Фронтотемпоральная деменция также является относительно распространенной формой когнитивных расстройств, и в последние годы наблюдается рост числа консультаций. Поскольку болезнь Альцгеймера (известная как старческое слабоумие) проявляется раньше, чем сосудистая деменция, и является относительно более тяжелым бременем для человека и его семьи, здесь важно представить некоторые основные понятия об этом заболевании. Фронтотемпоральная деменция (ФТД), также известная как дегенерация фронтотемпоральной доли (ДФЛД), — это группа заболеваний, характеризующихся изменениями поведения и личности, а также афазией. Согласно американским эпидемиологическим исследованиям и патологическим классификациям, FTLD является третьим типом деменции после болезни Альцгеймера (БА) и деменции с телами Леви (DLB). Возраст начала заболевания составляет от 45 до 70 лет, причем у подавляющего большинства пациентов болезнь развивается в возрасте до 65 лет. Продолжительность заболевания колеблется от 2 до 20 лет, в среднем около 8 лет.1,2 В 1892 году Арнольд Пик, немецкий врач, первым сообщил о случае фронтотемпоральной деменции. Несколько лет спустя Алоис Альцгеймер описал патологические особенности: губчатая кора головного мозга с вздутием нейронов. В нейронах появляются специфические сферические серебролюбивые включения, называемые везикулами Пика, которые являются тау-белок-положительными внутринейронными включениями. В течение некоторого времени после этого фронтотемпоральную деменцию называли болезнью Пика. Атрофия лобного и височного полюсов — типичные морфологические признаки фронтотемпоральной деменции, но эти изменения не очень очевидны на ранних стадиях заболевания, а по мере прогрессирования болезни появляются типичные визуализационные проявления ограниченной атрофии мозга и гипометаболизма, например, на МРТ или ОФЭКТ. Согласно диагностическим критериям Нери 1998 года3 , фронтотемпоральная дегенерация включает в себя в основном поведенческий вариант фронтотемпоральной деменции (bvFTD), который в узком смысле определяется как фронтотемпоральная деменция или фронтотемпоральное слабоумие. Три клинических синдрома: семантическая деменция (СД) и прогрессирующая неполная афазия (ПНФА). Клинические особенности 1. Поведенческие аномалии при фронтотемпоральной деменции (bvFTD) Личностные и поведенческие аномалии с нарушениями исполнительной функции являются ярко выраженными, но могут присутствовать и речевые нарушения, однако они обычно не являются ярко выраженными и могут маскироваться более значимыми клиническими симптомами, такими как изменения личности. Изменения личности и социальная дисфункция являются преобладающими клиническими проявлениями, появляющимися в начале заболевания и продолжающимися на протяжении всей болезни. Перцептивные способности, пространственные, моторные функции и память относительно сохранны.4 У небольшого числа пациентов с поведенческими аномалиями при деменции височной доли могут также наблюдаться своеобразные галлюцинации и синдром Паркинсона, механизм которого неизвестен. Небольшое количество пациентов, которые соответствуют диагностическим критериям деменции височной доли с поведенческими нарушениями, но не прогрессируют в течение значительного периода времени, называют медленно прогрессирующей фронтотемпоральной деменцией. Пациенты с фронтотемпоральной деменцией показывают лучшие результаты, чем при болезни Альцгеймера, в тестах на визуально-пространственную кратковременную память, немедленную, отсроченную память, память по подсказке и распознавание слов, имплицитную память и устойчивость внимания, в отличие от Висконсинского теста сортировки карточек (WCRT), теста Струпа и теста связности B, которые выполняются хуже, чем у пациентов с болезнью Альцгеймера. Характер нарушений памяти при фронтотемпоральной деменции — «лобная» амнезия. Хотя когнитивные тесты позволяют отличить большинство случаев болезни Альцгеймера от фронтотемпоральной деменции, одного нейропсихологического теста недостаточно для диагностики фронтотемпоральной деменции, в то время как некогнитивные формы поведения, такие как отсутствие самосознания, межличностная дисфория, антисоциальное поведение или апатия, а также волевые нарушения, более чувствительны, чем когнитивные тесты, в отличии болезни Альцгеймера от фронтотемпоральной деменции5. 2. Семантическая деменция Семантическое нарушение памяти МРТ показывает сильную атрофию нижней боковой височной коры и относительно нормальные структуры в медиальной височной доле, т.