Раковая кахексия — распространенный синдром, затрагивающий множество систем органов по всему телу у пациентов со злокачественными опухолями. Она влияет на выполнение протоколов лечения, снижает чувствительность химиотерапии, увеличивает сложность лечения и возникновение связанных с ним осложнений, серьезно влияет на качество жизни онкологических больных, сокращает выживаемость и является основной причиной смерти у онкологических больных. На сегодняшний день, несмотря на прогрессирующее понимание механизмов карциноматозной кахексии, клинические методы лечения карциноматозной кахексии все еще очень ограничены. Определение критериев диагностики и стадирования раковой кахексии поможет стандартизировать диагностику кахексии, улучшить понимание степени кахексии на разных стадиях злокачественного заболевания и лучше направлять клиническое лечение. Рациональное лечение злокачественного заболевания будет способствовать дальнейшему улучшению качества жизни пациентов с опухолями и продлению срока их выживания. Лу Яньда, отделение радиотерапии, филиал больницы Хайнаньского медицинского колледжа 1 Диагноз Понимание кахексии постепенно углублялось в последнее десятилетие, но до сих пор не хватает точного определения и критериев диагностики и градации кахексии, как в клинических исследованиях, так и в клинической практике. Раковая кахексия — это многофакторный синдром, а не простое снижение массы тела. Уточнение критериев диагностики и стадирования карциноматозной кахексии будет способствовать раннему лечению карциноматозной кахексии и тем самым улучшит прогноз пациентов со злокачественной опухолью и кахексией. Недавно в журнале Lancet Oncol был опубликован международный консенсус по критериям диагностики и стадирования раковой кахексии, разработанный совместными усилиями экспертов из восьми стран. Раковая кахексия определяется как многофакторный синдром, характеризующийся клиническими признаками, которые не полностью обратимы при традиционной поддерживающей терапии питанием, частичной чувствительностью или отсутствием чувствительности к поддерживающему питанию, прогрессирующим развитием сниженной массы скелетных мышц (с или без снижения жировой массы) и последующими функциональными нарушениями, а также патофизиологией, характеризующейся отрицательным азотистым балансом и отрицательным энергетическим балансом из-за снижения потребления пищи и аномального гиперметаболизма. патофизиология характеризуется отрицательным азотистым балансом и отрицательным энергетическим балансом вследствие сниженного потребления пищи и аномально высокого метаболизма. Конгресс предложил определить 5% потерю веса или индекс массы тела (ИМТ) < 20 кг/м2 или 2% потерю веса у тех, кто уже потерял массу скелетных мышц, в качестве диагностических критериев раковой кахексии. Также было предложено, чтобы классификация и клиническое ведение раковой кахексии включали анорексию или снижение потребления пищи, усиленный катаболизм, снижение мышечной массы, приводящее к функциональным и психосоциальным нарушениям. На этот раз эксперты из 8 стран совместно инициировали международный консенсус по классификации кахексии на 3 стадии: прекахексия, кахексия и рефрактерная кахексия. Конкретные критерии классификации следующие: пациенты с потерей веса <5%, сопровождающейся нервной анорексией и метаболическими изменениями, считаются вступившими в предзлокачественную фазу; пациенты с потерей веса >5% или ИМТ <20 кг/м2 в течение 6 месяцев и потерей веса >2%, или пациенты с индексом скелетных мышц конечностей, соответствующим олигомиозиту (<7,26 кг/м2 для мужчин и <5,45 кг/м2 для женщин) и потерей веса >2% считаются начавшими входить в предзлокачественную фазу. Пациенты с распространенным раком, которые катаболически активны, не реагируют на противоопухолевую терапию, имеют низкую оценку физической формы по ВОЗ (3 или 4) и имеют период выживания менее 3 месяцев, считаются вступившими в стадию рефрактерной кахексии. Обращение к этому международному консенсусу будет способствовать развитию экспериментальных исследований, клинической диагностики и лечения кахексии, вызванной раком. Определение раковой кахексии, введенное в данном исследовании, включает потерю веса как основной клинический признак, при этом около половины онкологических больных испытывают различную степень потери веса, а около 86% онкологических больных испытывают потерю веса в последние 2 недели жизни. Потеря веса >2,75% в месяц использовалась как важный показатель прогноза онкологических больных, и предполагается, что потеря веса при гормональном состоянии полностью отличается от потери веса, вызванной хроническим голоданием или общей нервной анорексией. Кахексия может возникать при раке, СПИДе, хирургических операциях, тяжелых травмах, недоедании и сепсисе. В отличие от потери веса от голодания, раковая кахексия отличается тем, что мозг и эритроциты истощаются гликогеном печени и миогликогеном на ранних стадиях голодания, ускоряя глюконеогенез и быстро переключаясь на использование жира, при этом свободные жирные кислоты