Множественная миелома (ММ) — неизлечимое злокачественное плазмоклеточное заболевание. Хотя широкое применение таргетной терапии и трансплантации стволовых клеток значительно повысило частоту полной ремиссии (ПР) и увеличило общую выживаемость при ММ, эффект от лечения ММ трудно поддерживать в долгосрочной перспективе.
Даже после эффективной химиотерапии и трансплантации стволовых клеток у пациентов с первичным ММ все равно происходит рецидив, который в конечном итоге переходит в рефрактерную стадию. Низкий процент ремиссии и короткая медиана выживаемости при лечении рецидивирующего и рефрактерного ММ серьезно угрожают здоровью пациентов. Как выбрать подходящий план лечения для пациентов с рецидивом и рефрактерной стадией ММ остается серьезной проблемой. Сейчас мы подробно остановимся на ключевых моментах, связанных с процессом лечения рецидивирующего и рефрактерного РМЖ.
1. Определение и механизм рецидивирующей и рефрактерной ММ
Рецидивирующую и рефрактерную ММ можно разделить на три категории: (1) рецидивирующая ММ относится к пациентам с прогрессированием заболевания после получения одного или нескольких методов лечения и требующим спасительной терапии; (2) рецидивирующая и рефрактерная ММ относится к пациентам, которые не отвечают на спасительную терапию, или у которых заболевание прогрессирует в течение 60 дней после получения последнего лечения для достижения незначительного ответа (MR); (3) первичная рефрактерная ММ определяется как пациенты, которые не отвечают или плохо отвечают на первоначальное лечение. Пациенты с рецидивом ММ являются наиболее распространенными.
Современные исследования показывают, что остаточные стволовые клетки миеломы являются первопричиной рецидива ММ, а их биологические изменения и рост лекарственно-устойчивых клонов являются основными причинами лекарственной устойчивости ММ. Также важную роль в лекарственной устойчивости ММ играют такие факторы, как нарушение транспорта лекарств, взаимодействие микроокружения костного мозга и клональных плазматических клеток, а также клеточная адгезия.
Поэтому ключевым моментом в лечении рецидивирующей и рефрактерной ММ является максимальное удаление стволовых клеток миеломы и вмешательство во взаимодействие между клетками миеломы и микроокружением костного мозга, чтобы отсрочить рецидив заболевания и преодолеть лекарственную устойчивость ММ.
2. Факторы, связанные с выбором вариантов лечения рецидивирующей и рефрактерной ММ
Очень важно выбрать правильное время для лечения, разработать разумный план лечения и сбалансировать эффективность и токсичность для пациентов с рецидивом и рефрактерной ММ. Необходимо в полной мере учитывать как состояние пациента, так и характеристики заболевания.
Характеристики заболевания включают степень и продолжительность ремиссии после предыдущей терапии, агрессивность заболевания и цитогенетические аномалии. Характеристики пациента включают неблагоприятные эффекты, связанные с предыдущим лечением, возраст пациента, физическое состояние и наличие сопутствующих заболеваний.
В целом, пациентов можно разделить на две категории: с высоким риском и стандартным риском. Пациенты с ММ высокого риска имеют агрессивное заболевание, такое как наличие обширных поражений костей, плазмоклеточный лейкоз, экстрамедуллярная плазмацитома, повышенный уровень β2-микроглобулина в крови, сниженный уровень белка в сыворотке крови, цитогенетические аномалии, короткая продолжительность эффекта предыдущего лечения и плохие результаты текущего лечения.
Для пациентов с высоким риском частота ремиссии при химиотерапии низкая, поэтому рекомендуется комбинированная терапия с использованием трех-четырех препаратов. Для пациентов стандартного риска для лечения рекомендуется от l до 2 неиспользуемых или эффективных препаратов.
