Тлеющая миелома (ТММ) — клинически неоднородное заболевание, при этом у некоторых пациентов наблюдается медленное клиническое прогрессирование, похожее на моноклональный гаммоплазмоз неопределенного значения (МГУС), а у других — более агрессивное течение, описываемое как «ранняя миелома».
Для постановки диагноза СММ необходимо наличие сывороточного М-белка ≥3 г/л или ≥10% плазматических клеток в костном мозге, при этом не существует молекулярных маркеров для выявления факторов риска, связанных с прогрессированием заболевания, и в настоящее время рекомендуемым лечением остается наблюдение или добровольное участие пациентов в клинических испытаниях. Однако Международная рабочая группа по миеломе (IMWG) согласовала новое определение активной множественной миеломы, которое может изменить сроки лечения СММ.
Исходя из имеющихся данных о лечении пациентов, рекомендация лечения для пациентов с SMM будет становиться все более актуальной темой. Гобриал и др. из Института рака Дана-Фарбер, Гарвардская медицинская школа, Бостон, США, рассматривают существующие знания об этом заболевании и факторах риска, связанных с прогрессированием болезни, одновременно изучая молекулярно-биологические представления и изменения в клональных опухолевых клетках и стромальном микроокружении костного мозга. Наконец, рассматриваются результаты клинических испытаний на пациентах с СММ и представлены рекомендации по наблюдению за пациентами с этим уникальным заболеванием. Статья была опубликована в журнале BLOOD 27 ноября 2014 года.
Хотя эффективная таргетная терапия множественной миеломы (ММ) доступна в течение последнего десятилетия, клиническая польза таргетной терапии сдерживается резистентностью к препаратам, клональной эволюцией и прогрессированием заболевания, что требует от нас дальнейшего изучения этого неуловимого заболевания. Однако существует спорное мнение, что начало лечения при появлении симптомов ММ эквивалентно лечению солидных опухолей при их метастазировании.
Таким образом, даже при использовании в клинической практике лучших современных комбинаций лекарственных препаратов большинство пациентов все еще не излечиваются. Поэтому большинство из них начали изучать вопрос о необходимости лечения в продромальной бессимптомной фазе ММ с конечной целью остановить прогрессирование заболевания и добиться излечения.
ММ может прогрессировать от продромального состояния МГУС и СММ, что указывает на то, что опухолевая нагрузка остается постоянно прогрессирующим процессом при отсутствии симптомов или признаков поражения конечных органов.
Авторы рассматривают современные представления о СММ, включая клинические факторы риска, которые могут способствовать прогрессированию заболевания. Рекомендуемым лечением для большинства пациентов по-прежнему является длительное наблюдение или клинические регистрационные испытания. Однако определение активной ММ и показания к лечению были недавно согласованы IMWG.
На основании имеющихся данных о лечении СММ было показано, что длительная и устойчивая ремиссия значительно улучшает выживаемость без прогрессирования (PFS) и общую выживаемость (OS). Исходя из вышеприведенного обоснованного представления, есть основания полагать, что лечение СММ станет актуальной темой в ближайшем будущем.
1. Описание случая
42-летний педиатр обратился в клинику с анализами крови, которые выявили наличие моноклонального белка в сыворотке. У него было хорошее здоровье, но в прошлом году у него были частые синусовые инфекции, которые, по его мнению, были вызваны контактом на работе с инфицированными детьми. Обычные лабораторные анализы выявили повышенный уровень белка — 9,5 г/дл (референсный диапазон: 6,0-8,0 г/дл). Электрофорез белков сыворотки показал, что уровень иммуноглобулина (Ig) A κ легкой цепи составляет 3,5 г/дл. Боли в костях, лихорадки или потери веса не было. Уровень сывороточного креатинина и концентрация ионов кальция были в пределах нормы. κ легкая цепь была повышена, а соотношение κ/λ составляло 30. Уровень сывороточных IgG и IgM был снижен. Дальнейшее обследование не выявило остеолитических поражений, а МРТ не показала очаговых повреждений.
Биопсия костного мозга выявила 30% плазматических клеток в единичном, кластерном, листовидном распределении. Иммунофенотипирование позволило выделить 95% аномальных плазматических клеток, которые экспрессировали CD38, CD138, CD56 с помощью проточной цитометрии, имели чрезмерную цитоплазматическую секрецию κ легких цепей и аномальное окрашивание. Цитогенетика и флуоресцентная гибридизация in situ показали увеличение длинного плеча хромосомы 1.
2. Как диагностируется и первоначально оценивается пациент с СГМ?
