Множественная миелома (ММ) — это злокачественное заболевание плазматических клеток костного мозга. Существующие методы лечения, включая обычную химиотерапию, трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, иммунотерапию, таргетную терапию и другие, позволили продлить жизнь и улучшить качество жизни пациентов с миеломой, но все еще не могут вылечить болезнь. В последние годы исследования в области цитогенетики множественной миеломы попытались открыть новый путь для лечения множественной миеломы. 1. ММ — это плазмоклеточная опухоль постгерминального центра В-клеточного происхождения Большинство В-клеточных опухолей, включая ММ, происходят из герминального центра (GC) или постгерминального центра В-клеток. В-клетки постгерминального центра способны производить протоплазматические клетки, которые успешно прошли соматическую гипермутацию и перестройку IgH перед миграцией в костный мозг (КМ). Протоплазматические клетки в конечном итоге дифференцируются в плазматические клетки под действием стромальных клеток в костном мозге. Хотя плазматические клетки могут возникать как из протоплазматических, так и из заднего герминального центра В-клеток, моноклональные гаммопатии неуточненного значения не-IgM-типа (MGUS) и ММ являются моноклональными заболеваниями заднего герминального центра с фенотипом протоплазматических/плазматических клеток, характерным для нескольких локусов в костном мозге. Оба заболевания имеют крайне низкий уровень пролиферации, обычно менее 1%, но в терминальной стадии ММ уровень пролиферации опухолевых клеток повышен. В клональных плазмоклеточных опухолях должно быть более 109 клеток, прежде чем будет произведено достаточное количество иммуноглобулина (Ig) для прохождения электрофореза плазмы и появления «шипа» моноклонального Ig (M-Ig). более 10%. Генетические или фенотипические маркеры, отличающие МГУС от опухолевых клеток ММ, не выявлены, и невозможно предсказать, когда конкретный МГУС перерастет в ММ. Клинически различие между ММ и МГУС часто проводится на основании >10% опухолевых клеток в костном мозге. ММ более агрессивна, и клеточные линии ММ человека часто получены из экстрамедуллярной ММ (плазмоклеточного лейкоза). 2. Гипотеза молекулярного патогенеза множественной миеломы В 40-60% ММ первичные хромосомные транслокации или ранние вторичные транслокации приводят к эктопической экспрессии онкогенов, прямо (11q13 — цитокин D1 с 6p21 — цитокин D3) или косвенно (4p16, 16q23, другие — цитокин D2) приводя к дисрегуляции цитокина D. В то время как у других пациентов с ММ нет первичной транслокации, дисрегуляция цитокина D1 (и иногда, возможно, цитокина D2) может быть обусловлена другими механизмами, например, аномальными взаимодействиями между стромальными клетками костного мозга. Дисрегуляция одного из трех генов циклина делает эти клональные клетки более чувствительными к пролиферативным стимулам, что приводит к селективной экспансии этого клона в ответ на аномалии миелоидных стромальных клеток, способных вырабатывать интерлейкин 6 (IL-6) и другие цитокины. Аномалии числа и структуры хромосом чаще всего наблюдаются при трисомии хромосом 3, 5, 7, 9, 9, 11, 11, 15, 19, 21, моносомии хромосомы 13 или делеции 13q14, часто при МГУС и ранней ММ. Происходят ли эти аномалии до или после первичной транслокации IgH, остается неясным. Однако моносомия хромосомы 13 (или делеция 13q14) встречается примерно в 50% случаев ММ, в основном при транслокациях t(4;14) или t(14;16). Частота 5 распространенных транслокаций очень низка в ММ с трисомией нечетной хромосомы, описанной выше, по сравнению с негипердиплоидной ММ. Эктопическая экспрессия цитокинина D1, но не транслокации IgH, чаще встречается в гипердиплоидной группе TC2. Неясно, существует ли кариотипическая нестабильность в ММ, но прогрессирование опухоли связано с вторичными хромосомными транслокациями, такими как c-myc. Вторичные транслокации Myc, которые