2. 1. Цели лечения
В настоящее время признано, что CR является предиктором хорошего прогноза у пациентов, не перенесших трансплантацию. Качество жизни (КЖ) является ключевым фактором при определении интенсивности и целей лечения. Для пациентов в хорошем общем состоянии и способных переносить интенсивное лечение, рекомендуется высокодозная химиотерапия, радиотерапия и трансплантация стволовых клеток для достижения максимальной ремиссии для долгосрочного выживания.
Для пациентов с плохим общим состоянием и неспособных переносить интенсивное лечение, основными целями лечения являются контроль прогрессирования заболевания, улучшение качества жизни и продление выживания с помощью паллиативного лечения.
2.2, Сроки лечения
Что касается сроков начала лечения при рецидиве, то современные руководства в основном рекомендуют начинать лечение при клиническом, а не биохимическом рецидиве. Биохимический рецидив определяется как увеличение обнаруживаемых биохимических параметров без клинических симптомов, а именно, хотя бы одного из следующих: подтверждение повторного появления М белка в крови или моче; увеличение М белка в крови на ≥ 25% и абсолютного значения ≥ 5 г/л по сравнению с исходными значениями; увеличение М белка в моче на 25% и абсолютного значения ≥ 200 мг в сутки; если М белок в крови или моче не измеряется, то свободные легкие цепи (СЛЦ) в крови. Если М белок крови и мочи не поддается измерению, разница свободных легких цепей (СЛЦ) повышена на >25% и абсолютное значение составляет >1 0 мг/дл.
В отличие от этого, клинический рецидив определялся как наличие повышенной опухолевой нагрузки и недостаточности конечных органов, например, появление новых плазмацитом или участков костной деструкции, или увеличение ранее существовавших плазмацитом или повреждение костей (диаметр длины × диаметр ширины ≥ 50%, увеличение абсолютного значения ≥ 1 см), гиперкальциемия > 11,5 мкмоль/д](2,875 ммоль/л), снижение гемоглобина ≥ 20 г/л, креатинина крови ≥ 1 77 мкмоль/л.
Если у пациентов обнаружены парапротеины, в том числе в крови, белок М в моче или время удвоения FLC < 2 месяцев, необходимо начать лечение и терапию, даже если клинические симптомы отсутствуют. 2.3. Цитогенетические факторы ММ обладает значительной генетической гетерогенностью, выживаемость при нем варьирует от нескольких месяцев до более чем десятилетия. Индивидуализированное лечение опухоли является современной тенденцией международного развития. По результатам цитогенетического обследования ММ разделяют на 3 группы: высокий риск, промежуточный риск и стандартный риск. Пациенты с гипердиплоидией и t(1 1; 1 4) составляют группу стандартного риска, которые более чувствительны к обычной химиотерапии, а пациенты с субдиплоидией, t(4; l4), del(1 7) и del(13) составляют группу высокого риска, которые менее эффективны к обычной химиотерапии; остальные составляют группу промежуточного риска. Клинические исследования показали, что бортезомиб может преодолеть неблагоприятные прогностические эффекты делеции t(4;14) и l3q14; терапия на основе леналидомида эффективна для улучшения прогноза пациентов с del(17). Эти данные обнадеживают, и поэтому на ежегодной встрече Американского общества гематологии (ASH) в 201 2 году для лечения рецидивирующего, рефрактерного ММ была рекомендована комбинация трех препаратов на основе бортезомиба (бортезомиб + дексаметазон + леналидомид или бендамустин). 