превращаются в кетоновые тела для использования периферическими тканями и даже тканями мозга, что позволяет сохранить мышцы. При нервной анорексии 3/4 потери веса происходит за счет потери жира и лишь небольшая часть — за счет потери мышц. При раковой кахексии, однако, потеря веса преобладает за счет потери скелетной мышечной массы с потерей или без потери жировой массы. Поэтому при одинаковой потере веса при раковой кахексии теряется больше мышц, чем при нервной анорексии. Хотя потеря аппетита часто связана с раковой кахексией (15%-40%), она не является основной причиной раковой кахексии. Степень снижения потребления пищи у недоедающих онкологических больных не соответствует степени недоедания, даже если потеря мышц и жира происходит до снижения потребления пищи. Дополнительное обеспечение калориями не обращает вспять изменения в составе тела при раковой кахексии, равно как и не обращает вспять начало раковой кахексии. Парентеральное питание может временно поддерживать жировые запасы, но оно не может поддерживать безжировой вес тела и не может продлить среднее время выживания и долгосрочное время выживания при карциноматозной кахексии. Поэтому механизм раковой кахексии сложнее, чем просто голодание. 2 Лечение 2.1 Традиционные методы лечения: поддерживающая терапия питанием может улучшить метаболический статус пациентов с раковой кахексией, повысить иммунитет организма и улучшить качество жизни пациентов, а также может эффективно восстанавливать и поддерживать физиологические функции органов организма и способствовать улучшению биодоступности химиотерапии и других препаратов. В настоящее время иммунопитательные препараты, содержащие специальные субстраты, такие как аргинин, глютамин и различные аминокислоты с разветвленной цепью, нашли клиническое применение для лечения пациентов с поздними стадиями рака и онкологической кахексией. Однако исследования показали, что сама по себе пищевая поддержка не может обратить вспять кахектическое состояние, основным симптомом которого является анорексия, и что традиционное лечение в основном проводится в сочетании с пищевой поддержкой на поздних стадиях кахексии следующим образом. 2.1.1 Стимуляторы аппетита для помощи в приеме пищи: Медроксипрогестерон — это синтетическое производное прогестерона, которое влияет на метаболизм прямым и непрямым путем и может повышать аппетит и потребление калорий за счет выработки цитокинов с анаболическим эффектом. Хотя аппетит и масса тела пациентов увеличиваются при применении медроксипрогестерона, маркерные молекулы костных и висцеральных белков существенно не увеличиваются. К основным побочным эффектам препарата относятся тромбоэмболия при высоких дозах, головная боль, преходящая адренокортикальная недостаточность, анемия, кома и бессонница. Кроме того, прогестерон уменьшает соотношение мышц и увеличивает соотношение жира, и эти неблагоприятные эффекты влияют на использование мегестрола в качестве рутинного лечения кахексии. 2.1.2 Антидепрессанты для снятия тревоги: Миртазапин, тетрациклический антидепрессант, в основном используется для лечения депрессии и для улучшения аппетита и поддержания массы тела за счет улучшения настроения пациента. Однако, как и другие препараты, повышающие аппетит, хотя он улучшает анорексию и увеличивает массу тела, маркерные белковые молекулы в скелетных мышцах и висцере не увеличиваются и не оказывают существенного влияния на кахексию. 2.1.3 Противорвотные средства для предотвращения рвоты: Дронабинол — это противорвотное средство, получаемое из индийской конопли, которое повышает аппетит и настроение. Хотя его эффект, повышающий аппетит у пациентов с потерей веса, связанной со СПИДом, является положительным, его фармакокинетика не была изучена досконально. Кроме того, отсутствие контроля дозы и побочных эффектов, таких как галлюцинации и депрессия, ограничивает его применение при злокачественных новообразованиях и больше подходит в качестве вспомогательного лечения пациентов, находящихся на паллиативном лечении. 2.2 Новые методы лечения 2.2.1 Эйкозапентаеновая кислота: эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) — это n-3 жирная кислота, которая не синтезируется в организме млекопитающих и может быть получена только через рацион питания. Эти полиненасыщенные жиры содержатся в рыбьем жире из печени трески, сардин и лосося. ЭПК ингибирует промотор гена интерлейкина (IL)-6 и снижает выработку IL-6, что у больных раком поджелудочной железы может подавить выработку IL-6, снизить выработку гепатоцитами острореактивных белков и стабилизировать массу тела. Лабораторные и клинические исследования показали, что EPA обладает противоопухолевым эффектом и эффектом кахексии. Предварительные исследования на животных моделях показали, что ядерный фактор-κB (NF-κB) повышен у пациентов с кахексией параллельно с повышенным гидролизом белка и миотубулярным апоптозом. Было показано, что применение n-3 жирных кислот и капсул EPA играет важную роль в поддержании массы тела у пациентов с распространенным раком поджелудочной железы и в улучшении качества жизни у тех, у кого масса тела снижена. Исследования показали, что n-3 жирные кислоты предотвращают разрушение интегрированных белков фибробластов путем снижения регуляции NF-κB и модуляции воспалительной реакции, что приводит к увеличению сывороточного белка и тощей массы тела и улучшению функции. 