СГМ — клинически неоднородное заболевание с более высоким риском прогрессирования болезни, чем МГУС, а сроки лечения неясны из-за отсутствия поражения конечных органов, соответствующего диагностическим критериям ММ. В 2003 году IMWG разработала единое определение МГУС и СММ: МГУС определяется как сывороточный М-белок <3 г/дл с <10% моноклональных плазматических клеток в костном мозге, а СММ - как сывороточный М-белок ≥3 г/дл или ≥10% моноклональных клеток в костном мозге (табл. I), оба заболевания без поражения конечных органов. Критерии поражения конечных органов по определению CRAB: гиперкальциемия (кальций сыворотки ≥11,5 мг/дл), почечная недостаточность (креатинин ≥1,95, исключая другие причины), анемия (гемоглобин ≤10 г/дл или более чем на 2 г/дл ниже нижней границы нормы) и поражение костей (остеолитические изменения, патологические переломы, компрессия спинного мозга). Анализы, необходимые для классификации пациентов с СММ, аналогичны тем, которые требуются для диагностики ММ (табл. II), при которой требуется адекватная нагрузка опухолевых клеток и моноклональный белок в костном мозге, но отсутствуют симптомы или признаки поражения конечных органов. Последние рекомендации включают МРТ позвоночника и таза или низкодозную КТ для более своевременного прогнозирования заболевания (подробнее см. раздел "Визуализационные исследования при РШМ"). Недавно расширенные критерии клинической диагностики и раннего лечения ММ с явным прогрессированием включают плазматические клетки костного мозга ≥ 60%, отношение вовлеченных свободных легких цепей (FLC) к невовлеченным легким цепям ≥ 100, и/или очаговые поражения костного мозга, выявляемые при функциональной визуализации, такой как ПЭТ-КТ и/или МРТ ≥ 2. 3, исследования визуализации СММ Один из критериев CARB определяет симптоматическую ММ, требуя наличия остеолитического повреждения, которое ранее оценивалось с помощью простой рентгенографии скелета, которая, хотя и является безопасной и недорогой, может быть обнаружена только при снижении костной массы на 30%-50%. Когда у пациентов с СММ обнаруживается ≥2 очаговых поражений костного мозга, они могут прогрессировать до активной ММ за очень короткий период времени, что делает ее новым критерием для начала лечения ММ. Кроме того, КТ может выявить повреждение костей на более ранних стадиях, а низкодозная КТ использовалась в некоторых исследованиях как средство выявления повреждения конечных органов. Кроме того, функциональные методы, такие как ПЭТ (ПЭТ-КТ или ПЭТ-МРТ), МРТ с динамическим усилением и МРТ с диффузионно-взвешенным изображением, могут предоставить информацию о функциональной активности заболевания. 4. Наблюдение за СММ, оценка факторов риска и вероятность прогрессирования Заболеваемость и распространенность СММ неясны и, по оценкам, составляют от 8% до 20% случаев ММ. В недавнем обзоре 2494 пациентов с миеломой, включенных в Шведский регистр миеломы с 2008 по 2011 год, 360 (14,4%) были признаны подлежащими СММ. 104 (28,8%) из этих пациентов с СММ относились к группе высокого риска (определяемой как белок М ≥3 г/дл и плазмоклеточная инфильтрация ≥10%), что составляет 4,2% от всех пациентов с миеломой. При использовании мировой популяции в качестве эталона, стандартизированная по возрасту заболеваемость СММ составила 0,44 случая/100 000 человек, а заболеваемость типами высокого риска - 0,14 случая/100 000 человек. По данным ретроспективного исследования клиники Майо, общий риск прогрессирования СММ в ММ составляет 10%/год в течение первых 5 лет, 3%/год в течение следующих 5 лет и 1%/год в течение последних 10 лет, что указывает на высокую степень биологической и клинической гетерогенности СММ, как она определена в настоящее время. Частота наблюдения за этими пациентами с СММ зависит от вышеупомянутых факторов риска прогрессирования заболевания. Согласно рекомендациям IMWG 2010 года, пациенты с СММ должны проходить обследование каждые 2-3 месяца в течение первого года, затем 4-6 месяцев в год и, в конечном итоге, 6-12 месяцев при клинической стабильности. Авторы данной статьи рекомендуют более интенсивное наблюдение (по крайней мере, каждые 3 месяца, если не проводится лечение) за пациентами с СММ высокого риска. Действительно, СММ является гетерогенным клиническим заболеванием, то есть некоторые пациенты находятся в очень инертном процессе, похожем на стадию MGUS, в то время как у других наблюдается более агрессивный клинический процесс, то есть пациенты с миеломой, описанной как ранняя стадия или CRAB-негативная миелома. В настоящее время не существует молекулярных факторов, позволяющих различать эти две клинически и