I. Определение
ММ — это злокачественное пролиферативное заболевание плазматических клеток, при котором клональные плазматические клетки в костном мозге аномально пролиферируют и выделяют моноклональные иммуноглобулины или их фрагменты (М-белки), вызывая сопутствующие повреждения органов или тканей (ROTI). Общими клиническими проявлениями являются боли в костях, анемия, почечная недостаточность и инфекция.
II. Клинические проявления
Наиболее распространенными симптомами ММ являются симптомы, связанные с анемией, почечной недостаточностью, инфекцией или разрушением костей.
1, скелетные симптомы: боль в костях, локальные образования, патологические переломы, могут сочетаться с параплегией.
2, иммунодефицит: рецидивирующая мелкоочаговая пневмония и/или инфекция мочевыводящих путей, сепсис; часто встречается вирусная инфекция с опоясывающим герпесом.
3, анемия: ортоцитарная ортохромная анемия; несколько сочетается с лейкопенией и/или тромбоцитопенией.
4, гиперкальциемия: рвота, слабость, спутанность сознания, полиурия или запор.
5, почечная недостаточность: тубулярная нефропатия с легкой цепью является наиболее частой причиной почечной недостаточности.
6, синдром гипервязкости: могут наблюдаться головокружение, вертиго, помутнение зрения, шум в ушах, а также внезапное нарушение сознания, онемение пальцев, недостаточное коронарное кровоснабжение, хроническая сердечная недостаточность и другие симптомы. Кроме того, М-компонент у некоторых пациентов представляет собой холодовой глобулин, который вызывает микроциркуляторные нарушения и феномен Рейно.
7. Другие: У больных с поражением амилоидозом может наблюдаться гипертрофия языка, увеличение околоушной железы, увеличение сердца, диарея или запор, увеличение печени, селезенки и периферическая невропатия; у продвинутых пациентов может также наблюдаться склонность к кровотечениям.
III. Диагностические критерии, типология, стадирование и дифференциальная диагностика
(I) Диагностика
1.Диагностические критерии
Основные критерии
(1) Биопсия ткани подтверждает наличие плазмацитомы или исследование мазка костного мозга: плазматические клетки >0,30, часто сопровождаются морфологическими изменениями.
(2) Моноклональный иммуноглобулин (М-белок): IgG>35 г/л, IgA>20 г/л, IgM>15 г/л, IgD>2 г/л, IgE>2 г/л, моноклональные К или в легкие цепи>1 г/24 ч в моче, и исключить амилоидоз.
Вторичные критерии.
(1) Исследование костного мозга: плазматические клетки 0,10-0,30.
(2) Наличие моноклонального иммуноглобулина или его фрагментов, но ниже вышеуказанных критериев.
(3) Остеолитическое повреждение и/или обширный остеопороз на рентгенограмме.
(4) Сниженное количество нормальных иммуноглобулинов: IgM < 0,5 г/л, XgA < 1,0 г/л, IgG < 6,0 г/л.
Диагноз ММ может быть поставлен при выполнении любого из следующих условий.
Основные критерии (1) + (2).
или один из основных критериев (1) + вторичные критерии (2), (3), (4).
или один из главных критериев (2) + вторичные критерии (1), (3), (4)
или вторичные критерии (1), (2) + один из вторичных критериев (3), (4).
2. Минимальные диагностические критерии (соблюдены 2 из следующих условий).
(1) Злокачественные плазматические клетки костного мозга ≥0,10 или хотя <0,10, подтвержденные клонально и/или биопсия для плазмацитомы и наличие моноклонального белка М в сыворотке и/или моче; если белок М не обнаружен, необходимы злокачественные плазматические клетки костного мозга t>0,30 и/или биопсия для плазмацитомы.
(2) Иногда могут возникать миеломно-ассоциированные нарушения функции органов (по крайней мере 1), а также другие виды повреждений конечных органов, требующие лечения. Если подтверждается, что эти повреждения органов связаны с миеломой, они также могут быть использованы для диагностики миеломы.
3. Диагностические критерии симптоматической ММ.
(1) Соответствие диагностическим критериям ММ.
