Врожденный гипотиреоз (гипотиреоз) — одно из наиболее распространенных педиатрических эндокринных заболеваний, вызывающих задержку умственного и физического развития у детей, которое можно предотвратить и вылечить. Поскольку врожденный гипотиреоз может не иметь или иметь слабовыраженные клинические симптомы в неонатальном периоде, групповой скрининг новорожденных является основным методом раннего выявления врожденного гипотиреоза. Скрининг новорожденных с врожденным гипотиреозом проводится с 1981 года, и национальный уровень охвата скринингом превысил 60%, а уровень распространенности составляет примерно 1 на 2050 год. В целях стандартизации диагностики и лечения этого заболевания Министерство здравоохранения в 2010 году обнародовало Техническую спецификацию скрининга новорожденных (издание 2010 года). Исходя из рамок данной спецификации, в данной статье предлагается дальнейший оперативный консенсус по скринингу новорожденных на врожденный гипотиреоз, анализу результатов скрининга, диагностике и ведению, а также последующему наблюдению. Определение и этиологическая классификация Врожденный гипотиреоз — это врожденное заболевание, вызванное недостаточной выработкой тиреоидных гормонов или дефектами их рецепторов, которое, если его не лечить после рождения, приводит к задержке роста и умственной отсталости. Врожденный гипотиреоз можно классифицировать как первичный или вторичный в зависимости от того, какая часть заболевания присутствует. Первичный гипотиреоз является результатом заболевания самой щитовидной железы. Он характеризуется повышением уровня тиреотропного гормона (TSH) в крови и снижением уровня свободного тиреотропного гормона (FT4), при этом наиболее распространенной причиной являются врожденные аномалии щитовидной железы; вторичный гипотиреоз, при котором поражение локализуется в гипоталамусе и гипофизе, также известен как центральный гипотиреоз и характеризуется снижением уровня FT4 и нормальным или сниженным TSH. Существует также форма периферического гипотиреоза, которая вызвана дефектом функции рецепторов тиреоидных гормонов и встречается относительно редко. Врожденный гипотиреоз подразделяется на стойкий гипотиреоз и временный гипотиреоз. Стойкий гипотиреоз означает постоянный дефицит гормонов щитовидной железы, требующий пожизненной заместительной терапии, а временный гипотиреоз означает временный дефицит выработки гормонов щитовидной железы при рождении по различным причинам, например, у матери или биологического ребенка, с последующим восстановлением нормальной функции щитовидной железы. Этиология и классификация врожденного гипотиреоза подробно описаны в таблице 1. Некоторые дети с повышенным уровнем TSH и нормальным уровнем FT4 встречаются при скрининге новорожденных и в клинической практике и называются гипер-TSHemic. Клиническое течение гипертшемии может заключаться в возвращении к нормальному уровню ТТГ, сохранении гипертшемии и дальнейшем повышении уровня ТТГ при снижении уровня FT4 до гипотиреоидного состояния. Большинство детей с врожденным гипотиреозом рождаются без клинических симптомов или с легкими клиническими симптомами, но при тщательном сборе анамнеза и физикальном обследовании часто обнаруживаются подозрительные признаки, такие как низкая подвижность плода при беременности матери, преждевременные роды, огромные дети, а после рождения — тяжелая или затяжная желтуха, вялость, слабый плач, вялость, плохое сосание, кожный рисунок (плохое периферическое кровообращение), большие передние и задние ореолы. вздутое лицо, большие передние и задние ореолы, запоры, растяжение живота, пупочная грыжа, замедленный пульс и тупые сердечные шумы. Если центральный гипотиреоз сочетается с другими дефицитами гормонов гипофиза, он может проявляться гипогликемией, маленьким половым членом, крипторхизмом и аномалиями средней линии лица, такими как расщелина губы, расщелина нёба и дисплазия зрительного нерва. Основными