Тиковое расстройство (ТР) — это хроническое психо-поведенческое расстройство, распространенное в детском возрасте, которое клинически можно разделить на три типа: преходящее тиковое расстройство, хроническое моторное или голосовое тиковое расстройство (СТ) и комбинированное голосовое и мультимоторное тиковое расстройство (синдром Туретта (ТС), из которых ТС является наиболее типичным. TS является наиболее типичным. Причина и патогенез ТД у детей до конца не изучены, но большинство ученых считают, что заболевание может быть результатом комбинации факторов, включая генетические, биологические, психологические и экологические факторы, взаимодействующие в процессе роста и развития детей. 1. Генетические факторы Большое количество исследований показало, что ТС — это нервно-психическое расстройство с очевидной генетической предрасположенностью. Обычно считается, что ТС наследуется аутосомно-неполным доминантным или полигенным образом и является генетическим расстройством со сложными признаками, контролируемыми множеством генов с микроэффектами. Он чаще встречается у мужчин, чем у женщин, с высоким уровнем мужского эпистаза (почти 100%) и более низким уровнем женского эпистаза (70%). 1.1. Семейные и близнецовые исследования Клинические исследования показали, что ТС имеет четкий семейный «кластерный» паттерн. Распространенность ТС и КТ среди родственников первой степени родства ТС составляет 10%-100% и 7%-22% соответственно, что значительно выше, чем в общей популяции. Распространенность других психических расстройств, таких как обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) и синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), также была значительно выше среди родственников с ТСД. Клинические данные показывают, что большинство людей с ТД имеют сопутствующие психические расстройства, и только 10-15% имеют просто ТД. Более 50% людей с ТД имеют сопутствующие психические расстройства, такие как ОКР и СДВГ, что намного больше, чем в общей популяции, что позволяет предположить, что между ними может быть общая генетическая основа. Исследования близнецов показали, что у монозиготных близнецов частота гомозиготного совпадения по TS составляет от 75% до 9O%, достигая 100%, когда диагноз распространяется на все формы тиков, в то время как частота гомозиготного совпадения у дизиготных близнецов составляет всего от 8% до 23%. 1.2. Хромосомные исследования Недавно Международный консорциум генетики тиковых расстройств (TSAICG) провел анализ генетических связей большой выборки TS с участием 238 ядерных семей, 18 семей были мультиплексными, и 2040 человек. Результаты показали, что хромосомы 2p23.2, 1p, 3p, 5p и 6p были связаны между собой в нескольких поколениях, причем в каждой семье имелся положительный сигнал связи на хромосоме 2. Другое исследование выявило генетическую гетерогенность на хромосомах 2p, 4q34-35, 5q-35, 7q22-q31, 8q13-q22, l1q23, 13q3l, 17q25 и l8q22 у детей с ТС. Хотя анализ генетических связей выявил некоторые хромосомные регионы, связанные с TS, и некоторые хромосомные аберрации, между этими связями не было дублирования, и возможная ассоциация генов предрасположенности к TS в этих регионах остается предметом дальнейшего изучения. Многие гены, связанные с дофаминовой и 5-гидрокситриптаминергической системами, являются кандидатами на ТД, такие как семейство дофаминовых рецепторов (DRD1-DRD5), белок-транспортер дофамина (DAT), норадренергические гены (ADRA2a, ADRA2C), белок-транспортер норадреналина ( NET), тирозин-β-гидроксилазы, катехол-О-метилтрансферазы (COMT), моноаминоксидазы (MAO), дофамин-β-гидроксилазы и семейства рецепторов 5-гидрокситриптамина. Исследования показали, что полиморфизмы DRD4 и MAOA могут повышать риск развития ТС, а полиморфизмы Dde I в гене DAT и полиморфизмы в гене 5-гидрокситриптаминового рецептора HTR2C (C-759T, G-697C) связаны с ТС. Недавно сообщалось, что SAP90/PSD95-ассоциированный белок 3 (SAPAP3/DLGAP3), постганглионарный линкерный белок, значительно экспрессируется в глутаматергических ганглиях стриатума и считается новым