2.4. Порядок лечения Не существует единого заключения о наилучшей последовательности лечения рецидивирующего, рефрактерного ММ. При выборе плана лечения важным показателем является время до рецидива. Руководство Национальной сети сотрудничества по комплексному лечению рака (NCCN) рекомендует, что если продолжительность ремиссии большая, от 6 месяцев до 1 года, это говорит о чувствительности к первоначальной схеме лечения, и в случае рецидива можно рассмотреть возможность повторения предыдущего лечения. Когда период ремиссии короткий, <6 месяцев, это говорит о возможной лекарственной устойчивости и предполагает переход на новую схему лечения. Кроме того, даже при устойчивости к монотерапии и 2-лекарственной терапии может наблюдаться синергизм с другими препаратами в комбинации, поэтому руководство рекомендует использовать комбинацию с ранее не применявшимися препаратами или 3- или 4-лекарственную терапию. Однако существуют разные мнения на этот счет, и европейские эксперты считают, что независимо от того, достигнута ли длительная ремиссия на фоне терапии первой линии, в случае рецидива следует изменить схему лечения, чтобы снизить риск наследования лекарственно-устойчивых клонов. 2.5 Влияние сопутствующих заболеваний на выбор схемы лечения ММ встречается у пожилых пациентов с многочисленными основными заболеваниями, которые могут влиять на фармакокинетику и увеличивать частоту побочных эффектов. Поэтому влияние сопутствующих заболеваний должно быть полностью учтено при индивидуализированном лечении ММ. Бортезомиб подходит для пациентов с почечной недостаточностью, поскольку он не метаболизируется почками и имеет быстрое начало действия. При использовании схем на основе леналидомида дозу препарата необходимо корректировать в зависимости от клиренса креатинина. Схемы на основе бортезомиба не увеличивают частоту тромботических событий и предпочтительны для пациентов с недавними тромботическими событиями. Напротив, талидомид и леналидомид при лечении склонны к вазоэмболии и обычно не рекомендуются пациентам с гиперкоагуляцией, но могут использоваться с осторожностью в контексте антикоагуляции, когда вариантов лечения мало или когда продемонстрирована чувствительность к препарату. Почти у 80% пациентов во время лечения ММ развивается нейропатия той или иной степени. Леналидомид имеет меньшую частоту развития нейропатии, чем талидомид и бортезомиб, и рекомендуется для пациентов с комбинированной нейропатией. У пациентов с уже существующей периферической нейропатией при использовании потенциально нейротоксичных препаратов, таких как бортезомиб, рекомендуется клиническая коррекция дозы, интервала и способа введения. Леналидомид не метаболизируется печенью и показан пациентам с печеночной недостаточностью. 3. Возможные варианты лечения Единого мнения о лечении рецидивирующего, рефрактерного ГМ не существует, и можно выбрать предыдущую схему лечения первой линии или попробовать альтернативную схему. В настоящее время существует три основных вида лечения рецидивного, рефрактерного РМЖ. 3.1, традиционная химиотерапия В 20 веке спасительная терапия при рецидиве рефрактерного РМЖ обычно основывалась на высокодозных и/или комбинированных схемах с несколькими препаратами. Распространенные схемы спасения, о которых сообщалось в стране и за рубежом, включают высокодозный мелфалан, высокодозный метилпреднизолон (methylprednisol0ne), высокодозный дексаметазон, винкристин в сочетании с доксорубицином и высокодозный дексаметазон. Режим VMPC (винкристин, мелфалан, циклофосфамид и метилпреднизолон), режим CEVAD (доксорубицин, винкристин, дексаметазон, этопозид и циклофосфамид) и режим DCEP (дексаметазон, циклофосфамид, этопозид и цисплатин). В настоящее время, после углубленных цитогенетических исследований, стало ясно, что рецидивирующий, рефрактерный РМЖ часто сочетается с генетическими изменениями плохой прогностической значимости, общая эффективность традиционных препаратов низкая, общий процент ремиссии низкий, трудно получить высококачественную ремиссию, а медиана выживаемости составляет всего 6-9 месяцев, поэтому в настоящее время рекомендуется регулярно добавлять новые препараты в комбинации. 3.2. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток Большое количество литературных данных подтверждает, что аутологичная трансплантация стволовых клеток имеет значительные преимущества перед обычной химиотерапией и может улучшить показатели CR и выживаемости без событий у пациентов с ММ. В настоящее время новые препараты не могут полностью заменить аутологичную трансплантацию стволовых клеток. Комбинация аутологичной трансплантации стволовых клеток на основе индукции новых препаратов может достичь большей эффективности. Общая частота ремиссии при вторичной аутологичной ГСКТ составляет 55%-69%, а смертность в течение 100 дней - менее 10%. Руководство NCCN рекомендует вторичную аутологичную трансплантацию стволовых клеток пациентам, которые подходят для трансплантации, с рекомендацией класса I для пациентов с рецидивом или прогрессированием заболевания после индукционной терапии. Центр Майо оценил эффективность и безопасность вторичной трансплантации у 98 пациентов, которые ранее получили первичную трансплантацию стволовых клеток и имели положительный результат после получения двух трансплантаций, и медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) после двух трансплантаций составила 1 0,3 месяца, а медиана выживаемости - 33 месяца. . Смертность, связанная с лечением, составила 4%. При многофакторном анализе короткое время до прогрессирования заболевания (TTP) после первой трансплантации значительно коррелировало с короткой выживаемостью после второй трансплантации. Это позволяет предположить, что 2 аутологичные трансплантации стволовых клеток являются эффективным методом лечения пациентов с рецидивирующей ММ и подходят для пациентов с длительным временем до прогрессирования заболевания (>1 2 месяцев) после первой трансплантации.
Аллогенная ГСКТ ограничена источником донора, и только 1% пациентов с рецидивами и рефрактерностью могут быть вылечены. А у значительного процента пациентов развивается хроническая болезнь «трансплантат против хозяина» (GVHD), другие связанные с лечением токсичности и высокая смертность, связанная с трансплантацией. Исходя из этих условий, NCCN и IMWG рекомендуют аллогенную ГСКТ только для пациентов высокого риска в хорошо спланированных клинических испытаниях.
3.3 Новые целевые методы лечения
3.3.1, Иммуномодуляторы
Талидомид — это иммуномодулирующий препарат (1mmunom0dulat0rydrugs (IMiD)), который, помимо прямого воздействия на опухолевые клетки ММ, может также воздействовать на костную микросреду и стимулировать организм к выработке антимиеломного иммунного ответа.
Эффективность талидомида хорошо известна: по современным данным, 30% пациентов с рецидивирующей, рефрактерной ММ могут достичь более чем частичной ремиссии с медианой выживаемости 14 месяцев при монотерапии талидомидом.
Руководство NCCN рекомендует лечение талидомидом пациентам с непереносимостью кортикостероидов. Талидомид в комбинации с несколькими цитотоксическими агентами успешно применяется в лечении рецидивирующего, рефрактерного H
Комбинация с дексаметазоном увеличила частоту ремиссий на 50% по сравнению с монотерапией талидомидом. Комбинация талидомида с устойчивыми низкими дозами циклофосфамида также была эффективной, при этом 64% пациентов достигли более чем частичной ремиссии.
Дополнительные данные показывают, что талидомид в комбинации с мелфаланом, мелфаланом-преднизоном, мелфаланом-дексаметазоном, липосомальным доксорубицином (PLD)-дексаметазоном, DT-PACE или циклофосфамидом-этопозидом-дексаметазоном улучшает показатели ремиссии.
В руководстве NCCN талидомид отнесен к режиму класса 2А с дексаметазоном и DT-PACE, соответственно. Руководство Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) также рекомендует использовать талидомид в сочетании с дексаметазоном для химиотерапии.
Леналидомид — это аминокислотно-замещенное производное талидомида, которое сохраняет или усиливает его биологическую активность, снижая при этом токсичность талидомида. Эксперименты in vitro показали, что леналидомид способен стимулировать секрецию фактора некроза опухоли альфа (TNFα) в 50 000 раз сильнее, чем талидомид.
В клинических испытаниях I и II фазы леналидомид был эффективен в качестве монотерапии у 29%-39% пациентов с медианой числа рецидивов три.