клиническими проявлениями в младенчестве и детстве являются умственная отсталость и слабое физическое развитие. Дети часто сильно отстают в росте, у них может быть своеобразный внешний вид лица (широкое расстояние между глазами, впалая переносица, толстые губы и большой язык, бледно-желтое лицо), грубая кожа, отек слизистых, отсутствие реакции, пупочная грыжа, вздутие живота, запоры, а также низкая сердечная и пищеварительная функция и анемия. Диагностика I. Неонатальный скрининг Врожденный гипотиреоз имеет высокую распространенность и в основном неспецифичен в неонатальном периоде. Если лечение начато после клинического начала, это повлияет на интеллектуальное и физическое развитие ребенка. Поэтому групповой скрининг новорожденных имеет важное значение для раннего выявления и ранней диагностики. Министерство здравоохранения определяет, что метод скрининга врожденного гипотиреоза у новорожденных состоит в том, чтобы взять кровь из пятки новорожденного на полном сроке беременности в течение 72 часов после рождения, в течение 7 дней и при адекватном грудном вскармливании, и поместить каплю на специальный фильтровальный бумажный тампон для определения значения TSH на высушенной фильтровальной бумаге. Этот метод может выявить только первичный гипотиреоз и гипер-ТТГ, но не центральный гипотиреоз, отсроченное повышение ТТГ и т.д. В некоторых странах на международном уровне используется одновременный скрининг Т4+ТСГ, но стоимость скрининга высока. Из-за технических и индивидуальных различий примерно 5% детей с врожденным гипотиреозом не выявляются системой скрининга новорожденных. Поэтому в случаях отрицательного скрининга врачам все равно следует взять кровь для повторной проверки функции щитовидной железы при наличии подозрительных симптомов. У критически больных новорожденных или у тех, кто получал переливание крови, могут быть ложноотрицательные результаты, поэтому при необходимости следует провести повторное тестирование. У детей с низкой или очень низкой массой тела при рождении может быть замедленное повышение уровня TSH из-за задержки установления обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси. Для предотвращения ложноотрицательных результатов у новорожденных можно повторно взять кровь через 2-4 недели после рождения или когда вес превышает 2500 г для определения TSH и FT4. Подтверждающие тесты измеряют FT4 и TSH в сыворотке крови. Концентрация FT4 не зависит от уровня ТБГ. Если TSH повышен, а FT4 снижен, диагностируется врожденный гипотиреоз. Если TSH в крови повышен, а FT4 в норме, ставится диагноз гипер TSHемии. Если TSH в норме или снижен, а FT4 снижен, ставится диагноз вторичного или центрального гипотиреоза. Другие дополнительные исследования 1. УЗИ щитовидной железы: позволяет оценить развитие щитовидной железы, но менее чувствительно, чем визуализация эктопической щитовидной железы, в определении эктопической щитовидной железы, а зоб часто указывает на нарушение синтеза тиреоидных гормонов или дефицит йода. 2. поглощение и визуализация передающих щитовидную железу нуклидов: йод 123 (I-123) или технеций 99m (Tc99m) обычно используются для визуализации щитовидной железы у новорожденных из-за низкой рефлекторности. Необходимо следить за тем, чтобы не откладывать начало лечения из-за этого теста. Радионуклидная визуализация щитовидной железы используется для определения расположения, размера, развития и поглощения щитовидной железы. Отсутствие поглощения щитовидной железы в сочетании с ультразвуковым исследованием может определить дефицит щитовидной железы. Отсутствие поглощения щитовидной железы также может быть вызвано дефицитом гена TSH-бета или дефектами рецепторов, нарушениями транспорта йода или наличием материнского TRB-Ab. Сочетание ультразвукового исследования щитовидной железы с тестированием сывороточного тиреоглобулина и TRB-Ab позволит провести дальнейший анализ и определить причину врожденного гипотиреоза. Если ядерное сканирование выявляет увеличенную щитовидную железу, необходимо исключить нарушение тиреоидного синтеза в сочетании с дальнейшими тестами на экскрецию перхлората для уточнения дефектов окисления и организации йода в щитовидной железе. 