Классификация лекарственной устойчивости опухолей Опухоли могут быть устойчивы к лекарственным препаратам различными способами, и их также можно разделить на различные категории. Один из способов классификации опухолей основан на их лекарственной чувствительности, которая может быть разделена на две основные категории: первичная и приобретенная резистентность. Первичная резистентность означает, что опухоль не отвечает на препарат от начала и до конца, а приобретенная резистентность означает, что пациент хорошо отвечает на таргетную терапию в начале лечения и снижается на более поздних стадиях. По другой классификации, резистентность опухолей подразделяется на три основные категории, основанные на механизме устойчивости опухоли к таргетной терапии. Избыточность пути: сигнальный путь может оставаться активированным во время таргетной терапии. Уклоняющийся путь: после блокирования сигнального пути таргетной терапией клетка может включить другой альтернативный сигнальный путь. Реактивация сигнального пути: после блокирования сигнального пути ингибирующим лечением клетка может реактивировать сигнальный путь путем мутации рецептора, расположенного ниже по течению. Биопсия — единственный критерий «истины» Прежде чем приступить к изучению резистентности опухолей, необходимо подчеркнуть один момент: биопсия играет важную роль в контроле резистентности опухолей. Только при серийном гистологическом анализе образцов опухоли в момент возникновения резистентности можно лучше понять клинический механизм действия приобретенной резистентности к таргетной терапии. Анализ биоптатов позволяет определить механизмы резистентности в тканях из прогрессирующих поражений, что позволяет разрабатывать целевые решения для пациентов. Резистентность к анти-HER2 терапии при раке молочной железы Рецептор 2 эпителиального фактора роста человека (HER2) является важной молекулярной мишенью для таргетной терапии при раке молочной железы. Примерно 15-20% образцов рака молочной железы имеют высокую экспрессию HER2 — рецептора, который активирует нижележащие сигнальные пути и изменяет уровни транскрипции и трансляции, способствуя пролиферации и метастазированию клеток, а также их устойчивости к апоптозу. Поэтому HER2 является общей мишенью для лечения рака молочной железы. Первым одобренным препаратом против HER2 стало моноклональное антитело трастузумаб, которое связывается с внеклеточным структурным доменом HER2. Исходя из теоретического механизма действия, трастузумаб был одобрен в первую очередь для лечения метастатического HER2-положительного рака молочной железы, а также в комбинации с химиотерапией. Доковый анализ клинических исследований NSABP B31 и NCCTG N9831 показал, что у пациенток, получавших трастузумаб и стандартную химиотерапию, выживаемость без болезни была значительно выше по сравнению с пациентками, получавшими стандартную химиотерапию. Кроме того, клинические преимущества трастузумаба были подтверждены в ряде других исследований. Однако у некоторых больных после приема трастузумаба наблюдались рецидивы опухоли. В связи с этим исследователи начали изучать механизмы резистентности к анти-HER2-терапии. Трастузумаб является эффективным ингибитором гомодимеризации HER2/HER2, но не гетеродимеризации. 1. Резистентность, обусловленная избыточностью сигнального пути HER2 Неполное закрытие рецептора может быть одним из механизмов резистентности к анти-HER2. Результаты многочисленных доклинических исследований показали, что многоточечное ингибирование HER2-пути повышает эффективность анти-HER2-терапии. Исследование CLEOPATRA позволило вывести двойное ингибирование HER2 (гомо-/гетеродимеризация) на первый план в лечении HER2-положительного метастатического рака молочной железы. В исследовании больные раком молочной железы были рандомизированы на препараты трастузумаб + доцетаксел (пертузумаб), трастузумаб + доцетаксел + патузумаб (пертузумаб). Результаты исследования показали, что лечение трастузумабом + патузумабом значительно улучшило выживаемость пациентов по сравнению с трастузумабом, увеличив общую выживаемость на 16 месяцев. Это исследование убедительно доказывает, что сочетание двойного ингибирования HER2 с химиотерапией является методом выбора при лечении метастатического рака. Исследование NEOSPHERE также продемонстрировало клинические преимущества двойного ингибирования анти-HER2. В этом исследовании пациенты с HER2-положительным раком молочной железы были рандомизированы на четыре группы: стандартная химиотерапия + трастузумаб, стандартная химиотерапия + патуксимаб, стандартная химиотерапия + трастузумаб + патуксимаб (группа двойного ингибирования) и трастузумаб + патуксимаб. Результаты показали, что частота полной ремиссии у пациентов в группе лечения двойным ингибированием была в два раза выше, чем в группе лечения одним ингибированием (стандартная химиотерапия + трастузумаб или патуксимаб). Частота полной ремиссии в группе трастузумаб + патузумаб составила почти 17%, что свидетельствует о противоопухолевом эффекте двух таргетных препаратов за счет блокирования HER2-пути у некоторых пациентов. В исследовании NeoALTTO больные раком молочной железы были рандомизированы на 3 группы: паклитаксел + лапатиниб, паклитаксел + трастузумаб и паклитаксел + лапатиниб + трастузумаб. В этом исследовании были получены такие же результаты: у пациенток в группе двойной ингибирующей терапии частота полной ремиссии была в два раза выше, чем в группе монотерапии. В исследование TBCRC 006 были включены пациентки с эстроген-рецепторным (ER)-позитивным раком молочной железы, получавшие в течение 12 недель лапатиниб + трастузумаб + эстроген-депривационную терапию. Результаты показали, что частота полной ремиссии у пациенток составила всего 27%, что аналогично результатам таргетной монотерапии в исследовании NEOSPHERE, что позволяет предположить, что эффективная блокада путей может полностью подавить рост опухоли. Конечно, не все результаты клинических исследований подтверждают вывод о преимуществах терапии двойным ингибированием перед терапией одним ингибитором. Например, в исследовании ALTTO 8000 больных HER2-положительным раком молочной железы были рандомизированы на три группы: химиотерапия + трастузумаб, трастузумаб + лапатиниб и химиотерапия + трастузумаб + лапатиниб. Интересно, что существенной разницы в показателях полной ремиссии у больных в трех разных группах лечения не было. Однако эти выводы подтверждаются результатами исследования ExteNET, в котором больные раком молочной железы, получавшие трастузумаб, были рандомизированы на 2 группы: ленатиниб и плацебо. Противоположные результаты исследования ALTTO и ExteNET могут быть связаны с различиями в популяциях больных или типах препаратов, а возможно, с тем, что ленатиниб был значительно более эффективным, чем лапатиниб. Приведенные выше клинические испытания таргетной терапии позволяют предположить, что избыточность путей является одним из механизмов лекарственной устойчивости опухоли и что эффективное ингибирование путей все же может повысить эффективность или снизить лекарственную устойчивость. 2. ER-сигнальный путь — уклоняющийся путь резистентности к HER2 Около 50% образцов HER2-позитивного рака молочной железы положительны по экспрессии рецептора эстрогена (ER), что может быть еще одним механизмом резистентности опухоли — уклоняющимся путем. Когда клетки ER-положительны, сигналы могут передаваться по ER-пути даже при ингибировании других сигнальных путей, что в конечном итоге приводит к изменению уровня транскриптов, способствующих росту клеток. Клинические испытания показали, что у ER-положительных больных раком молочной железы частота полной ремиссии значительно ниже, чем у ER-отрицательных. Эта гипотеза была проверена в исследовании TBCRC023, в котором пациентки с HER2-положительным раком молочной железы были рандомизированы на две группы: 12- или 14-недельный курс лапатиниб + трастузумаб + депривация эстрогена (для ER-положительных пациенток). Результаты показали, что для ER-позитивных больных в группе 12-недельного лечения частота полной ремиссии составила всего 9%, а в группе 24-недельного лечения — 33%. В то же время для ER-отрицательных пациенток различий между двумя группами лечения не было. Это позволяет предположить, что длительная таргетная терапия может быть эффективна только у ER-положительных больных. Несмотря на недостаточность доказательств, результаты приведенных выше клинических исследований позволяют предположить, что ER-путь играет важную роль в пути лекарственной устойчивости при HER2-позитивном раке молочной железы. 3. Молекулы PI3K, мутации HER2 и реактивация путей Третьим механизмом резистентности является реактивация путей, т.