Глиома, также известная как нейроглиома, представляет собой опухоль, возникающую в нейроэктодермальной ткани. Среди опухолей нейроэпителиальной ткани частота встречаемости глиомы (сокращенно глиома) составляет около 50%, а в Китае на ее долю приходится от 33,3 до 58,9% внутричерепных опухолей, в среднем 43,5%. Глиомы — это опухоли, происходящие из глиальных клеток, включая астроцитарные, олигодендроглиальные, смешанные глиально-клеточные и вентрикулярно-менингеальные опухоли. Kleihues и Cavenee [1] в классификации опухолей нервной системы ВОЗ, опубликованной в 2000 г., дополнительно разделили эти четыре типа опухолей на 20 различных типов и подтипов: по местам роста, патологической морфологии, Различаются также места роста, патологическая картина, молекулярная биология, биологическое поведение (I-IV классы), визуализация, терапевтические меры и исходы. В настоящее время глиомы неизлечимы, и в 1980 году в США только 5,5% пациентов с диагнозом глиобластомы прожили более 5 лет. После более чем 20 лет исследований и разработок лечение глиомы достигло значительного прогресса, однако средняя выживаемость пациентов с глиомой по-прежнему составляет менее 1 года. Поэтому глиома является одной из самых сложных опухолей в нейрохирургии. Вэй Линь, отделение нейрохирургии, больница Цяньфошань, провинция Шаньдун, Китай 1 Биологические особенности, трудности лечения и тенденции развития глиомы Инфильтративный характер роста глиомы определяет ее злокачественное биологическое поведение. Инвазивность опухоли представляет собой сложный процесс взаимодействия опухолевых клеток с хозяином и внеклеточным матриксом. В гиперпролиферативном и инвазивном поведении клеток глиомы участвуют многочисленные факторы роста. Гиперпролиферативное и инвазивное поведение глиомы является одной из терапевтических дилемм сегодняшнего дня и сравнивается с ее способностью эффективно «ускользать» от хирургических, лучевых, химио- и иммунотерапевтических режимов, что в конечном итоге приводит к неизлечимости и смерти пациента [2]. В настоящее время микрохирургия позволяет добиться только визуальной резекции, при этом многие клетки глиомы с «корневидным» ростом проникают в нормальную ткань мозга, что становится основной причиной невозможности тотальной резекции; радиотерапия обладает большим побочным эффектом, часто происходит угнетение костного мозга; токсическая реакция химиотерапии и «множественная лекарственная устойчивость» пока не решены. Токсическая реакция химиотерапии и «множественная лекарственная устойчивость» пока не могут быть решены. Генная терапия глиомы является наиболее интересным направлением исследований в последние годы. 2 Хирургия в настоящее время остается наиболее эффективным методом лечения, который направлен на уточнение диагноза, улучшение симптомов, уменьшение опухолевой нагрузки и создание условий для дальнейшего лечения. Благодаря широкому применению и совершенствованию микрохирургии, а также лазерных, ультразвуковых аттракционных и навигационных систем, опухоли, ранее считавшиеся неоперабельными, теперь могут быть подвергнуты хирургической резекции. В частности, применение интраоперационных магнитно-резонансных и навигационных систем позволило значительно повысить процент тотальной хирургической резекции при одновременном снижении риска операции. Интраоперационный магнитный резонанс позволяет измерить размер резецируемой области, а функциональные системы нейронавигации — показать расположение операционного поля, предотвращая тем самым ненужное повреждение неврологических функций [3]. Для дальнейшего улучшения терапевтического эффекта при лечении глиомы в полость капсулы после резекции опухоли может быть помещена капсула с оммаином, а в полость капсулы интраоперационно и послеоперационно вводятся химиотерапевтические препараты, что позволяет повысить эффект уничтожения опухолевых клеток и продлить период выживания пациента [4, 5]. В настоящее время мы применили эту технологию в клинических исследованиях, получили предварительные результаты, долгосрочный терапевтический эффект еще предстоит изучить. 