(2) Наличие любого ROTI.
4. Диагностические критерии бессимптомной ММ.
(1) Соответствие диагностическим критериям ММ.
(2) Отсутствие признаков и симптомов размозжения R0.
(II) Типирование
В соответствии с повышенным аномальным типом иммуноглобулина можно разделить на следующие 8 типов: IgG тип, IgA тип, IgD тип, IgM тип, IgG тип, тип легкой цепи, биклональный тип и несекреторный тип. По типу легкой цепи он делится на K и entry тип.
(С) Стадирование
Система стадирования Дюри-Салмона и международная система стадирования (ISS) (IV) Дифференциальный диагноз
Дифференцировать от следующих состояний: реактивного плазмацитоза (РП), первичной макроглобулинемии (ПМ) и остеолитических поражений метастатической карциномы, а также других заболеваний, при которых может присутствовать белок М, таких как моноклональная гаммопатия неопределенного значения (МГУС), амилоидоз легких цепей, изолированная плазмацитома (костная или экстрамедуллярная), неходжкинская лимфома и хронический лимфоцитарный лейкоз.
1, RP.
(1) Наличие первичного заболевания: например, хроническое воспаление, брюшной тиф, системная красная волчанка, цирроз печени, метастатическая карцинома и т.д.
(2) Плазматические клетки ≤ 0,30 и отсутствие морфологических отклонений.
(3) Иммунофенотип: реактивные плазматические клетки имеют иммунофенотип CD Ang cD V, тогда как ММ — CD38+CD56+.
(4) Идентификация белка ММ: моноклональный иммуноглобулин или его фрагменты отсутствуют.
(5) Цитохимическое окрашивание: реакции кислой фосфатазы плазматических клеток, а также 5’нуклеотидазы были в основном отрицательными или слабо положительными, в то время как у всех пациентов с ММ — положительными.
(6) отрицательный результат на клональную перестройку гена lgH.
2.ВМ.
(1) моноклональное повышение иммуноглобулинов типа IgM в крови, при нормальных или слабо подавленных других иммуноглобулинах.
(2) Визуализация: остеопороз реже выявляется на рентгенограмме, а остеолитические поражения крайне редки.
(3) Морфология плазматических клеток: в костном мозге преобладают лимфоциты и плазматические клеточно-подобные лимфоциты. Биопсия лимфатических узлов, печени и селезенки указывает на диффузную хорошо дифференцированную или плазмоподобную лимфоцитарную лимфому.
(4) Иммунофенотип: в основном IgM+, IgD-, CD19+, CD20+, CD22+, CD5-, CD10- и CD23-.
3.Остеолитические поражения метастатической карциномы.
(1) Боль в костях очевидна в состоянии покоя и ночью.
(2) Щелочная фосфатаза в сыворотке крови часто повышена.
(3) Остеогенные проявления в основном сопровождаются увеличением плотности костной ткани вокруг остеолитического дефекта.
(4) Мазок костного мозга или биопсия выявляют скопления раковых клеток.
(5) У большинства пациентов можно обнаружить первичные очаги, но у некоторых пациентов первичные очаги обнаружить не удается.
4. Диагностические критерии моноклональной гаммопатии неопределенного значения (MGUS) (выполняются 3 из следующих условий).
(1) М-белок <30 г/л в крови.
(2) Клональные плазматические клетки костного мозга <0,10.
(3) Отсутствие ROTI, других В-клеточных пролиферативных нарушений или амилоидоза, связанного с легкими цепями, или других повреждений тканей, связанных с легкими, тяжелыми цепями или иммуноглобулинами.
5. Диагностические критерии изолированной плазмацитомы (костной или экстрамедуллярной) (соответствие 3 из следующих критериев).
(1) Подтвержденная биопсией моноклональная плазмацитома на одном участке, без положительных результатов рентгенографии, МРТ и/или позитронно-эмиссионной томографии с фтордезоксиглюкозой (FDGPET), за исключением первичного участка, и с низким уровнем М-протеина в сыворотке и/или моче.