биологически разные подгруппы, и необходимы дальнейшие исследования для выявления маркеров для этих прогрессирующих пациентов. Современные факторы риска, связанные с прогрессированием заболевания, основаны главным образом на уровне опухолевой нагрузки у пациентов с СММ посредством анализа вовлечения опухолевых клеток в костный мозг и количественного определения моноклональных белков периферической крови. Оба этих фактора широко использовались для стратификации риска в клинике Майо и в испанской группе исследования этого заболевания Programa para et Tratamiento de Hemopatias Malignas (PETHEMA). Клиника Майо в основном основывалась на уровне белковых маркеров в сыворотке крови (электрофорез сывороточных белков и анализ FLC) и процентном содержании плазматических клеток в костном мозге. Стратификация риска в исследовательской группе PETHEMA была сосредоточена на применении многопараметрической проточной цитометрии костного мозга для количественной оценки соотношения аномальных плазматических клеток в костном мозге, а также на снижении уровня невовлеченного глобулина. Однако между оценками двух организаций имелись значительные различия, т.е. у многих пациентов один критерий свидетельствовал о высоком риске, а другой - о низком. Другие выявляемые факторы риска включают фенотип IgA (по сравнению с IgG-типом), протеинурию, количество плазматических клеток в периферической крови, высокую скорость пролиферации плазматических клеток в костном мозге и аномальную картину МРТ. Недавние исследования показали, что хромосомные аномалии плазматических клеток также являются ключевым фактором прогрессирования СММ. Два исследования показали, что делеция 17q или t(4;14) связана с наименьшим временем прогрессирования (TTP), а триплоидия также является фактором риска прогрессирования. Повышенные мутации в хромосоме 1q21 также увеличивают риск прогрессирования у пациентов с СММ. Поэтому пациентов с диагнозом СММ следует сначала стратифицировать по степени риска (применяя критерии Мейо и PETHEMA). Кроме того, следует учитывать другие факторы высокого риска прогрессирования, такие как цитогенетика, количество плазматических клеток на периферии, изменения в электрофорезе белков сыворотки крови M spikes и изменения МРТ-изображения. Очевидно, что старая классификация "ультравысокого риска" должна быть переклассифицирована как ММ с явным риском прогрессирования, требующим клинического вмешательства. К таким пациентам относятся: плазматические клетки костного мозга ≥ 60%, аномальное соотношение FLC ≥ 100 (вовлечение κ цепи) или < 0,01 (вовлечение λ цепи), и/или очаговые поражения костей ≥ 2 на ПЭТ-КТ и/или МРТ. Вышеупомянутому пациенту был поставлен диагноз высокого риска в соответствии с критериями оценки клиники Майо и PETHEMA. Поэтому у этого пациента возможно более быстрое клиническое прогрессирование с 5-летней частотой прогрессирования от 70% до 80%. 5. Выбор вариантов лечения СММ: наблюдение или раннее лечение Стандартным лечением пациентов с диагнозом СММ сегодня является стратегия выжидания. Однако клинические исследования, показавшие различные PFS и OS у пациентов с СММ, могут изменить этот стандарт лечения. У пациента с СММ, упомянутого выше, после одного года наблюдения наблюдалось быстрое прогрессирование, а биопсия костного мозга показала наличие 70% плазматических клеток. Согласно критериям CRAB, у этого пациента не было других признаков симптоматической ММ, но ему необходимо было начать лечение на основании нынешнего нового определения пациентов с СММ высокого риска как миеломы с "событием, определяющим развитие миеломы (MDE)" с явным риском прогрессирования. Таким образом, последнее изменение классификации рассматривает пациентов, отвечающих критериям MDE, как симптоматическую ММ. Такие пациенты должны быть исключены из будущих клинических исследований СММ. Идея о том, что раннее вмешательство может значительно улучшить исходы, проверялась в течение многих лет. Существуют две основные идеи интервенционной терапии, первая - остановить прогрессирование заболевания, вторая - этиологическая терапия, которая пытается уничтожить субклональные клетки на ранней стадии заболевания для достижения полной ремиссии или даже излечения. Основное препятствие для раннего вмешательства заключается в том, как определить популяцию пациентов, которые действительно могут получить пользу от раннего лечения. Фактически, если СММ представляет собой смесь миеломы ранней стадии и МГУС-подобной миеломы, то ММ ранней стадии - это единственный пациент, который действительно нуждается во вмешательстве. К сожалению, не существует биологических маркеров прогрессирования