е. снятие «тормозов» с сигнальных путей, участвующих в регуляции клеточного роста. В ряде исследований было показано, что фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K) является «тормозом» пути реактивации, связанного с резистентностью. Пациенты с диким типом рака PIK3CA имеют более высокую частоту полной ремиссии по сравнению с мутантами PIK3CA. Это позволяет предположить, что активация PI3K-пути может приводить к резистентности к анти-HER2-терапии. Аналогичным образом мутации HER2 могут приводить к резистентности за счет реактивации этого пути. В исследовании TBCRC003 биоптаты in situ HER2-положительного рака молочной железы сравнивались с обработанными метастатическими опухолевыми поражениями, и было обнаружено, что частота HER2-мутаций в этих двух тканях существенно различается. Эти исследования способствуют дальнейшему пониманию механизмов лекарственной устойчивости. Что касается реактивации путей, то PI3K является очень привлекательной терапевтической мишенью. Таким образом, лечение HER2 не так просто, как ожидалось, и HER2-позитивный рак молочной железы необходимо классифицировать на различные подтипы, чтобы подобрать соответствующие схемы лечения для разных типов. Резистентность к ингибиторам тирозинкиназы при раке легкого Существуют две основные категории резистентности к таргетной терапии при раке легкого: резистентность к ингибиторам тирозинкиназы рецептора эпителиального фактора роста (EGFR) (TKIs) и резистентность к ингибиторам тирозинкиназы мезенхимальной лимфомы (ALK) (TKIs). 1. Ингибиторы тирозинкиназы EGFR Эрлотиниб, гефитиниб и афатиниб были первыми ингибиторами тирозинкиназы EGFR, которые начали применяться в клинической практике лечения рака легкого, и пациенты с EGFR-мутантным фенотипом рака легкого хорошо реагировали на эти препараты. Однако серьезной проблемой для ингибиторов тирозинкиназы EGFR является приобретенная резистентность, и какие меры можно предпринять, чтобы отсрочить или преодолеть ее.Одной из причин резистентности к ингибиторам тирозинкиназы EGFR является целевая модификация EGFR — двухточечная мутация в структурном домене тирозинкиназы EGFR (T790M). Эта мутация присутствует почти в 60% образцов, полученных от пациентов с резистентным к эрлотинибу, гефитинибу и афатинибу раком легкого, и является основной причиной резистентности к ингибиторам тирозинкиназы EGFR первого и второго поколений. Мутационно-специфические ингибиторы тирозинкиназы EGFR представляют собой новый класс необратимых ингибиторов, направленных на мутации EGFR. Эрлотиниб, гефитиниб и афатиниб в основном направлены на EGFR дикого типа, а мутационно-специфические ингибиторы тирозинкиназы EGFR — на активирующие мутации, такие как мутация T790M. В настоящее время близки к выходу на рынок два мутационно-специфических ингибитора — CO-1686 (роцилетиниб) и AZD9291. В недавнее исследование, опубликованное в New England Journal of Medicine, были включены 46 пациентов с раком легкого, резистентным к эрлотинибу, гефитинибу и афатинибу, в рамках клинического испытания. Результаты исследования показали 59%-ную частоту ответа на роцилетиниб у T790M-положительных пациентов. Интересно, что при лечении второй линии препаратом, направленным на T790M, частота ответов приближалась к 60%, а частота контроля заболевания достигала 90% у больных раком легкого, получавших лечение первой линии. В отличие от этого, если у пациента с раком легкого мутация T790M не развивается во время лечения первой линии, то частота ответов очень низкая. AZD9291 — еще один необратимый мутационно-специфический ингибитор EGFR третьего поколения. В одном из исследований сообщалось, что частота ответа на AZD9291 составила почти 60% у пациентов с T790M-позитивным раком и очень низкая частота ответа у пациентов с T790M-негативным раком, что соответствует описанному выше эффекту роцилетиниба. В 2014 году группа исследователей оценила эффективность необратимого ингибитора второго поколения в комбинации с афатинибом (таргетным ингибитором EGFR дикого типа) и цетуксимабом (моноклональным антителом EGFR) у пациентов с раком легкого. В исследование были включены все пациенты с EGFR-мутантным раком легкого, которые начали лечение афатинибом и цетуксимабом после развития приобретенной резистентности к ингибиторам EGFR первого поколения. Результаты показали, что общая частота ответов составила 29% среди больных раком легкого, включая как T790M-позитивных, так и негативных пациентов. Данное исследование свидетельствует о том, что мутационно-специфические ингибиторы EGFR перспективны в качестве препаратов первой линии терапии для пациентов с EGFR-мутантным раком легкого, однако они неэффективны у прогрессирующих T790M-негативных пациентов. Однако комбинация мутационно-специфических ингибиторов EGFR с афатинибом и цетуксимабом может стать одним из решений этой дилеммы. Что делать, если