3 Радиотерапия В последние годы в радиотерапии основной прогресс был направлен на применение и подбор сенсибилизаторов излучения, совершенствование дозы излучения, поля облучения и временного интервала. Большинство глиом нечувствительны к облучению, поэтому применение сенсибилизаторов для усиления эффекта облучения позволяет повысить поражающее действие радиации на опухолевые клетки. Радиосенсибилизаторы — это вещества в составе ионизирующего излучения, усиливающие его биологический эффект. В клинической практике они используются для усиления поражающей способности излучения на опухоли и имеют большое прикладное значение в радиотерапии опухолей. В настоящее время широко используются такие сенсибилизаторы, как нитроимидазолы, биологические восстановители и др. Нитроимидазолы, такие как мизонидазол, SR-2508, R0-03-8799 и другие радиосенсибилизаторы, способны избирательно повышать чувствительность гипоксических клеток к лучам и увеличивать эффект радиотерапии на 30-70% по сравнению с эффектом только радиотерапии [6]. Применение гамма-ножа эффективно при опухолях, не поддающихся полной резекции, и при рецидивирующих опухолях. По имеющимся данным, при астроцитоме II степени степень локального контроля опухоли при использовании гамма-ножа достигает от 70% до 93% [7]. Брахитерапия (имплантация радиоактивных частиц)[8] Имплантация 125I в ложе опухоли может предотвратить рецидив глиомы.Femandez et al. сообщили, что в 58 случаях злокачественных глиом с постоянной имплантацией 125I в ложе опухоли медиана выживаемости составила более 30 месяцев, а частота повторных операций — всего 45%.Patel et al. провели лечение 40 случаев рецидивирующих глиобластом с помощью операции и постоянной имплантации 125I в ложе опухоли в дозе от 120 до 160 Гр. Фактическая выживаемость после имплантации составила 47 недель, при этом 7 пациентов были живы в течение 59 недель. Ни в одном из случаев не развились симптомы, связанные с лучевым некрозом или повреждением. 4 Химиотерапия Химиотерапия является важной частью лечения глиом. Хирургическое вмешательство или (и) лучевая терапия привели к улучшению результатов лечения некоторых глиом, однако большинство опухолей также неизбежно рецидивируют. Химиотерапия играет важную роль в дальнейшем уничтожении остаточных опухолевых клеток. Существует множество протоколов химиотерапии глиомы, но основными препаратами по-прежнему являются одиночные или комбинированные препараты, в которых основное место занимают нитрозомочевины. В Европе и Америке широко используются следующие протоколы: программа PCV (ломустин, метилбензилгидразин, винкристин), которая применяется в основном при высокозлокачественной астроцитоме, олигодендроглиоме, мультиформной глиобластоме и мезенхимальной астроцитоме; программа BC (цисплатин, BCNU), которая применяется в основном при высокозлокачественной астроцитоме; однократное применение циклофосфамида или цисплатина, которое хорошо помогает при медуллобластоме; При рецидивирующем заболевании используется комбинация препаратов, например, режим EC (VP-16 + карбоплатин); MeCCNU + Vm-26 применяется в основном при низкозлокачественных глиомах, а винкристин и цисплатин также применяются для лечения низкозлокачественных глиом. Для разных типов опухолей должны быть некоторые различия в выборе химиотерапевтических препаратов; при медуллобластоме, особенно при рецидивах или диссеминированных имплантатах, выбирают схему PCV; при глиомах ствола мозга только CCNU или BCNU можно также сочетать с PCZ или VCR. Желудочково-трубчатые новообразования дают значительный ответ на BCNU. По сравнению с лучевой терапией химиотерапия пока не является эффективным методом лечения глиомы, и ее роль в увеличении продолжительности выживания пациентов не столь значительна, как у лучевой терапии. Неудовлетворительное действие химиотерапии на глиому объясняется как минимум двумя причинами: (1) наличие гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) влияет на проникновение противоопухолевых препаратов в мозг; (2) значительная часть опухоли устойчива к противоопухолевым препаратам. 5 Фотодинамическая терапия Фотодинамическая терапия (ФДТ) — это метод лечения злокачественных опухолей, разработанный в 70-х годах прошлого века и имеющий различные названия: фототерапия, фотохимиотерапия, терапия облучением светом, фототерапия. ), световая облучательная терапия (фоторадиация). Ее основной принцип заключается в том, что организм принимает и накапливает значительную дозу фотосенсибилизатора, а затем облучает опухолевый очаг источником света определенной длины волны, чтобы активировать фотосенсибилизатор, вызвать фотохимическую реакцию, повредить многоклеточные мишени и вмешаться в пролиферацию опухолевых клеток и тканей для достижения терапевтической цели [9].