е. гиппокампальную систему (включая гиппокамп, парагиппокампальную извилину и внутреннюю обонятельную кору); при болезни Альцгеймера преобладает диффузная атрофия мозга и нет ограниченной атрофии височной коры. Поэтому степень атрофии височного полюса и нижней части боковой височной доли является дифференциальным диагностическим визуализационным признаком между семантической деменцией и болезнью Альцгеймера.6 У пациентов с семантической деменцией могут наблюдаться трудности поиска слов, потеря общего знания предметов и трудности понимания, а также различная степень распознавания лиц; могут также присутствовать поведенческие аномалии, но они отличаются от поведенческих аномалий при деменции височной доли. У пациентов с семантической деменцией преобладает атрофия височной доли, которая в зависимости от тяжести атрофии может быть разделена на левую и правую височные доли; поведенческие аномалии в основном встречаются у пациентов с семантической деменцией правого височного типа. 3. Прогрессирующая нефлюэнтная афазия — это тип деменции, основанный на нарушении языка и характеризующийся неполноценными вербальными выражениями, грамматическими ошибками и телеграфной речью. Прогрессирующее нарушение речи — единственная очевидная область нарушений, по крайней мере, в течение первых двух лет после начала заболевания. Стандартизированные нейропсихологические тесты языковой функции помогают в раннем выявлении первичной прогрессирующей афазии (ППА). Поведенческие и личностные изменения крайне редки при прогрессирующей негнойной афазии и позволяют отличить поведенческие аномалии при деменции височной доли от семантической деменции. Прогрессирующая неполная афазия прогрессирует до продвинутой стадии и часто сопровождается экстрапирамидными признаками и симптомами, что иногда заставляет врача изменить диагноз на синдром дегенерации кортикобазальных ганглиев (CBS)7. В дополнение к поведенческим нарушениям при височной деменции, семантической деменции и прогрессирующей неполной афазии существует ряд расстройств, которые также могут быть отнесены к широкому понятию фронтотемпоральной дегенерации. Kertesz и Munoz et al8 отметили, что Оба синдрома Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич (ПСП) и синдром дегенерации кортикобазальных ганглиев, неразрывно связаны с дегенерацией фронтотемпоральной доли с точки зрения клинической картины и патологических особенностей. Оба заболевания являются нейродегенеративными расстройствами с поведенческими аномалиями и нарушениями исполнительной функции лобных долей; патогенетически оба являются тауопатиями. Кроме того, пациенты с прогрессирующей негнойной афазией, хотя и не проявляют двигательных симптомов на ранних стадиях заболевания, по мере прогрессирования болезни у многих пациентов могут прогрессировать до прогрессирующего надъядерного паралича и синдрома дегенерации кортикобазальных ганглиев. Недавние исследования также обнаружили значительное совпадение между фронтотемпоральной дегенерацией и боковым амиотрофическим склерозом (БАС), с многочисленными случаями бокового амиотрофического склероза или синдрома наложения фронтотемпоральной деменции и бокового амиотрофического склероза в семьях с аутосомно-доминантной фронтотемпоральной дегенерацией.8 Lomen-Hoerth et al. 9 обнаружили, что фронтотемпоральная деменция и боковой амиотрофический склероз также часто накладываются друг на друга в спорадических случаях. Исследование 20 последовательных пациентов с фронтотемпоральной деменцией показало, что хотя ни у одного из пациентов не было семейной истории бокового амиотрофического склероза, трое из них соответствовали критериям подтвержденного диагноза бокового амиотрофического склероза, а шестеро соответствовали диагностическим критериям подозрения на боковой амиотрофический склероз по результатам нейромышечного и электрофизиологического обследования10; проспективные исследования также показали, что пациенты с боковым амиотрофическим склерозом имеют повышенный риск развития дегенерации лобной доли головного мозга Результаты всех этих исследований свидетельствуют о том, что дегенерация лобной доли является фактором риска развития бокового амиотрофического склероза. Все эти результаты позволяют предположить, что фронтотемпоральная лобарная дегенерация и боковой амиотрофический склероз могут иметь общую нейроанатомическую основу. В настоящее время известно, что фронтотемпоральная лобарная дегенерация имеет экстрапирамидные синдромы (двигательная неспособность, тонус, постуральная неустойчивость и редко тремор) в качестве основного клинического проявления, что может указывать на тауопатию. Пациенты с прогрессирующей негнойной афазией с афазией также указывают на тауопатии, в то время как большинство семантических деменций являются протеинопатиями TDP-43. У всех пациентов с синдромом наложения фронтотемпоральной деменции и болезни двигательных нейронов наблюдается протеинопатия TDP-43. Большинство фронтотемпоральных деменций с поведенческими нарушениями относятся к TDP-43, но небольшая часть — к болезни Пика, то есть к тауопатиям. При семейной фронтотемпоральной деменции следует проводить скрининг на мутации в генах MAPT и PRGN, однако клиническая картина фронтотемпоральной деменции, вызванной этими двумя мутациями, в настоящее время неотличима. В целом, не существует препаратов, одобренных для лечения пациентов с фронтотемпоральной деменцией. На этой стадии лечение таких пациентов является в основном симптоматическим и не изменяет течение болезни и не улучшает прогноз. Кроме того, из-за отсутствия убедительных доказательств эти препараты являются эмпирическими. Пациенты с фронтотемпоральной деменцией с аномалиями поведения и изменениями личности, такими как импульсивность, расторможенность, аномальное сексуальное поведение и стереотипное поведение, являются причиной обращения в клинику пациентов и их семей. Ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина (5-HT) (SSRIs), такие как флуоксетин, флувоксамин, сертралин и пароксетин, являются препаратами выбора для пациентов с поведенческими нарушениями. Это в основном основано на результатах нескольких открытых исследований, с противоречивыми результатами рандомизированных контролируемых исследований (РКИ). Существуют также рандомизированные контролируемые клинические исследования, которые показали, что тразодон эффективен при симптомах поведенческих нарушений, но его применение ограничено из-за возможной сонливости. Результаты мета-анализа свидетельствуют о том, что применение ингибиторов обратного захвата 5-гидрокситриптамина и тразодона эффективно в качестве лечения выбора для пациентов с поведенческими нарушениями типа фронтотемпоральной деменции.21 Неклассические антипсихотики можно попробовать при рефрактерных поведенческих нарушениях, устойчивых к обоим этим препаратам, а также они эффективны при гиперэмоциональном и завышенном самомнении. Однако при их применении следует учитывать такие побочные эффекты, как сонливость, увеличение массы тела и фармакогенный синдром Паркинсона. В частности, пациенты с фронтотемпоральной деменцией особенно восприимчивы к экстрапирамидным побочным эффектам неклассических антипсихотиков, поэтому их клиническое применение должно быть осторожным. Холинергическая система не участвует в патогенезе фронтотемпоральной деменции, поэтому ингибиторы холинэстеразы не рекомендуются. Однако результаты открытого исследования свидетельствуют о том, что кабалактам может частично улучшить поведенческие симптомы височной деменции.22 У пациентов с фронтотемпоральной деменцией с поведенческими нарушениями также часто наблюдаются патологические изменения пищевых привычек, гиперфагия и увеличение массы тела из-за пристрастия к сладкому, что можно лечить ингибиторами 5-гидрокситриптаминового рецептора. Кроме того, у пациентов с фронтотемпоральной деменцией с нарушениями поведения может наблюдаться апатия из-за вовлечения поясной извилины и средней лобной доли, которую следует дифференцировать от депрессии. Лечить апатию сложнее, и можно попробовать атипичные антипсихотические препараты, если она возникает после вспышки расторможенности. Когнитивные нарушения у пациентов с поведенческими аномалиями типа фронтотемпоральной деменции преобладают над исполнительными нарушениями, снижена рабочая память, часто задействованы способность переносить расписание, концепции, абстрагирование, рассуждения, организация, планирование и самоконтроль, для которых не существует эффективных терапевтических препаратов. Лечение пациентов с семантической деменцией и прогрессирующей негнойной афазией менее изучено. Предполагается, что терапия ингибиторами обратного захвата 5-гидрокситриптамина может быть эффективной у пациентов с семантической деменцией, включая компульсивное поведение.19 Поскольку у пациентов с семантической деменцией и прогрессирующей неполной афазией также нет дефицита холинергической системы, ингибиторы холинэстеразы теоретически неэффективны в обоих случаях. Лечение дегенерации фронтотемпоральной доли фокусируется на поведенческих отклонениях, которые обычно становятся все более очевидными и ухудшаются на ранних стадиях заболевания, достигая пика на средних стадиях болезни, но становятся менее выраженными на поздних стадиях болезни, когда пациенты проявляют больше безразличия и замкнутости из-за вовлечения лобной средней доли и ухудшения мотивационных способностей. Однако на этом этапе у некоторых пациентов появляются более выраженные симптомы двигательных нарушений, поэтому неклассические антипсихотики следует отменить. Кроме того, учитывая, что пациенты с фронтотемпоральной деменцией склонны к экстрапирамидным побочным реакциям, следует позаботиться об использовании низких доз и ранней отмене препарата в случае возникновения побочных реакций. Хотя в последние годы появились отчеты о случаях или серии отчетов о случаях и небольшие открытые исследования, в которых изучалась или подтверждалась эффективность и безопасность различных препаратов при лечении деменции височной доли, по-прежнему не хватает крупных выборочных, рандомизированных, двойных слепых, контролируемых клинических исследований, а используемые в настоящее время диагностические критерии и методы оценки эффективности не являются едиными. Не хватает научно обоснованных лекарств и методов лечения. Существует острая необходимость в проведении тщательно спланированных рандомизированных контролируемых двойных слепых клинических испытаний для оценки существующих методов лечения фронтотемпоральной деменции. Необходимо принять единые диагностические критерии височной деменции и выбрать чувствительные и применимые методы оценки эффективности, такие как Нейропсихиатрический опросник (NPI), опросник поведения в лобной доле и опросник исполнительных навыков. Последние достижения в области патологии, молекулярной генетики и других соответствующих механизмов дают подсказки для разработки будущих методов лечения.