Руководство NCCN рекомендует монотерапию леналидомидом пациентам с рецидивирующим, рефрактерным РМЖ, не переносящим стероидные гормоны. Дальнейшие клинические исследования, сравнивающие эффективность монотерапии леналидомидом и комбинированной терапии дексаметазоном, показали, что комбинированная терапия леналидомидом значительно улучшает показатели общей ремиссии и продлевает выживаемость.
В двух рандомизированных клинических исследованиях III фазы MM-009 и MM-010 леналидомид в комбинации с дексаметазоном значительно улучшил исход рецидивирующей, рефрактерной ММ по сравнению с монотерапией дексаметазоном, увеличив частоту общей ремиссии (60,6% против 21,9%, P<0,01) и продлив медиану общей выживаемости (38 месяцев против 31,6 месяца, P=0,45). Анализ подгрупп показал, что у пациентов, ранее получавших талидомид, при последующем лечении леналидомидом наблюдалась более короткая ВТП, чем у пациентов, ранее не получавших талидомид, с медианой PFS 1,4,2 месяца и 8,5 месяца, соответственно (P<0,001), что говорит о возможности перекрестной резистентности. Исследование также показало, что леналидомид. NCCN и ESMO признали комбинированную терапию леналидомидом и дексаметазоном в качестве варианта лечения класса I. Кроме того, была доказана эффективность других комбинированных схем лечения леналидомидом: комбинированная терапия леналидомидом и доксорубицином-дексаметазоном показала частичную ремиссию (ЧР) более чем у 73,0% пациентов, комбинированная терапия низкими дозами циклофосфамида-преднизона показала общую ремиссию 64,3%, а циклофосфамид. Общая частота ремиссии при использовании комбинации циклофосфамид-преднизон составила 75,0%. Существуют споры о том, приносит ли пациентам пользу поддерживающая терапия леналидомидом. Хотя исследование MM-015 продемонстрировало улучшение PFS при поддерживающей терапии леналидомидом, полученные результаты не могут быть обобщены, поскольку в исследовании принимали участие пожилые пациенты. Дальнейшие результаты будут зависеть от данных дополнительных клинических исследований в будущем. 3.3.2, Ингибиторы протеасомы Бортезомиб - это ингибитор протеасомы первого поколения, который подавляет активность 26S субъединицы фермента протеасомы и влияет на ряд белков, участвующих в остановке клеточного цикла и апоптозе, таких как NF-K B и цистатионин9. Пролиферация опухолевых клеток ММ сильно зависит от чрезмерной активации сигнального пути NF-KB, поэтому бортезомиб, ингибитор протеасомы, направленный на этот сигнальный путь, быстро превратился из фундаментального исследования в клинический препарат. Анализ подгрупп в исследовании APEX подтвердил, что чем меньше количество линий, пролеченных до начала лечения бортезомибом, тем выше частота ремиссий. Раннее применение бортезомиба после первого рецидива улучшило общую выживаемость. В настоящее время бортезомиб все чаще используется для индукционной терапии, и дальнейшие исследования подтвердили, что он не увеличивает частоту лекарственной устойчивости при рецидиве. Многоцентровые ретроспективные исследования, проведенные в Германии и Швейцарии, показали, что повторная терапия бортезомибом является хорошо переносимым и эффективным вариантом лечения, особенно для пациентов с интервалом без лечения (TFI) более 6 месяцев. Авторы ретроспективно проанализировали эффективность и безопасность 76 повторных курсов лечения бортезомибом. Общий показатель эффективности составил 58%, а показатели CR, очень хорошей частичной ремиссии (VGPR), PR и NR составили 7,9%, 18,4%, 39,5 и 34,0 пациентов соответственно. У 80% пациентов при повторном приеме препарата возникли новые побочные реакции различной степени выраженности, из которых только 9 были III степени или выше, в основном центронуклеарная цитопения, тромбоцитопения и диарея. Вновь было подтверждено, что повторное лечение