ФДТ применима к различным видам злокачественных опухолей и особенно эффективна для контроля локального роста опухоли. Теоретически ФДТ обладает особым терапевтическим эффектом в отношении опухолей головного мозга, особенно глиомы, благодаря высокому поглощению фотосенсибилизаторов опухолевыми клетками мозга. В Королевской больнице Мельбурна (Австралия) с помощью ФДТ лечили 116 случаев глиомы, включая высокозлокачественную мультиформную глиобластому. В 36 случаях мультиформной глиобластомы медиана выживаемости составила 24 месяца, причем 50% прожили более 2 лет, а в 39 случаях рецидивирующей мультиформной глиобластомы медиана выживаемости составила 10 месяцев, причем 37% прожили более 2 лет, по сравнению со 100 случаями мультиформной глиобластомы, которые использовались в качестве контроля. При мультиформной глиобластоме медиана выживаемости составила всего 8 месяцев, и ни один из пациентов не прожил более 3 лет. 6 Биологическая терапия Биологическая терапия опухолей известна как четвертый вид лечения опухолей после трех основных традиционных методов лечения — хирургии, лучевой и химиотерапии, который в основном используется для достижения эффекта подавления роста опухоли путем мобилизации собственных естественных защитных механизмов организма или введения в организм определенных веществ [10]. К биологической терапии в основном относятся: цитокины, гемопоэтические иммунные клетки, моноклональные антитела, генные проводники и вакцины и т.д., из которых иммунотерапия и генная терапия, а также их комбинация составляют основную часть биологической терапии опухолей. 6.1 Иммунотерапия, включающая активный иммунитет и вакцинацию против опухолей, введение иммунной рибонуклеиновой кислоты в лимфатические узлы, применение иммуномодуляторов, таких как левамизол и т.д., нашла применение в клинике, что позволяет снизить реакцию на радио- и химиотерапию и повысить иммунитет организма. В настоящее время иммунотерапия глиомы в основном сосредоточена на следующих аспектах: 6.1.1 Вакцина из опухолевых клеток: применение облученных или инфицированных вирусами опухолевых клеток или продуктов их лизиса в качестве иммуногенов для изучения их терапевтического воздействия на организм, подвергшийся нагрузке. В связи со слабой иммуногенностью опухолевых клеток частота ремиссий очень низкая. Злокачественные астроцитомы были случайным образом разделены на четыре группы и получали соответственно радиотерапию, вакцину, радиотерапию плюс вакцину и поддерживающую терапию. У 24 из 28 пациентов, получивших вакцину, развились реакции гиперчувствительности замедленного типа, а средняя выживаемость составила 10,1 месяца в группе радиотерапии плюс вакцина по сравнению с 7,5 месяца в группе радиотерапии. Однако большинство других исследований аутологичных или аллогенных вакцин против опухолевых клеток для лечения глиомы, проведенных в тот же период, были малоэффективными. 6.1.2 Вакцины против опухолей на основе дендритных клеток [11]: Siejo et al. первыми сообщили о результатах экспериментов на животных по применению вакцин из дендритных клеток для лечения опухолей головного мозга, в которых они использовали аутологичные ДК, сенсибилизированные клетками глиомы B16, для иммунизации крыс с нагрузкой с целью регрессии их внутричерепных опухолей. Впоследствии в некоторых исследованиях сообщалось, что вакцины на основе ДК, сенсибилизированные РНК опухоли мозга, антигенными пептидами или экстрактами опухолевых клеток, давали хорошие терапевтические результаты у крыс с опухолями. 6.1.3 Цитокинотерапия: Цитокинотерапия — это метод неспецифической иммунотерапии, при котором цитокины вводятся системно или местно для оказания прямого противоопухолевого действия или противоопухолевой иммуномодуляции. Цитокины, используемые в иммунотерапии глиомы, в основном включают интерфероны, интерлейкины и факторы некроза опухоли. 6.2 Генная терапия Для лечения глиомы используется генная терапия [12]. Для введения в клетки глиомы гена, экспрессирующего тимидинкиназу вируса простого рубца I типа (HSVtk), используется векторный ретровирус с относительной специфичностью для опухоли, а затем вводится предварительный препарат пентациклический гуанозин (GCV). В присутствии HSVtk GCV превращается в свой трифосфат, который убивает опухолевые клетки за счет прямой токсичности и «эффекта стороннего наблюдателя». 1992 г. Калвер и др. собрали мышиные клетки с ретровирусом (VPC), экспрессирующим ген HSVtk, имплантировали их в экспериментальную опухоль мозга, а затем ввели GCV, что привело к уменьшению опухоли. В результате опухоль уменьшилась в размерах. 