(2) Нормальное количество плазматических клеток в аспирационном мазке костного мозга из нескольких участков или биопсии кости, без признаков клональной пролиферации в образце с помощью проточной цитометрии или ПЦР.
(3) Отсутствие связанных с миеломой нарушений функции органов и т.д.
IV. Критерии оценки эффективности
V. Лечение
(A) Принципы лечения
1. Пациенты с бессимптомной миеломой или I стадией по Durie-Salmon могут наблюдаться и пересматриваться раз в 3 месяца.
2. Пациенты с симптоматической ММ или бессимптомной миеломой, у которых развилась связанная с миеломой недостаточность половых органов, подлежат раннему лечению.
3. Те, кому ≤65 лет и кто подходит для аутологичной трансплантации стволовых клеток, должны избегать алкилирующих агентов и нитрозомочевины.
4. Те, кто подходит для участия в клинических испытаниях, должны быть рассмотрены для участия в клинических испытаниях.
(B) Лечение пациентов с симптоматической ММ или стадией II по DulJe-Salmon или выше (схемы химиотерапии см. в Приложении 2)
1. Индукционная терапия: количественное определение иммуноглобулинов в сыворотке крови и количественное определение белка М, количество клеток крови, BUN, креатинин, кальций крови, аспирация костного мозга (при клинической необходимости биопсия костного мозга может быть повторена) пересматриваются раз в месяц во время индукционной терапии; рекомендуется анализ свободных легких цепей в сыворотке крови (если не возникает нового очага боли в костях или степень боли в костях ухудшается, рентгеновские снимки скелета, MPI, PET/CT могут быть пересмотрены более чем на шесть месяцев). Общая схема химиотерапии должна оценивать эффективность в течение 3-4 курсов (в том числе новые схемы лечения могут быть более ранними), и когда эффективность достигает микроремиссии (MR) или выше (те, кто не достигает MR или выше, рассматриваются как первичная лекарственная устойчивость или отсутствие изменений, и необходимо изменить схему лечения), первоначальная схема может быть использована для продолжения лечения до перехода заболевания в стадию плато.
Лица в возрасте ≤ 65 лет или подходящие для аутологичной трансплантации стволовых клеток: Мобилизационный сбор стволовых клеток может быть проведен для тех, кто может выбрать одну из следующих схем для индукционной терапии в течение 4 курсов, или для тех, кто достиг частичной ремиссии (PR) и лучших результатов менее чем за 4 курса. Антикоагуляционная терапия может быть использована профилактически у пациентов с высоким риском. Конкретные протоколы.
(1) VAD ±T (винкристин + адриамицин + дексаметазон ± талидомид).
(2) TD (талидомид + дексаметазон).
(3) BD (бортезомиб + дексаметазон).
(4) PAD (бортезомиб + адриамицин + дексаметазон).
(5) DVD (липосомальный адриамицин + винкристин + дексаметазон).
(6) BTD (бортезомиб + талидомид + дексаметазон).
Возраст >65 лет или не подходит для аутологичной трансплантации стволовых клеток, а креатинин крови ≥176 мкмоль/л: одна из следующих схем может быть выбрана до достижения PR или выше. Конкретные схемы.
(1) VAD (адриамицин + дексаметазон ± винкристин).
(2) TD (талидомид + дексаметазон).
(3) PAD (бортезомиб + адриамицин + дексаметазон).
(4) DVD (липосомальный адриамицин + винкристин + дексаметазон).
Возраст >65 лет или не подходит для аутологичной трансплантации стволовых клеток, креатинин крови ≤176 мкмоль/л: в дополнение к вышеуказанным схемам лечения может быть выбрана одна из следующих схем до достижения PR или выше.
Конкретные схемы.
(1) MP (мелфалан + преднизон).
(2) M2 (циклофосфамид + винкристин + кармустин + мелфалан + преднизон).
(3) MPV (мелфалан + преднизон + бортезомиб).
(4) MPT (мелфалан + дифенгидрамин + талидомид).
2. Лечение первичной лекарственно-устойчивой ММ.
(1) переход на новую схему, которая не использовалась, и если можно получить PR или выше, аутологичная трансплантация стволовых клеток проводится как можно скорее, если условия подходят.