бортезомибом хорошо переносится и является целесообразным. Комбинированная терапия антрациклинами и алкилирующими агентами на основе бортезомиба значительно повышает эффективность, при этом частота ремиссии составляет от 50% до 80%. Синергетический эффект комбинированной терапии бортезомибом и PLD в лечении пациентов с рецидивирующим, рефрактерным ММ привлек внимание исследователей. В клиническом исследовании III фазы первичных пациентов, получавших бортезомиб, комбинация бортезомиба и PLD значительно улучшила результаты лечения по сравнению с монотерапией бортезомибом (CR+VGPR: 27% против 19%, P=0,01 57) и улучшила выживаемость в 1,5 месяца (76% против 65%, P=0,03), подтверждая, что PLD в сочетании с бортезомибом в лечении пациентов с рецидивом, рефрактерной ММ превосходит монотерапию бортезомибом у пациентов с рецидивом, рефрактерной ММ. Что еще более важно, комбинация бортезомиба и PLD безопасна и эффективна у пожилых пациентов и не увеличивает частоту нежелательных явлений III класса и выше. Современная многолекарственная комбинация на основе новых препаратов является основной тенденцией в лечении рецидивирующего, рефрактерного РМЖ.201 2 Статус трансплантации с использованием новых препаратов был подчеркнут в европейском экспертном консенсусе в 201 2 г. Выбор вариантов лечения при первом рецидиве РМЖ основывается на следующих двух моментах, (1) пригодность к трансплантации: для пациентов в ремиссии >2 лет после первичной трансплантации следует рассмотреть возможность 2 трансплантаций; в то время как для пациентов с факторами высокого риска аллогенная трансплантация также является вариантом лечения.
(2) Включает ли предшествующая терапия новые препараты и насколько она эффективна: схемы, включающие новые препараты, рекомендуются для спасительной терапии. Если новый препарат включен в первую линию лечения и период ремиссии длительный, предыдущее лечение может быть повторено; если период ремиссии короткий, будет рассмотрена возможность изменения схемы лечения. Если лечение первой линии не включает новый препарат, при рецидиве рекомендуется схема, включающая новый препарат.
В соответствии с типами новых препаратов, существует в основном 3 категории: (1) схемы лечения на основе иммуномодуляторов, такие как схемы TD, RD, CTD; (2) схемы лечения на основе бортезомиба, такие как схемы V±D, бортезомиб в сочетании с PLD, схемы VTD; (3) схемы лечения на основе бортезомиба в сочетании с иммуномодуляторами, такие как схемы VMPT и т.д.
4 .Перспектива
Лечение рецидивирующего и рефрактерного ММ по-прежнему остается сложной задачей. Как правило, при разработке стратегии лечения в основном учитываются факторы, связанные с заболеванием и пациентом, такие как степень ремиссии предыдущего лечения, продолжительность, агрессивность заболевания, возраст пациента и общее состояние.
В настоящее время лечение рецидивирующего и рефрактерного РМЖ в основном представляет собой многопрепаратную комбинированную, содержащую новые препараты, схему лечения. Будущий прогресс лечения рецидивирующего и рефрактерного РМЖ зависит от прогресса фундаментальных исследований, таких как молекулярная биология и геномика, а также от непрерывного изучения стволовых клеток опухоли.
В то же время клинические работники должны продолжать изучать и совершенствовать существующие методы лечения, повышать их эффективность и снижать частоту возникновения побочных эффектов. Например, аллогенная трансплантация стволовых клеток имеет очень привлекательные перспективы клинического применения, но нынешняя высокая смертность, связанная с трансплантацией, сильно ограничивает ее применение. В будущем, с развитием фундаментальных исследований и совершенствованием клинических технологий, ожидается постепенное решение этой проблемы и улучшение выживаемости пациентов или даже излечение миеломы.