1997 г. Ram et al. исследовали 15 случаев рецидивирующих первичных или метастатических опухолей головного мозга, применяя стереотаксический метод, имплантируя мышиные VPC в область увеличения опухоли, показанную на МРТ, и через 7 дней вводя GCV внутривенно каждый день в течение 2 недель, что показало, что область увеличения опухоли уменьшилась более чем на 50% в 5 из 19 очагов, и ответ сохранялся от 1 до 3 месяцев. У 47-летнего мужчины с рецидивирующей мультиформной глиобластомой после лечения наблюдался полный ответ, МРТ-исследование показало полное исчезновение опухоли через 1 год, а рецидив сохранялся в течение 5 лет. 7 Комбинированное лечение западной и восточной медицины Роль триоксида мышьяка в лечении гематологических заболеваний как традиционного китайского препарата признана во всем мире. Китайские ученые установили, что триоксид мышьяка может подавлять рост глиомы, вызывая апоптоз клеток глиомы, захватывая клетки глиомы в фазе G2/M, повышая экспрессию белка p53, а также используя другие многогранные механизмы [13, 14, 15]. Wang et al [16] провели контролируемое наблюдение за эффективностью выявления и лечения традиционной китайской медициной + химиотерапия в лечении злокачественной опухоли головного мозга и эффективностью традиционной лучевой терапии. Среди них контрольная группа получала обычную лучевую или химиотерапию, а 38 случаев в лечебной группе — химиотерапию VM-26+MeCCNU в сочетании с доказательной терапией традиционной китайской медицины, которая применялась для тонизирования почек с помощью Liuweidihuang Tang в сочетании с Taohong Siwu Tang для оживления крови и устранения пангов. Результаты Общая эффективная частота (CR+PR) в группе лечения составила 76,3%, в том числе 91,6% для глиомы, что значительно отличается от 33,3% в группе, где проводилась только лучевая терапия. Большинство пациентов могут достичь цели «увеличение эффекта» и «уменьшение токсичности» с помощью коррекции традиционной китайской медицины. Zhou Yuxin et al [17] изучали ингибирующее действие мономера Lei Gongteng на клетки глиомы in vitro. Методика исследования заключалась в определении in vitro ингибирующего действия трех мономеров регуардии (метанефринов, эритроксинов и вильфорола А) на клеточные линии глиомы SHG44, C6 и 251U методом МТТ, а также в наблюдении за изменением экспрессии белков bax и bcl-2 в клетках глиомы SHG44 после применения метанефринов и эритроксинов регуардии методом иммуногистохимии. Результаты: двудольные мономеры рамногонина оказывали чрезвычайно выраженное ингибирующее действие на клетки глиомы; на втором месте по ингибирующему действию стояли мономеры трехдольного и рамногонина. Оба препарата повышали экспрессию bax и снижали экспрессию bcl-2 в клетках SHG44. Заключение: Триптолид и эритроризим обладают выраженным ингибирующим действием на клетки глиомы, причем их эффекты связаны с повышением экспрессии bax, ингибированием экспрессии bcl-2 и вызыванием апоптоза. 8 Другие методы лечения Теплая тепловая терапия. Исследования показывают, что чувствительность опухолевых клеток к теплу выше, чем у нормальных клеток, а кровообращение в опухолевых тканях плохое, кровоток медленный или даже застойный, поэтому теплоотдача происходит медленнее, и температура внутри опухоли при воздействии тепла может быть выше, чем в нормальных тканях, и составляет 5℃～9,5℃. В условиях высокой температуры происходит разрушение тонкой менингеальной мембраны и коагуляция ядра, что приводит к гибели клеток. Продукты распада некротических клеток могут стимулировать иммунную функцию организма, а опухоль после термотерапии может повысить чувствительность к лучевой и химиотерапии. Поэтому некоторые говорят, что термотерапия — это «5-я терапия» злокачественных опухолей. Эффективная температура для разрушения опухолевых клеток составляет 41℃～43℃, а опухоль головного мозга подходит для локального прогревания, конкретными методами которого являются радиочастотное, ультразвуковое, микроволновое и др. В заключение следует отметить, что любой из этих методов не может полностью излечить глиому. Нейрохирург не должен довольствоваться удалением опухоли для выполнения поставленной задачи. Хирургия — это только начало лечения, и для достижения лучшего терапевтического эффекта необходимо поэтапное применение нескольких методов комплексного лечения в соответствии с соответствующими знаниями в таких междисциплинарных областях, как биология опухоли, динамика клеток, радиотерапия, фармакология, иммунология и т.д.