геном-кандидатом для TS. Гены SLIT и NTRK-like protein family member 1 (SLITRKI) на хромосоме 13 были заявлены как возможные причинные гены ТС, но теперь они исключены. Для других генов-кандидатов нейротрансмиттеров положительных результатов обнаружено не было. Кроме того, исследования некоторых генов, связанных с нейроразвитием, таких как нейротрофический фактор мозга, митохондриальный эндосомальный пептидазоподобный белок-2 и семейство генов нейролигинов, не выявили связи с ТС. Хотя в генетических исследованиях ТД был достигнут определенный прогресс, способ наследования ТД все еще неясен, и нет четкого причинного гена, поэтому необходимы дальнейшие исследования. 2, нейробиохимические факторы В развитии тикового расстройства могут участвовать несколько нейронных систем и различные нейротрансмиттеры, включая центральную дофаминергическую, норадренергическую, 5-гидрокситриптаминергическую, ¡-аминомасляную ацидергическую и опиоидную системы и т.д. Если одно или некоторые звенья этих нейронных сетей нарушаются, то нарушается баланс нейротрансмиттеров и возникает неврологическая дисфункция. 2.1, Центральный дофамин (ДА) Многие исследования показывают, что дисфункция кортикальной системы ДА в базальных ганглиях и лимбической системе мозга может быть основным патогенезом ТС. Было высказано предположение, что заболевание связано с чрезмерной активностью ДА в стриатуме или гиперчувствительностью постсинаптических ДА-рецепторов. Было обнаружено, что количество основного метаболита ДА, гомованилиновой кислоты (HAV), снижено в спинномозговой жидкости детей с ТС, и что антагонисты ДА галоперидол и перметрин могут подавлять подергивания; в то время как препараты, повышающие активность центральной ДА, такие как риталин, амфетамин и кокаин, могут усугублять симптомы подергиваний, что позволяет предположить, что подергивания могут быть связаны с аномалиями в системе ДА. Некоторые ученые обнаружили, что у пациентов с ТС уровень связывания ДА в моторной коре, передней поясной извилине и дорсомедиальном таламусе ниже, чем у нормального контроля. Было обнаружено, что белок-транспортер моноаминов 2, который выполняет функцию транспорта ДА в мозге детей с ТС, имеет аномально усиленный сигнал в стриатуме, что обеспечивает сильное доказательство теории дисфункции ДА при ТС. Однако некоторые клинические случаи ТС не реагируют на антипсихотики, в то время как центральные стимуляторы улучшают симптомы, что ставит под сомнение теорию гиперактивности центральной DA-системы в качестве причины ТД. 2.2. Гиперфункция норадренергической (НЭ) адренергической системы также играет важную роль в патогенезе ТС. Клинически установлено, что агонисты неэргических рецепторов колистин и гуанфацин облегчают симптомы ТС, и эти препараты снижают центральное высвобождение НЭ при одновременном снижении активности дофаминовой системы. Было установлено, что симптомы тика ухудшаются в стрессовых ситуациях и что уровни 3-метиламино-4-гидроксифенилгликоля (MHPG), метаболита НЭ, повышаются в спинномозговой жидкости, а анилин имипрамин, препарат, снижающий уровень центрального НЭ, улучшает симптомы тика. 2.3. 5-гидрокситриптамин (5-HT) Было высказано предположение, что гипофункция 5-HT также связана с ТС. Патогенез ОКР связан с гипофункцией 5-гидрокситриптаминергической системы, а ТС часто сопутствует ОКР, поэтому предполагается, что патогенез ТС и ОКР схож. Кроме того, сообщалось, что патогенез ТД связан с дисфункцией g-аминомасляной кислоты (ГАМК), энкефалинов, возбуждающих аминокислот и половых гормонов. 3. Нейроанатомические факторы В последние годы с помощью современных методов визуализации многие исследования показали, что многие дети с ТД имеют дефекты развития и анатомические аномалии в центральной нервной системе, с поражением в основном базальных ганглиев, лобной коры и лимбической системы. 