3. Рентгенограммы: Задержка окостенения дистального отдела бедренной кости на ортопантомограммах колена у новорожденных свидетельствует о возможном внутриутробном гипотиреозе. Рентгенограммы запястья у малышей и детей могут показать заметную задержку в созревании костей. 4. измерение тиреоглобулина (ТГ): ТГ отражает наличие и активность ткани щитовидной железы и значительно ниже у детей с гипотиреозом, чем у нормального контроля. Отсутствие поглощения йода в щитовидной железе и повышенный ТГ предполагает наличие щитовидной железы и требует рассмотрения вопроса о мутации в рецепторе TSH, нарушении транспорта йода или наличии материнского TRB-Ab, а не дисплазии щитовидной железы. 5. антитиреоидные антитела: антитела, блокирующие рецепторы TSH, вырабатываемые матерями с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы, могут влиять на развитие и функцию щитовидной железы плода через плаценту. 5% женщин гестационного возраста с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы могут иметь антитела к тиреоглобулину или пероксидазе, но TRB-Ab позитивность встречается редко. TRB-Ab может вызвать транзиторный гипотиреоз. 6. генетические тесты: проводятся только при наличии семейного анамнеза или других тестов, указывающих на наличие какого-либо дефектного гипотиреоза. мутации в генах TTF-1, TTF-2 и PAX8 были зарегистрированы только в 2% случаев дисплазии щитовидной железы, и у большинства детей причина неизвестна. 7. другие исследования: обычные анализы крови, биохимия функции печени, профиль сердечных ферментов, липиды у детей с отсроченной диагностикой и лечением; МРТ гипоталамо-гипофизарного компонента и другие тесты на гормоны гипофиза у детей с вторичным гипотиреозом. Лечение первичного или вторичного врожденного гипотиреоза должно проводиться сразу после подтверждения диагноза. В случаях, когда результаты первичного скринингового теста новорожденных показывают значение TSH более 40 мМЕ/л на сухой фильтровальной бумаге, а ультразвуковое исследование выявляет отсутствие или недоразвитие щитовидной железы, или когда имеются клинические признаки и симптомы врожденного гипотиреоза, терапия левотироксином натрия (L-T4) может быть начата немедленно, не дожидаясь результатов анализа венозной крови. Скрининг-положительные новорожденные, которые не соответствуют вышеуказанным критериям, должны дождаться результатов анализа венозной крови, прежде чем принимать решение о назначении лечения. Начальная лечебная доза при врожденном гипотиреозе в неонатальном периоде составляет 10-15 мг/(кг*сут) перорально один раз в день для нормализации FT4 и TSH как можно скорее, предпочтительно в течение двух недель лечения для FT4 и в течение четырех недель для TSH. Для детей с тяжелыми врожденными пороками сердца начальная лечебная доза должна быть снижена. Дозу лечения следует корректировать в соответствии с концентрацией FT4 и TSH в крови путем проведения повторного анализа крови через 2 недели после лечения. При последующем наблюдении поддерживающая доза тиреоидных гормонов должна быть подобрана индивидуально. Дозу L-T4 следует корректировать в соответствии с показателями FT4 и TSH в венозной крови, обычно 5-10 мг/(кг*сут) в младенчестве, 5-6 мг/(кг*сут) в возрасте от 1 до 5 лет и 4-5 мг/(кг*сут) в возрасте от 5 до 12 лет, в то время как передозировка может привести к преждевременному закрытию черепных швов и гипертиреозу у детей. Дозу следует быстро снизить и перепроверить через 4 недели. Для маленьких детей таблетки L-T4 следует измельчать и давать в ложке с небольшим количеством воды или молока, а не в бутылочке, и не давать одновременно с пищей или лекарствами, которые могут снизить всасывание тироксина, такими