(2) Те, кто имеет право на участие в клинических испытаниях, участвуют в клинических испытаниях.
3.Лечение рецидива ММ.
Рецидив после химиотерапии.
(1) Рецидив в течение шести месяцев после ремиссии, переход на новую схему, не использовавшуюся ранее.
(2) Рецидив более чем через шесть месяцев после ремиссии, можно попробовать первоначальный режим для индукции ремиссии; если он неэффективен, перейти на новый режим, не использовавшийся ранее.
(3) Трансплантация стволовых клеток (аутологичная, аллогенная) для тех, у кого есть подходящие условия.
Рецидив после трансплантации.
(1) Рецидив после аллогенной трансплантации: инфузия донорских лимфоцитов с ранее не использовавшейся схемой, содержащей новый препарат.
(2) Рецидив после трансплантации аутологичных стволовых клеток: использование ранее не применявшейся схемы, содержащей новый препарат, и рассмотрение вопроса об аллогенном кроветворении для трансплантации клеток.
(4) Поддерживающая терапия: значение поддерживающей терапии неясно. Сроки проведения поддерживающей терапии: у пациентов, которым не проводится трансплантация после достижения оптимальной эффективности с последующими 2 курсами консолидации; у пациентов, которым проводится аутологичная ГСКТ после достижения очень хорошей ПР (VGPR) и выше. Применяется талидомид 50-200 мг/сут в сочетании с преднизоном 50 мг/сут через день и интерфероном 3 МЕ через день. Если в поддерживающей фазе нет доказательств ROTI, вышеуказанные показатели будут пересматриваться каждые 3 месяца в течение первого года и каждые 6 месяцев в течение второго года.
5.Аутологичная трансплантация стволовых клеток.
(1) Аутологичная ГСКТ часто проводится после 3-4 курсов эффективной химиотерапии; избегайте алкилирующих агентов и нитрозомочевины у пациентов с потенциальной возможностью проведения аутологичной ГСКТ.
(2) Пациентам, получившим менее VGPR после первой аутологичной трансплантации стволовых клеток, может быть проведена вторая аутологичная трансплантация стволовых клеток; вторая трансплантация обычно проводится в течение 6 месяцев после первой трансплантации.
(3) Пациенты, получившие эффективность выше VGPR после первой трансплантации аутологичных стволовых клеток, могут пройти курс наблюдения или поддерживающего лечения, или может быть проведена вторая трансплантация аутологичных стволовых клеток, но пациент не обязательно получит пользу.
6.Аллогенная трансплантация стволовых клеток: Аллогенная трансплантация стволовых клеток с аутологичным режимом предварительного лечения может быть выполнена для пациентов с ММ; аллогенная трансплантация стволовых клеток с сокращенным режимом предварительного лечения обычно выполняется в течение шести месяцев после аутологичной трансплантации стволовых клеток. Трансплантация аллогенных стволовых клеток ясного костного мозга, трансплантация может быть проведена молодым пациентам и часто используется у пациентов с рефрактерным рецидивом.
7. Поддерживающая терапия: поддерживающая терапия на основе химиотерапии
Костные заболевания.
(1) Использование пероральных или внутривенных бисфосфонатных препаратов: включая клодронат натрия, памидронат натрия, золедроновую кислоту, ибандронат. При использовании внутривенных препаратов строго контролируйте время инфузии, уделяйте внимание контролю функции почек до и после применения, и не используйте их в общей сложности более 2 лет; если по истечении 2 лет сохраняется активное поражение костей, их можно использовать с перерывами. Дисодиум памидронат или золедроновая кислота могут вызвать остеонекроз челюсти и усугубить почечную недостаточность.
(2) При наличии патологических переломов длинных костей или переломов позвоночника, сдавливающих спинной мозг, возможно хирургическое лечение, при симптоматических компрессионных переломах позвоночника возможна кифопластика.
(3) При сильной боли с плохим обезболиванием можно использовать местную низкодозовую радиотерапию, а системную радиотерапию можно не проводить до сбора стволовых клеток.