3.1. Анатомические аномалии У многих детей с ТД имеются аномалии базальных ганглиев. Поражения базальных ганглиев могут способствовать патогенезу ТД, а также быть патологоанатомической основой развития многих других психических расстройств, таких как ОКР и СДВГ. Было показано, что электрическая стимуляция глубоких тканей мозга, таких как таламус и паллидум, у детей с ТС оказывает определенный терапевтический эффект, что свидетельствует о наличии поражения базальных ганглиев у детей с ТС. Магнитно-резонансные (МР) исследования показали уменьшение размеров хвостатого ядра и паллидума у детей с ТС, увеличение общего количества нейронов в паллидуме, но уменьшение количества нейронов за пределами паллидума и в хвостатом ядре, а также уменьшение количества нейронов, положительных на микросвязывающий белок в паллидуме. Плессен и др. обнаружили, что у детей с ТС общий объем мозга меньше, чем у нормальных детей, относительно меньшие размеры префронтальной и теменной коры, а также повышенную асимметрию (левый/правый) в нормальной части серого вещества лобных долей, с повышенным компонентом белого вещества в правой лобной доле и меньшим объемом белого вещества в глубокой левой лобной доле. Миллер и др. обнаружили аномалии в мозолистом теле, гиппокампе и таламусе у детей с ТС. 3.2. Функциональные аномалии Исследования функциональной визуализации показали снижение активности нейронов базальных ганглиев и повышение активности префронтальных, теменных и височных долей при ТС. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) показала значительно более высокую скорость метаболизма глюкозы в двусторонних базальных ганглиях, лобной коре и височных долях у пациентов с ТС по сравнению с группой нормы. Исследование с использованием ОФЭКТ показало, что показатели перфузии мозговой крови в левом хвостатом ядре, поясной извилине, правом мозжечке и левой дорсолатеральной префронтальной области были значительно ниже у детей с ТС, чем в контрольной группе, и что выраженность симптомов вокальных подергиваний положительно коррелировала с кровотоком в среднем мозжечке, правой дорсолатеральной префронтальной и левой дорсолатеральной префронтальной областях. Марш и др. показали, что активность вентральной, средней префронтальной коры постепенно снижалась, функциональная активность правой нижней префронтальной коры постепенно увеличивалась, а активность правой нижней префронтальной коры постепенно увеличивалась с возрастом у нормальных людей, но эта закономерность не была обнаружена в группе пациентов с ТС. Более низкие показатели выполнения задания Струпа у детей с ТС были связаны с более низкими показателями в лобно-стриатальных областях (включая нижнюю префронтальную кору, среднюю лобную извилину, дорсальную извилину). Более низкие показатели детей с ТС в задании Струпа были связаны с повышенной активностью в лобных стриатальных областях (включая нижнюю префронтальную кору, среднюю лобную извилину, дорсальную префронтальную кору, ядро аккумбенс и таламус). Используя диффузионно-тензорную томографию (ДТИ), Ли Ксули и др. обнаружили снижение фракции анизотропии (ФА) в левом паллидуме и двустороннем таламусе, а также увеличение коэффициентов кажущейся диффузии (ККД) в хвостатом ядре, ядре аккумбенс и таламусе на двусторонней основе у детей с ТС, что свидетельствует о наличии микроструктурных аномалий в базальных ганглиях детей с ТС, которые коррелируют с тяжестью симптомов у пациентов с ТС. Результаты этого исследования не вполне согласуются между собой, поскольку используемые методологии не одинаковы у разных ученых. Однако современные нейроанатомические и функциональные визуализационные исследования ТД позволяют предположить, что патогенез ТД связан с нарушениями в базальных ганглиях и префронтальной коре, с поражением базальных ганглиев и нарушениями в структуре и функции кортико-базальных ганглиев-таламо-кортикальной цепи (CSTC). Некоторые ученые считают, что поведенческо-моторные аномалии ТС связаны с нарушениями в миндалино-стриатальном тракте, а непроизвольные вокализации могут быть связаны с нерегулярными разрядами в поясной извилине, базальных ганглиях и стволе мозга. 