизм миокарда. При сердечной недостаточности, вызванной ишемией миокарда, окисление жирных кислот является более кислородоемким метаболическим процессом, а в гипоксических условиях избыточное окисление жирных кислот может усугубить гипоксию миокарда и вызвать внутриклеточный ацидоз. Поэтому соответствующее ингибирование окисления жирных кислот с переключением энергообеспечения миокарда на менее кислородоемкое окисление глюкозы может способствовать облегчению ишемии миокарда, улучшению его энергообеспечения, а также снижению внутриклеточного ацидоза. Триметазидин может оптимизировать энергетический обмен в миокарде за счет ингибирования β-окисления жирных кислот. Такие исследования, как TRIMPOL-I и TRIMPOL-II, а также Кокрановское мета-исследование, показали, что помимо повышения физической работоспособности при стабильной стенокардии он может также улучшать функцию сердца у пациентов. В зарубежных и отечественных исследованиях также сообщалось, что применение триметазидина в обычной дозе в течение недели перед ЧКВ с последующим приемом нагрузочной дозы триметазидина 60 мг за 30 минут до операции значительно уменьшает интраоперационную стенокардию и интраоперационное ишемическое повреждение миокарда во время ЧКВ в группе триметазидина по сравнению с группой плацебо. Кроме того, удается значительно улучшить послеоперационную функцию сердца. Аналогичным триметазидину препаратом является ранолазин, который также ингибирует бета-окисление жирных кислот и оптимизирует энергетический метаболизм миокарда.