Гиперкальциемия: (1) гидратация и диурез: 2000-3000 мл жидкости в день; поддерживать объем мочи >1500 мл/день; (2) применение бисфосфонатов; (3) глюкокортикоиды и/или кальцитонин.
Анемия: может быть рассмотрено лечение эритропоэтином.
Почечная недостаточность.
(1) Гидратационный диурез: снижает образование мочевой кислоты и способствует ее выведению.
(2) Активный диализ при наличии почечной недостаточности.
(3) С осторожностью применять нестероидные противовоспалительные и обезболивающие препараты.
(4) Избегайте внутривенной пиелограммы.
Инфекции: лечите все виды инфекций агрессивно и в соответствии с принципами иммунодепрессии.
Гипервязкость: плазмообмен может быть использован у пациентов с симптоматическим синдромом гипервязкости.
VI. Прогноз
Естественное течение ММ крайне неоднородно, медиана выживаемости составляет около 3-4 лет, а некоторые пациенты могут прожить более 10 лет. Прогностическими факторами, влияющими на ММ, являются: возраст, уровень с-реактивного белка (CRP), степень инфильтрации плазматическими клетками костного мозга и клиническая стадия по Durie-Salmon (включая функцию почек), а также стадия ISS. Цитогенетические изменения являются важными факторами в определении эффективности ответа и выживаемости при ММ. Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) выявила ММ высокого риска с t(4;14), t(14;16) и del(17p), а интерфазное цитогенетическое обнаружение 13q- также является фактором высокого риска. Кроме того, степень дифференцировки плазматических клеток, количество циркулирующих плазматических клеток и уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови являются уникальными прогностическими факторами выживания при ММ; состояние работоспособности (PS), вероятно, обладает сильной прогностической силой для выживания при ММ.
Приложение 1 Китайские критерии исхода ММ
Это полная ремиссия (ПР), строго полная ремиссия (СКР), почти полная ремиссия (НПР), очень хорошая частичная ремиссия (ОЧР), частичная ремиссия (ЧР), минимальная ремиссия (МР), без изменений (НЗ), плато, прогрессирование заболевания (ПЗ) и рецидив после ПР.
1. CR: должны быть выполнены все следующие условия.
(1) Отрицательный электрофорез с иммунофиксацией как сывороточного, так и мочевого М-протеина.
(2) Исчезновение плазмацитомы мягких тканей.
(3) Отсутствие увеличения степени или количества остеолитических поражений; плазматические клетки костного мозга <0,05 (например, для несекреторной плазматической миеломы требуется не менее 2 исследований костного мозга с интервалом не менее 6 недель или более, в обоих из которых плазматические клетки <0,05).
2, sCR: на основании CR, соотношение свободных легких цепей в сыворотке крови в норме и в костном мозге не обнаружены клональные плазматические клетки (метод иммуногистохимии или иммунофлюоресценции).
3, nCR: все показатели соответствовали критериям CR, за исключением положительного электрофореза иммунофиксации.
4, ВГПР: снижение М-белка крови ≥ 90% и легких цепей мочи < 100 мг/24 ч, но не соответствовали критериям КР.
5, PR: должны быть выполнены все следующие условия.
(1) Снижение М-белка в сыворотке крови ≥ 50% (при несекреторной миеломе требуется снижение плазматических клеток костного мозга ≥ 0,50).
(2) Снижение количества легких цепей в моче за 24 часа ≥ 90% или < 200 мг/24 ч.
(3) Уменьшение плазмацитомы мягких тканей ≥ 50%.
(4) отсутствие увеличения степени или количества остеолитических поражений.
6, МР: должны быть выполнены все следующие условия.
(1) Снижение уровня М-протеина в сыворотке крови от 25% до 49% (снижение уровня плазматических клеток костного мозга от О,25 до О,49 при несекреторной миеломе).
(2) Снижение от 50% до 89% уровня легких цепей в моче за 24 часа, но >200 мг/24 часа.
(3) Плазмацитомы мягких тканей уменьшаются на 25 — 49%.
(4) отсутствие увеличения степени или количества остеолитических поражений.
7, NC: между MR и PD.