заболевания СММ, за исключением показателей опухолевой нагрузки при стратификации риска. В 1990-х годах первое применение марфалана и преднизона для проверки гипотезы раннего вмешательства не показало преимущества в плане выживаемости. Последующие исследования СММ с бисфосфонатами (включая 2 рандомизированных контролируемых исследования) не показали улучшения OS или времени до прогрессирования, но снизили количество событий, связанных с костями. Следующим препаратом в исследовании был талидомид. Группа талидомида/золедроновой кислоты значительно улучшила PFS по сравнению с группой, принимавшей только золедроновую кислоту, на 29 и 14 месяцев, соответственно, но не было разницы в PFS (49 и 40 месяцев, соответственно) или OS (6-летняя OS, 70%), определенной по событиям CRAB, между двумя группами. Большой интерес вызвали результаты наиболее важного исследования по СММ, проведенного исследовательской группой PETHEMA, в котором леналидомид и дексаметазон были определены как группа интервенционного лечения и сравнивались с группой наблюдения. Группа лечения имела более высокую 3-летнюю выживаемость без прогрессирования (77%, 30%, соответственно) и OS (94%, 80%, соответственно). Однако для зачисления в группу требовалось соответствие 1 или более из двух наборов критериев определения заболевания высокого риска (критерии стратификации риска клиники Майо или PETHEMA). Тем не менее, существуют некоторые опасения относительно обобщенных выводов этого исследования, и необходимо соблюдать осторожность при сравнении результатов различных клинических исследований и испытаний. Поэтому необходимо приложить все усилия для сбора информации обо всех факторах риска прогрессирования заболевания. Кроме того, в исследовании не было ясности относительно бессимптомного биологического прогрессирования в обеих группах, преходящего OS в группе выбывших, и спасительного лечения в группе выбывших. По этим причинам необходимы дальнейшие исследования перед внедрением критериев интервенционного лечения СММ высокого риска. Однако это исследование было достаточно сложным, чтобы вдохновить на разработку многих клинических испытаний, изучающих лечение СММ высокого риска. Было испытано множество препаратов, включая карфилзомиб/леналидомид в комбинации с дексаметазоном, а также новейшие иммунотерапевтические препараты, такие как 7-элотузумаб, член семейства целевых сигнальных молекул активации лимфоцитов, антитела, нацеленные на CD38, и антитела, нацеленные на программируемую клеточную смерть-1. 6. Рекомендации Исходя из современного определения СММ, СММ не является уникальным биологическим заболеванием, а скорее этапом в продолжающейся клональной эволюции и прогрессии опухолевых клеток в микроокружении костного мозга, что в конечном итоге приводит к симптоматической ММ. Однако понимание СММ дает нам возможность понять биологические этапы прогрессирования заболевания и, следовательно, остановить/замедлить прогрессирование заболевания или даже вылечить его, воздействуя на опухолевые клетки до появления значительной клональной гетерогенности, иммунных нарушений и аномальной регуляции микроокружения костного мозга, тем самым вмешиваясь в терапию. Предыдущие попытки проверить гипотезу о раннем вмешательстве для остановки прогрессирования или излечения миеломы не увенчались успехом. Только после того, как леналидомид в комбинации с дексаметазоном показал многообещающие результаты, раннее вмешательство дало преимущество в выживании. Однако необходимо провести больше пилотных исследований, прежде чем результаты этого исследования будут приняты на вооружение в клинике. Самым большим текущим изменением в практике СММ является реклассификация подгруппы пациентов с СММ высокого риска как ММ со значительным риском прогрессирования с МДЭ, и лечение этих пациентов должно быть эквивалентно лечению симптоматических пациентов. Что касается всех остальных пациентов с СММ, авторы предлагают также тщательно наблюдать за ними или включить их в клинические испытания, чтобы лучше оценить роль раннего вмешательства при этом заболевании. Мы считаем, что более значимый молекулярный профиль может быть использован для выявления пациентов с ранней стадией миеломы, которые имеют высокий риск прогрессирования до симптоматической ММ и MGUS-подобных стадий, не получающих пользы от лечения. Хотя необходимы официальные испытания и подтверждения, мы подозреваем, что миелома на ранней стадии менее генетически неблагоприятна и что некоторые пациенты могут достичь излечения с помощью имеющихся эффективных препаратов. Ожидается, что текущие и будущие исследования дадут ответы на эти вопросы.