ингибитор тирозинкиназы EGFR третьего поколения окажется неэффективным? Таргетная терапия, как правило, считается эффективной, но даже при использовании ингибиторов тирозинкиназы EGFR третьего поколения необходимо учитывать проблему резистентности. Для оценки эффективности роцилетиниба в недавнее исследование было включено 12 пациентов с T790M-позитивным раком. Результаты показали, что у шести пациентов в ходе лечения роцилетинибом был достигнут значительный клинический эффект, однако частота ответов снизилась, а на более поздних этапах лечения T790M исчез. Другими словами, аллель мутации T790M в опухоли пациента, которая являлась основной причиной резистентности к ингибиторам тирозинкиназы EGFR первого поколения, был утрачен в ходе лечения. Аналогичным образом в другом исследовании, проведенном в 2015 году, изучалась приобретенная резистентность к AZD9291. В исследование были включены 15 пациентов с T790M-позитивным EGFR-мутированным раком легкого, у которых после лечения препаратом AZD9291 развилась резистентность. По механизму возникновения резистентности были выделены три категории: шесть пациентов имели мутацию C797S (еще одна мутация в структурном домене киназы EGFR); пять пациентов имели мутацию T790M, но были отрицательны по мутации C797S; и четыре пациента потеряли аллель T790M. Данное исследование свидетельствует о том, что, хотя мутационно-специфические ингибиторы тирозинкиназы EGFR перспективны в качестве первой линии терапии пациентов с EGFR-мутантным раком легкого, необходимо помнить о том, как бороться с возникновением лекарственной устойчивости. 2. Ингибиторы тирозинкиназы ALK Другим классом таргетных препаратов для лечения рака легкого являются ингибиторы тирозинкиназы киназы мезенхимальной лимфомы (ALK TKIs). Кризотиниб — одобренный FDA ингибитор ALK, применяемый в основном для лечения пациентов с метастатическим ALK-реарранжированным раком легкого. Пациенты с раком легкого хорошо реагируют на кризотиниб, однако может возникнуть приобретенная резистентность, особенно у пациентов с EGFR-мутантным раком легкого. T790M-опосредованная резистентность встречается почти у 50-60% пациентов с EGFR-мутантным раком легкого. Однако менее чем у 30% пациентов с ALK-мутированным раком легкого развивается двухточечная мутация в структурном домене киназы ALK, которая в конечном итоге приводит к резистентности к кризотинибу. Кроме того, существует широкий спектр мутаций, вызывающих резистентность к ингибиторам тирозинкиназы ALK, причем мутировать может любой участок в структурном домене ALK. В настоящее время разработано несколько стратегий борьбы с резистентностью к кризотинибу, таких как ингибиторы ALK второго поколения, ингибиторы ALK в комбинации с ингибиторами HSP-90 и ингибиторы тирозинкиназы ALK в комбинации с химиотерапией. В настоящее время существуют два ингибитора ALK второго поколения — LDK378 (церитиниб) и алектиниб. В недавнем исследовании оценивалась эффективность церитиниба у пациентов с ALK-ранжированным раком легкого. Частота ответа на кризотиниб составила 56% у пациентов с раком легкого, лечившихся кризотинибом, и 58% у пациентов с раком легкого, не получавших кризотиниб. Как видно, больные раком легкого, резистентным к кризотинибу, хорошо отвечают на ингибиторы ALK второго поколения. Алектиниб — ингибитор ALK второго поколения, который близок к клиническому применению при лечении рака легкого с ALK-перестройкой. В недавнее исследование были включены 47 ALK-положительных больных раком легкого, получавших лечение кризотинибом, у которых общая частота ответа на алектиниб составила почти 55%, что соответствует частоте ответа на алектиниб в описанном выше исследовании. В дополнение к ингибиторам ALK второго поколения в качестве терапевтической стратегии для решения проблемы резистентности к кризотинибу был использован теплостимулирующий белок 90 (HSP90) — белок, стабилизирующий онкогенные белки, такие как слитые белки ALK и EGFR. Исследования in vitro показали, что клетки, устойчивые к кризотинибу, очень чувствительны к лечению ингибиторами HSP90, что позволяет предположить, что HSP90 может стать прорывом в борьбе с резистентностью к кризотинибу. Кроме того, специалисты обнаружили, что у пациентов с ALK-реактивным раком легкого, устойчивых к кризотинибу, после одного цикла лечения ингибитором HSP90 (Ganetespib) наблюдался хороший клинический ответ. В настоящее время в ряде исследований проводится оценка эффективности ингибиторов ALK в комбинации с ингибиторами HSP90 у больных раком