4, психосоциальные факторы В последние годы взаимосвязи между психосоциальными факторами и ТД уделяется все больше внимания, а психосоциальные факторы играют важную роль в развитии ТД. 4.1. Личностные факторы Исследования показали, что дети с ТД имеют различные степени личностных аномалий, в основном избегающего и импульсивного типов личности, и высокую частоту поведенческих проблем. Опросник Eysenck Personality Inventory (EPQ) показывает, что у детей с ТД высокие показатели по шкале Т невротизма и психотизма и низкие показатели по шкале Т маскировки, что указывает на плохой самоконтроль, раздражительность, тревожность, депрессию и низкую психологическую зрелость. Они склонны слишком остро реагировать на внешние раздражители и совершать рискованные и новые поступки. Личностные характеристики, являясь медиаторами заболеваемости, могут играть определенную роль в возникновении ТД и быть факторами риска для его развития. 4.2, эмоциональное состояние Люди обнаружили, что травмы (семейные, социальные), чрезмерное умственное напряжение (например, учебное давление, рабочие задачи и т.д.), перепады настроения, усталость и возбуждение (например, напряженная физическая активность, долгие часы компьютерных игр или просмотра телевизора и т.д.), а также чрезмерный испуг могут вызвать или усугубить тики. 4.3. Жизненные события Некоторые исследования показали, что присутствие окружающих, получение образования и разговоры, связанные с тиками, влияют на показатели ТД. Среди различных видов учебной деятельности тики возникают чаще всего во время выполнения заданий в классе, реже всего во время лабораторных работ и чаще при чтении простых материалов, чем при чтении сложных. Пациенты с ТД также по-разному реагируют на внешнюю языковую среду, и частота вокальных симптомов увеличивается, когда пациенты с ТД сталкиваются с разговорами, связанными с ТД. 4.4. Окружение В последние годы исследования показали, что возникновение ТД также связано с плохим окружением. 1. Плохое семейное окружение, такое как дисгармония, конфликты, низкий уровень отдыха, низкая интимность, низкий уровень эмоционального общения, развод родителей, смерть родственников и т.д. 2. Плохое семейное воспитание, такое как чрезмерная дисциплина, чрезмерная придирчивость, суровость, высокая степень отвержения, много негатива, чрезмерное вмешательство и требования, превышающие реальный уровень и т.д. 3. Плохое школьное окружение Симптомы тиков иногда могут усугубляться экзаменами и классными вопросами, такими как чрезмерно требовательные и строгие учителя, насмешки одноклассников и споры с одноклассниками. Точный механизм роли психосоциальных и средовых факторов на ТД не ясен. Они могут вызывать тики, воздействуя на нейрохимическую и нейроэндокринную системы, повышая уровень гормонов, связанных со стрессом, в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и спинномозговой жидкости, а также повышая возбудимость моторной коры. 5, нейроиммунные факторы В последние годы растет число исследований, посвященных взаимосвязи между иммунными факторами и ТС, и сообщается, что около 20-35% случаев возникновения ТС связано с аутоиммунным повреждением после инфекции, из которых около 10% связано с инфекцией бета-гемолитического стрептококка группы А (ГАГС). Сообщалось, что стрептококковая инфекция вызывает ассоциированные педиатрические аутоиммунные нейропсихические расстройства (PANDAS), которые могут быть связаны с антинейрональной антитело-опосредованной центральной неврологической дисфункцией, и рассматриваются как отдельный подтип ТД. Было установлено, что у детей с ТД значительно повышены титры антистрептококковых антител к белкам Ml2 и M19 в сыворотке крови, и что стрептококковый белок M, основной фактор вирулентности ГАЧС, может иммунологически перекрестно реагировать с антигенными детерминантами тканей человека, включая ткани мозга, что приводит к повышению активности тирозингидроксилазы и увеличению высвобождения дофамина из синапсов нейронов. Было обнаружено, что антистрептококковые и антибазальные ганглиозные антитела (ABGA) повышены в сыворотках пациентов с ТС, и если эта сыворотка вводится в вентральную конечность стриатума экспериментальных крыс, наблюдается значительное увеличение оральной