2.2.2 Пептид, высвобождающий гормон роста: Пептид, высвобождающий гормон роста, является естественным лигандом для гормона роста, в основном вырабатывается желудком и является единственным циркулирующим гормоном, способным стимулировать аппетит, с одной стороны, это анаболический гормон, способный накапливать белок в присутствии потребления жира. Гормон-рилизинг пептид способствует секреции гормона роста, который в несколько раз мощнее гормона роста в той же среде, а гормон роста способствует липолизу, синтезу липидов, миогенной клеточной дифференциации и росту мышц. FDA одобрило рекомбинантный гормон роста для применения у пациентов с истощением при СПИДе, синдромом короткой кишки, зависящих от парентерального питания, педиатрическими хроническими заболеваниями почек и дефицитом гормона роста с такими побочными эффектами, как артралгия, синдром запястного канала, резистентность к инсулину, задержка натрия и периферические отеки. Стимуляция секреции гормона роста пептидом, высвобождающим гормон роста, редко вызывает такие побочные эффекты. С другой стороны, гормон-рилизинг пептид роста подавляет выработку преанорексигенных воспалительных факторов. In vivo и in vitro он подавляет выработку только провоспалительных цитокинов, таких как 11-1 B, IL-6 и фактор некроза опухоли-α. В клинических испытаниях применение высвобождающего гормон роста пептида значительно снижало провоспалительные факторы и уровень нейтрофилов в мокроте у пациентов с респираторными заболеваниями и, наоборот, индуцировало выработку противовоспалительного фактора IL-10. У пациентов с кахексией NF-κB вызывает деградацию белка через генетический, протеасомный путь, и его активация может регулировать экспрессию протеасом скелетных мышц и деградацию белка, вызывая повышение уровня двух специфических для мышц генов-лигаз, убиквитин-лигазы MAFbx и мышечного белка кольцевого пальца 1 (MuRF1), во время катаболизма, а высвобождающий гормон роста пептид был способен ингибировать активацию NF-κB. Кроме того, высвобождающий гормон роста пептид способствует синтезу инсулиноподобного фактора роста (IGF)-1, который подавляет экспрессию MuRF1 и MAFbx путем активации пути фосфатидилинозитол-3-киназа-протеинкиназа B и подавления фактора транскрипции вилочковой головки 0. Таким образом, пептиды, высвобождающие гормон роста, очень эффективны в ослаблении воспалительной реакции у пациентов с кахексией через NF-κB и IGF-1. В ряде исследований оценивалась роль пептидов, высвобождающих гормон роста, в лечении кахексии, вызванной различными заболеваниями, включая застойную сердечную недостаточность, хроническую обструктивную болезнь легких, рак и почечную болезнь в последней стадии. Эти исследования будут полезны для определения новых клинических применений пептидов, высвобождающих гормон роста. В экспериментах с пептидом, высвобождающим гормон роста, на крысах и людях, повторное применение пептида, высвобождающего гормон роста, привело к значительному увеличению массы тела у крыс и пациентов с ХОБЛ, с увеличением степени ожирения у крыс и уменьшением степени ожирения у людей, и эта разница может быть связана с дозой и частотой применения пептида, высвобождающего гормон роста, при этом низкие дозы пептида, высвобождающего гормон роста, применяемые дважды в неделю в течение длительного времени, привели к значительному уменьшению жировой ткани у взрослых крыс. 2.2.3 Аламорелин: Аламорелин является агонистом рецепторов гормон-рилизинг пептида роста и показал гораздо лучшее увеличение IGF-1 после применения, чем только гормон-рилизинг пептид роста. 12 недель применения аламорелина привели к значительному увеличению потребления пищи, при этом IGF-1 составил 36,5 нг/мл и 5,95 нг/мл в экспериментальной и контрольной группах, соответственно, после лечения здоровых добровольцев. После 6 дней лечения уровень IGF-1 достиг 60 нг/мл в экспериментальной группе по сравнению с 0 в контрольной группе. IGF-1 является основным фактором в поддержании энергетического баланса организма. 3 Заключение Традиционные методы лечения (включая поддержку питанием, стимуляцию аппетита и противовоспалительное лечение) часто начинаются на поздних стадиях кахексии и основаны на изменении веса, что часто не улучшает изменения цитокинов в организме пациента и, следовательно, действительно не облегчает кахектическое состояние. Было установлено, что сочетание EPA и гормон-релизинг пептидов роста с традиционными методами лечения на ранних стадиях кахексии, а также выявление изменений NF-κB и других молекул в организме обеспечивают значительную ремиссию кахексии и тем самым улучшают качество жизни и выживаемость пациентов. 2013-01-05 06:28 Источник: International Journal of Oncology Авторы：Liu Zifeng и др.