легкого, что позволит понять механизм действия ингибиторов HSP90 в ослаблении резистентности к кризотинибу. Ингибиторы тирозинкиназы ALK в комбинации с химиотерапией — еще один вариант лечения, направленный на преодоление резистентности к кризотинибу. Ретроспективное исследование показало, что лечение пеметрекседом значительно улучшает беспрогрессивную выживаемость у пациентов с ALK-резистентным раком легкого по сравнению с пациентами с другими подтипами метастатического рака легкого. Однако молекулярный механизм действия этого клинического ответа не ясен. В заключение следует отметить, что разработка таргетной терапии произвела революцию в лечении больных раком легкого. В настоящее время эти препараты используются в основном для лечения метастатического рака легкого, а исследования в области рака молочной железы значительно отстают. В этом разделе рассматриваются механизмы первичной и приобретенной резистентности к ингибиторам EGFR при метастатическом колоректальном раке, а также препараты, разрабатываемые в настоящее время для борьбы с резистентностью к ингибиторам EGFR.Путь EGFR играет важную роль в развитии широкого спектра опухолей. Было обнаружено, что множественные мутации, расположенные ниже EGFR в колоректальном раке, препятствуют активации сигнализации моноклональными антителами и препаратами-ингибиторами тирозинкиназ. Разработка ингибиторов EGFR для лечения метастатического колоректального рака показала, что мутации в пути EGFR являются терапевтической мишенью. Так, в 2013 году FDA одобрило тестирование RAS для пациентов с колоректальным раком. Анализ данных исследований с применением анти-EGFR-ингибиторов показывает, что для пациентов с колоректальным раком дикого типа RAS ингибитор EGFR (например, панитумумаб Panitumumab) + традиционная химиотерапия (например, оксалиплатин Oxaliplatin) значительно улучшают общую и беспрогрессивную выживаемость пациентов. Результаты могут быть еще лучше, если заменить препарат цетуксимабом. Отношение рисков для общей выживаемости составило 0,75 для пациентов с экзоном 2 дикого типа KRAS и 0,69 для пациентов с экзоном 2 дикого типа KRAS + мутации RAS. очевидно, что пациенты с мутациями KRAS или NRAS не получают преимущества от анти-EGFR терапии. 1. Наследственные мутации и анти-EGFR резистентность Полигенные мутации являются факторами резистентности к анти-EGFR терапии и опять же являются ключевой частью перекрытия врожденных и приобретенных механизмов резистентности. Во-первых, что касается врожденной резистентности у пациентов, получающих первую терапию, то наиболее распространенными одногенными мутациями являются KRAS (30%), NRAS (7%) и BRAF (7%). Около 10-15% пациентов имели двойные мутации KRAS+PIK3CA или BRAF+PIK3CA, а 10% — мутации PIK3CA или PTEN. Аналогично около 12% пациентов с врожденной резистентностью обусловлены негенетическими механизмами. В случае анти-EGFR терапии почти 15% пациентов демонстрируют врожденный ответ. Теоретически, когда пациент получает ингибитор EGFR, только 15% больных ответят на препарат. Очевидно, что при сочетании с химиотерапией этот показатель еще выше. Что такое приобретенная резистентность? Пациент, ранее отвечавший на лечение анти-EGFR-ингибитором, теперь не отвечает на него. Основным механизмом такой резистентности являются мутации RAS (например, KRAS, NRAS). Мутации BRAF также ответственны за приобретенную резистентность (7%), помимо двойных мутаций в RAS-пути и PIK3-пути (12%). Интересно, что доля пациентов с приобретенной резистентностью, имеющих сверхэкспрессию HER2 или MET, после лечения цетуксимабом или панитумумабом была значительно выше и приближалась к 10-12%. Как и в случае с врожденной резистентностью, почти у 12% пациентов с приобретенной резистентностью заболевание развивается по негенетическим механизмам. Следует отметить, что пациенты с врожденной резистентностью к ингибиторам EGFR часто имеют мутации в экзоне 2 KRAS. Аналогичным образом, у пациентов с приобретенной резистентностью к ингибиторам EGFR также имеются мутации в экзоне 2 KRAS, которые встречаются гораздо чаще, чем у пациентов с врожденной резистентностью. Группа исследователей из Университета Джона Хопкинса изучила мутации в сигнальных путях RAS и PIK3 до, во время и после лечения анти-EGFR ингибиторами и показала, что мутируют эффекторы нижнего течения — KRAS и BRAF. Результаты показали, что нижележащие эффекторы KRAS и BRAF мутировали, как и несколько экзонов KRAS. Другая группа исследователей обнаружила, что в ходе лечения цетуксимабом частота