стереотипии у крыс, что еще больше указывает на корреляцию между ТС и дисфункцией иммунной системы. Однако почти все люди имеют в анамнезе инфекцию ГАЧС, но более чем у 95% не развиваются судорожные симптомы, что позволяет предположить, что в патогенезе ТД есть и предрасполагающий фактор в самом хозяине. Было установлено, что дисфункция клеточного иммунитета также может быть связана с предрасположенностью к ТД у некоторых детей: значительное снижение CD4+ клеток, соотношения CD4+/CD8+ и NK-позитивных клеток, значительное увеличение CD8+ клеток и снижение NK-клеток у детей с ТД по сравнению с нормальным контролем, что свидетельствует о дисфункции иммунитета, основанной на дисфункции клеточного иммунитета у детей с ТД. Это позволяет предположить, что инфекция и иммунная дисфункция могут быть влиятельными факторами в развитии ТД. Клинические исследования показали, что пациенты с частыми инфекциями верхних дыхательных путей, болью в горле и хроническим тонзиллитом склонны к подергиваниям, а дети с ТД часто имеют в анамнезе бактериальную или вирусную инфекцию за 4-6 недель до начала заболевания. Также сообщалось, что спирохеты, микоплазма, Helicobacter pylori, цитомегаловирус, герпесвирус и ВИЧ-инфекции могут вызывать ТС. Связь между инфекционными факторами и подергиванием неясна. Возможно, что различные патогены вызывают повреждение соответствующих нейронных структур (например, базальных ганглиев и ЦНТК) путем прямой атаки или перекрестных иммунных реакций, тем самым вызывая подергивание. 6. Другие факторы 6.1. Перинатальные аномалии Исследования показали, что у пациентов с ТД наблюдается больше перинатальных аномалий, поэтому считается, что перинатальные факторы также могут быть вовлечены в развитие ТД. Например, недоношенность, рождение двойни, тяжелые реакции в первые три месяца беременности, материнские факторы (плохое настроение, курение, употребление алкоголя, кофе, воздействие магнитного поля очень низкой частоты и т.д.), заболевания плода или новорожденного (внутриутробная асфиксия, внутриутробная инфекция, обвитие пуповиной, неонатальная асфиксия, низкий вес при рождении, неонатальная гипоксически-ишемическая энцефалопатия и внутричерепное кровоизлияние и т.д.), эти факторы могут легко привести к повреждению мозга плода или новорожденного и являются факторами риска развития ТД. факторы. 6.2. Диета Возникновение и обострение ТС, как было установлено клинически, также связано с питанием. Существует положительная корреляция между потреблением продуктов, содержащих кофеин, рафинированный сахар и подсластители, и ухудшением ТД. Сообщается, что потребление красителей, добавок и напитков также может усугублять симптомы тика, и возможно, что некоторые ингредиенты этих продуктов при переваривании и всасывании могут взаимодействовать с дофаминергической и 5-гидрокситриптаминергической системами, что приводит к нарушению баланса нейротрансмиттеров в мозге. Частое употребление западного фаст-фуда и слоеной пищи также было связано с симптомами тика, что может быть связано с высоким содержанием свинца в этих продуктах. Однако принято считать, что диетические факторы играют незначительную роль в этиологии ТД, но оказывают определенное влияние на тяжесть тиков. 6.3. Лекарства Длительное применение в больших дозах антипсихотических препаратов или центральных стимуляторов, включая клозапин, стимуляторы (риталин, амфетамины, пемолин), противоэпилептические препараты (карбамазепин, фенитоин, ламотриджин) и т.д. Сообщалось, что применение андрогенов, аминофиллина, кокаина, морфина и т.д. также вызывает подергивания. Различные виды отравлений (например, отравление осами, отравление данью, отравление угарным газом и т.д.) также могут вызвать подергивания. 6.4. У других детей с ТД частота аномалий ЭЭГ составляет от 12,5% до 66%, а частота аномалий АЭЭГ — до 50%, в основном с неспецифическими проявлениями. Многие дети с ТД имеют в анамнезе фебрильные судороги, травмы головы или шейного отдела позвоночника. Также сообщалось, что повышенный уровень свинца в крови и дефицит цинка или железа связаны с ТД.