реже встречаются в стабильной ММ, присутствуют в 50% прогрессирующей ММ и почти во всех HMCL. Поэтому дисрегуляция гена myc, по-видимому, связана с прогрессированием заболевания до агрессивной, высокопролиферативной стадии. Мутации k- или N-Ras [ или FGFR3 при наличии транслокации t(4;14)] редки в MGUS, тогда как частота мутаций Ras составляет 30-40% в ранней ММ и более распространена в прогрессирующей ММ с мутациями в FGFR3. Мутации в р53 и одноаллельные делеции возникают позже на протяжении всего процесса заболевания. В агрессивной фазе ММ часто присутствует метилирование гена p16 и делеция двойной аллели pRb или p18. 3. Прогностическое значение аномалий кариотипа для прогноза и ответа на лечение Помимо опухолевой нагрузки и вторичных изменений ММ, таких как анемия, костные заболевания и иммунодефицит, факторами плохого прогноза ММ являются следующие показатели: индекс маркера плазматических клеток, аномальная хромосомная транслокация, субдиплоидный кариотип, хромосома 13, моносомия 13q, моносомия хромосомы 17, делеция p53. Специфические IgH-транслокации, возникающие на поздних стадиях заболевания, также свидетельствуют о плохом прогнозе. В частности, пациенты с опухолями с транслокациями t(4;14) (TC4) имеют значительно более короткую выживаемость при стандартной или интенсивной терапии. Пациенты с опухолями с транслокациями t(14;16) (TC5) имеют плохой, если не самый плохой, прогноз. Напротив, пациенты с опухолями с транслокациями t(11;14) (TC1), получавшие обычную химиотерапию, имели более длительную выживаемость, но лучше поддавались интенсивной терапии. Поэтому классификация ТС ММ с хромосомными транслокациями и экспрессией цитокина D для классификации ММ на различные подтипы имеет клиническое значение. 4. Новые терапевтические стратегии для хромосомных транслокаций В патогенезе ММ путь цитокина D/RB может стать мишенью для лечения. Ингибиторы деацетилазы гистонов (SAHA, депсипептид) или ингибиторы ДНК-метилтрансферазы (5`азидо-2`дезокси-цитидин) могут быть использованы для обратного метилирования гена p16. Недавно также стали доступны методы лечения цитокинина D на целевом участке, включая регуляцию трансляции мРНК, посттрансляционных модификаций и функции фермента. Трансляция мРНК цитокинина D находится в жесткой модуляции, и трансляцию мРНК можно ингибировать с помощью десферриоксамина и эйкозапентаеновой кислоты. Цитокинин D, наряду со многими другими регуляторными белками клеточного цикла, посттрансляционно активируется протеасомной деградацией, что может быть еще одним терапевтическим объектом. Ингибитор протеасомы PS-341 был использован в клинических испытаниях III фазы при ММ с хорошей эффективностью. Определенные киназы, активируемые цитокинином D, также могут быть использованы в качестве селективных терапевтических мишеней. Кроме того, эктопическая экспрессия цитокинина D1 зависит от взаимодействия со стромальными клетками костного мозга. Применение аретина ответа и его производных, направленных на взаимодействие между опухолевыми клетками и микроокружением костного мозга, подавляющих активность эндотелиальных клеток и антиангиогенез, показало хорошую клиническую эффективность. FGFR3 (тирозинкиназный рецептор) экспрессировался у пациентов с t(4;14). Будучи поверхностным рецептором, FGFR3 может ингибироваться моноклональными антителами или селективными ингибиторами тирозинкиназы, становясь терапевтической мишенью при ММ с t(4;14). 5. Заключение Исследования генетики множественной миеломы все еще находятся в зачаточном состоянии, и в настоящее время все виды множественной миеломы не могут быть четко типированы, поэтому необходимо дальнейшее изучение более эффективной основы классификации. Различные хромосомные транслокации можно лечить с помощью различных мишеней, чтобы добиться наилучшей клинической эффективности и помочь нам найти более эффективные препараты для лечения множественной миеломы.