мутаций в нескольких генах увеличивается. Всего в исследование было включено 37 пациентов, и почти 81% биопсий, взятых у пациентов с прогрессированием заболевания, содержали мутации. Интересно, что почти у 33% пациентов в биоптатах были обнаружены множественные мутации (2-5), что позволяет предположить, что в развитии приобретенной резистентности участвуют несколько генов. Наиболее часто мутировали ген RAS, а также гены PIK3CA, BRAF и EGFR. При исследовании биопсий, взятых у пациентов до начала лечения, у 24% были обнаружены мутации различной степени выраженности. Важно также отметить, что процент пациентов с мутированными аллелями значительно увеличивался в процессе лечения. После прекращения анти-EGFR терапии частота мутаций падает ниже детектируемого уровня. 2. Микроокружение опухоли и резистентность к анти-EGFR Помимо упомянутых ранее генетических мутаций, причиной резистентности является также сверхэкспрессия лигандов в микроокружении опухоли, таких как амфирегулин, эпирегулин, ерегулин и трансформирующий фактор роста-альфа (TGF-альфа). Определив экспрессию этих молекул, можно предсказать ответ пациента на лечение. Группа Хамбата-Форд обнаружила, что пациенты с колоректальным раком, у которых сверхэкспрессируются эпителиальные регуляторные белки и дихотомические регуляторные белки, лучше отвечают на лечение цетуксимабом по сравнению с другими пациентами. Группа Табернеро обнаружила, что пациенты, у которых сверхэкспрессируются эпителиальные регуляторные белки, лучше отвечают на лечение цетуксимабом, а повышение регуляции TGF-альфа связано с устойчивостью к лечению цетуксимабом. Другая группа исследователей обнаружила, что воздействие TGF-альфа на клетки приводит к значительно более высокой клеточной резистентности. Помимо мутаций и лигандов, на терапевтический ответ на ингибиторы EGFR влияет и внутренний молекулярный подтип. Группа де Соуза провела сравнительное исследование эпителиального и мезенхимального колоректального рака. Результаты показали, что при опухолях с диким типом RAS на цетуксимаб хорошо отвечают только пациенты с эпителиальным колоректальным раком, в то время как пациенты с мезенхимальным раком на цетуксимаб не отвечают. 3. Варианты ответа на анти-EGFR-резистентность На основе этой информации можно разработать различные эффективные варианты терапии колоректального рака, такие как ингибирование EGFR новыми моноклональными антителами, комбинация моноклональных антител с ингибиторами киназ, а также комбинация ингибиторов рецепторов семейства HER с другими сигнальными путями. Двойное ингибирование рецептора может быть достигнуто путем воздействия как на внеклеточный, так и на внутриклеточный домены киназы. Группа австралийских исследователей оценила терапевтический эффект цетуксимаба и эрлотиниба у EGFR-отрицательных и резистентных к химиотерапии пациентов. Результаты показали, что у пациентов с диким типом RAS частота ответа на лечение составила 41%, а средняя беспрогрессивная выживаемость — 5,6 месяца. В исследовании HERACLES была выявлена сверхэкспрессия HER2 у пациентов, резистентных к цетуксимабу или панитумумабу. При лечении трастузумабом и лапатинибом общая частота ответов в этой группе пациентов достигала 34%. Sym004 представляет собой новое соединение (смесь двух химерных антител), связывающееся с различными антигенными эпитопами EGFR. Sym004 связывается с рецептором и образует соединение с большой молекулярной массой, которое снижает уровень активности рецептора. Данные исследований показали, что при воздействии высоких концентраций лиганда клетки более чувствительны к Sym004, чем к цетуксимабу. Другой стратегией лечения является активация ингибитора EGFR — прекращение терапии, химиотерапия второй линии и ретрит ингибитора EGFR. Этот план лечения основан на том, что после отмены препарата резистентность опухоли к анти-EGFR-терапии снижается. Обоснованием такого лечения является то, что в начале лечения большинство опухолевых клеток являются клетками дикого типа, поэтому опухоль очень чувствительна к лечению. В процессе лечения ингибиторами EGFR в клетках начинают развиваться мутации резистентности. На более поздней стадии лечения опухоль приобретает фенотип полной лекарственной устойчивости. Поэтому при прекращении лечения ингибиторами EGFR опухоль может вернуться в то состояние, в котором она находилась в начале лечения. Это дает основание для применения терапии активации опухоли, которая в настоящее время оценивается в двух клинических испытаниях на онкологических больных.