как соевое молоко, железо, кальций, холестирамин, клетчатка и тиогликолят алюминия. При гипер-ТГШемии с TSH более 10mU/L и нормальным FT4, лечение следует назначать тем, у кого TSH остается повышенным при пересмотре. Начальная терапевтическая доза L-T4 может быть снижена по мере необходимости и скорректирована в соответствии с уровнем TSH через 4 недели. Вопрос о ведении младенцев с постоянно высоким уровнем TSH 6-10 мМЕ/л остается спорным, и TSH может быть физиологически повышен в течение первых нескольких месяцев жизни. Младенцы с таким заболеванием нуждаются в тщательном наблюдении за функцией щитовидной железы. Для тех, у кого нормальные показатели FT4 и TSH и снижен общий T4, лечение обычно не требуется. Чаще всего это наблюдается при дефиците ТБГ, у недоношенных детей или при наличии у новорожденного инфекции. У маленьких детей и детей старшего возраста с гипоталамо-гипофизарным гипотиреозом лечение L-T4 следует начинать с низких доз. При наличии глюкокортикальной недостаточности надпочечников для предотвращения внезапной адренокортикальной недостаточности необходима сопутствующая физиологически необходимая кортикостероидная терапия. Если выявлена недостаточность других эндокринных гормонов, следует назначить заместительную терапию. Для корректировки дозы терапии L-T4 необходимо регулярно проверять концентрацию FT4 и TSH. Первая повторная проверка проводится через 2 недели после лечения. При наличии каких-либо отклонений дозу L-T4 следует скорректировать и перепроверить в 1 месяц, каждые 2-3 месяца до 1 года, 3-4 месяца в возрасте старше 1 года и 6 месяцев в возрасте старше 3 лет, а также после изменения дозы; одновременно следует провести оценку физического развития. У некоторых детей с гипер-TSHemia во время наблюдения может быть обнаружено повышение FT4, и дозу принимаемого L-T4 следует постепенно снижать до тех пор, пока он не будет прекращен для наблюдения. Дети с врожденным гипотиреозом с аномальным развитием щитовидной железы требуют пожизненного лечения. Другим детям можно попробовать прекратить прием препарата на 1 месяц после 2-3 лет регулярного лечения и пересмотреть функцию щитовидной железы, провести УЗИ щитовидной железы или радионуклидную визуализацию щитовидной железы. Дети, принимающие более высокие дозы лечения, могут быть протестированы путем снижения дозы вдвое и повторного тестирования через 1 месяц, если они прекратили прием препарата. Если TSH повышен или FT4 снижен, необходимо пожизненное лечение щитовидной железы. Если функция щитовидной железы в норме, то ребенок считается временно гипотиреоидным. Продолжайте отменять препарат и регулярно наблюдайтесь в течение более чем 1 года, отмечая, что у некоторых детей TSH снова повысится. Прогноз заключается в том, что такие факторы, как раннее начало лечения, начальная доза L-T4 и приверженность поддерживающей терапии до 3-летнего возраста, тесно связаны с конечным уровнем интеллекта ребенка. Лечение должно быть начато как можно раньше у новорожденных детей, прошедших скрининг, чтобы вовремя скорректировать гипотиреоидное состояние и избежать повреждения центральной нервной системы. Если адекватное лечение начато в течение 2 недель после рождения, большинство детей с врожденным гипотиреозом будут иметь практически нормальное неврологическое и интеллектуальное развитие. Большинство детей с гипотиреозом, выявленным при неонатальном скрининге, имеют хороший прогноз при раннем лечении. Те, кого поздно выявили и вылечили, могут постепенно догнать своих сверстников по физическому развитию, но неврологические и психические задержки в развитии необратимы. В тяжелых случаях врожденного гипотиреоза неврологические последствия могут возникнуть даже у тех, кто лечится на ранних стадиях. Некоторые дети с задержкой лечения могут иметь различную степень дефицита в слушании, говорении, манипуляциях и когнитивных реакциях, даже если их умственное развитие не сильно задержано.