8.Стадия плато: отсутствие признаков прогрессирующего повреждения половых органов или функций, связанных с миеломой, и изменения уровня М-протеина и 24-часовой секреции легких цепей в моче <25% и продолжительностью более 3 месяцев.
9. ПД: повторное появление 1 или более из следующих признаков во время курса терапии или в фазе плато.
(1) Повышение уровня сывороточного М-протеина > 25% от исходного уровня и/или увеличение абсолютного значения > 5 г/л.
(2) Увеличение 24-часового выделения легких цепей с мочой >25% от исходного уровня и/или увеличение абсолютного значения на 200 мг.
(3) Увеличение соотношения плазматических клеток костного мозга >25% от исходного уровня и 10% абсолютное увеличение.
(4) Предшествующее остеолитическое повреждение или плазмацитома мягких тканей большего объема, чем раньше.
(5) Появление нового остеолитического поражения или плазмацитомы мягких тканей.
(6) Наличие необъяснимой в других случаях гиперкальциемии (скорректированный кальций сыворотки крови > 2,8 ммоль/л, т.е. 11,5 мг/д1).
10. Рецидив после КР: наличие 1 или более из следующих признаков у пациента с предыдущей КР.
(1) Повторное обнаружение белка М при иммунофиксационном электрофорезе сыворотки или электрофорезе белка.
(2) Коэффициент плазматических клеток костного мозга ≥ 0,05.
(3) Наличие нового остеолитического поражения.
(4) Плазмацитома мягких тканей; гиперкальциемия (скорректированный сывороточный кальций >2,8 ммоль/л), которую нельзя объяснить другими причинами.
Прогрессирование заболевания ММ и прогностическая статистика определялись как.
(1) Выживаемость без прогрессирования (ВБП): время от начала лечения до прогрессирования заболевания или смерти.
(2) Бессобытийная выживаемость (EFS): Международная рабочая группа по миеломе 2006 года не рекомендовала EFS в качестве обычной конечной точки исследования. Это связано с тем, что определение «события» варьируется в разных клинических исследованиях и может вызвать путаницу.
(3) Время до прогрессирования заболевания (ВТП): Это время от начала лечения до прогрессирования заболевания. Если пациент умирает до начала ПД и причиной смерти является не ПД, а что-то другое, это следует рассматривать как усеченные данные. Этот показатель помогает оценить продолжительность терапевтического эффекта.
(4) Безболезненная выживаемость (DFS): применяется к пациентам с РН. Он относится к времени от начала достижения CR до рецидива (в настоящее время этот показатель не имеет большого значения для оценки эффективности лечения миеломы).
(5) Продолжительность ремиссии (DOR): относится к пациентам, достигшим, по крайней мере, Pil. Он относится к времени от достижения PR или лучшей эффективности (имеется в виду, что эффективность была замечена впервые и не подтверждена при повторном обследовании) до прогрессирования заболевания. ДОР следует рассматривать как усеченные данные, если пациент не умер из-за прогрессирования заболевания. Это важная конечная точка исследования для оценки эффективности новых препаратов и/или новых стратегий лечения. DOR и TTP рекомендуются в качестве конечных точек исследования для оценки продолжительности сохранения эффективности.
(6) Общая выживаемость (ОВ): Это период от момента включения субъекта в клиническое исследование до смерти, вызванной различными исходными ганглиями.OS является наиболее надежным показателем конечной точки онкологического исследования, и это лучший показатель конечной точки, когда исследование может адекватно оценить выживаемость. Улучшение выживаемости, несомненно, отражает клиническую пользу. После регистрации времени до смерти этот показатель конечной точки является точным и легко наблюдаемым. Самым большим преимуществом является то, что он объективен и менее подвержен погрешности измерений. Недостатком является то, что время наблюдения должно быть достаточно длительным, а количество участников исследования должно быть достаточно большим, чтобы наблюдать достаточное количество случаев смертности и иметь достаточную мощность валидации.
(7) Время до отказа от лечения (TTF): является составным показателем конечной точки, т.е. произвольно выбранным временем до прекращения лечения по любой причине (в том числе из-за прогрессирования заболевания, токсичности лечения и смерти).