Циклофосфамид является основным препаратом в лечении SLE. Эффективность CTX в лечении SLE была доказана во многих клинических испытаниях, но CTX связан с рядом побочных эффектов. Однако CTX связан с рядом побочных эффектов, включая инфекцию, подавление гонадальной функции и злокачественные опухоли. Это затрудняет достижение оптимального баланса эффективности и побочных эффектов в клинической практике. Это привело к появлению ряда различных вариантов лечения и новых потенциальных альтернатив CTX.
1. традиционные схемы лечения CTX
Контролируемые исследования по лечению СКВ начались в 1960-х годах, и первоначальные небольшие выборки показали, что хотя пероральный CTX имел более низкую долгосрочную частоту рецидивов, чем пероральный преднизон, значительного повышения эффективности по сравнению с последним не было.
Национальные институты здравоохранения провели серию контролируемых клинических испытаний CTX для лечения SLE и пришли к выводу, что прерывистая ударная терапия циклофосфамидом была значительно лучше, чем только преднизон, в сдерживании прогрессирования заболевания почек, вызывании ремиссии и защите функции почек, тем самым заложив основу для CTX как важного агента в лечении SLE.
Остин и др. обнаружили, что не было существенной разницы в эффективности IV-CTX по сравнению с пероральным CTX, но частота побочных эффектов, таких как геморрагический цистит и опухоли, была значительно ниже. Стандартной схемой лечения является схема NIH, которая делится на 6-месячный индукционный период и 2-летний поддерживающий период. Фаза индукции состоит из 6-7 месяцев IV-CTX один раз в месяц, отдельно или в сочетании с внутривенным метилпреднизолоном (пероральные глюкокортикоиды часто используются вместо 6 месяцев внутривенного метилпреднизолона). Поддерживающее лечение — IV-CTX один раз в 3 месяца в течение 2 лет или в течение 1 года после ремиссии.
Эта схема эффективна не для всех пациентов. В исследовании NIH у 25% пациентов наблюдалось удвоение креатинина. Кроме того, афроамериканцы хуже реагируют на CTX, чем кавказцы.
2. Побочные эффекты лечения CTX
Непосредственные побочные эффекты лечения IV-CTX включают тошноту, рвоту, усталость и выпадение волос (обычно истончение, а не облысение). Тошноту и рвоту можно лечить профилактически с помощью противорвотных средств, включая ондансетрон, доласетрон и палоносетрон. Антагонисты 5-HT3 в сочетании с дексаметазоном более эффективны, чем самостоятельное лечение, а при тяжелой тошноте и рвоте антагонист 5-HT3 второго поколения палоносетрон в сочетании с дексаметазоном более эффективен, чем антагонисты 5-HT3 первого поколения ондансетрон и доласетрон в сочетании с дексаметазоном.
Профилактика тяжелой отсроченной тошноты и рвоты может быть достигнута с помощью хлорпромазина, антагониста 5-HT3 и дексаметазона, которые одинаково эффективны. Слабость является наиболее распространенной жалобой у пациентов, получающих лечение CTX, и обычно не связана напрямую с анемией или обезвоживанием. Другие, более серьезные побочные эффекты, которые проявляются не сразу, включают миелосупрессию, подавление гонадальной функции, геморрагический мочевой пузырь и злокачественную опухоль.
Подавление костного мозга в результате применения CTX часто зависит от дозы? Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор в настоящее время не рекомендуется, так как он может привести к развитию волчанки. При наличии миелосупрессии или поражения почек дозу CTX следует оперативно снизить, а если цитопения (количество нейтрофилов 2 000/мкл или тромбоцитов 100 000/мкл) возникает перед следующим приемом IV-CTX, то со следующим лечением следует подождать, пока клетки крови не придут в норму. Если следующая IV-CTX должна быть проведена, но гемоцитопения повторяется, доза CTX должна быть снижена на 25% (за исключением случаев, когда гемоцитопения вызвана SLE, о чем свидетельствуют вспомогательные тесты, такие как аспирация костного мозга). При наличии почечного повреждения рекомендуется снизить дозу CTX на 25% при уровне креатинина крови 250-500 мкмоль/л и на 50% при уровне креатинина крови более 500 мкмоль/л.
Пациенты с СКВ по своей природе восприимчивы к инфекциям. Ранее считалось, что применение CTX с большей вероятностью вызывает и обостряет инфекции. Недавнее исследование показало, что частота инфекций у пациентов с SLE составляет 29% и что заболевания легких, доза глюкокортикоидов и применение противомалярийных препаратов независимо связаны с инфекцией SLE, а применение иммуносупрессивных препаратов? включая CTX, азатиоприн, циклоспорин, метотрексат или микофенолат, не увеличивали риск развития основных инфекций, таких как Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Mycobacterium tuberculosis и Streptococcus pneumoniae, и это исследование пришло к выводу, что у пациентов, получавших противомалярийные препараты, риск развития инфекций был ниже.
Подавление гонадальной функции — очень серьезный побочный эффект CTX. Анализ множественной линейной регрессии у пациентов женского пола показал, что токсичность CTX для гонад линейно связана с возрастом, расой, продолжительностью заболевания и SDI, причем возраст является определяющим фактором, а у некавказцев вероятность повреждения гонад выше, и чем моложе пациент, чем короче продолжительность заболевания и чем ниже базальный SDI, тем менее токсичен эффект. У пациентов мужского пола? у подавляющего большинства пациентов сперматогенез не нарушен? Тестостерон, введенный внутримышечно, оказывает защитное действие на фертильность.
Геморрагический цистит у пациентов с СКВ может быть вызван как самим заболеванием, так и неблагоприятным воздействием применяемых иммуносупрессивных препаратов, таких как CTX, токсическое воздействие которого на эпителий мочевыводящих путей в основном обусловлено его метаболитом акролеином. Мезилат натрия связывается с акролеином, поэтому назначение CTX вместе с мезилатом натрия и обильная гидратация могут уменьшить токсическое воздействие CTX на мочевой пузырь.
Однако в некоторых случаях геморрагический цистит связан с вирусом BK, и противовирусная терапия цидофовиром является эффективной. Имеются сообщения о том, что гипербарический кислород также эффективен при рефрактерном геморрагическом цистите. Однако связано ли развитие опухолей у пациентов с SLE с CTX, с самим SLE или с комбинацией обоих факторов? Необходимы дальнейшие исследования.
3. Низкая доза, короткий курс лечения
Низкодозовая схема применения CTX при SLE — IV-CTX 500 мг один раз в две недели в течение 6 доз, затем пероральный азатиоприн в течение поддерживающего периода. 90 пациентов с SLE были случайным образом разделены на две группы Houssiau и др. и получали низкодозовую схему (IV-CTX 500 мг один раз в две недели в течение 6 доз) и обычную схему (IV-CTX один раз в месяц в течение 6 месяцев, затем 2 дозы каждые 3 месяца). В течение поддерживающего периода все пациенты получали AZA перорально в сочетании с глюкокортикоидами. Показатели почечной ремиссии составили 71% и 54% в низкодозовой и обычной схемах, соответственно, без статистически значимой разницы. После 73 месяцев наблюдения не было отмечено значительного увеличения частоты развития болезни почек в конечной стадии или увеличения креатинина крови в 1 раз в группе с низкими дозами по сравнению с обычной группой, а эффективность обеих схем была сопоставимой, при этом прогноз был лучше для пациентов, у которых наблюдалось значительное снижение креатинина крови и белка мочи в течение первых 6 месяцев лечения.
После 10 лет наблюдения не было выявлено различий в смертности, стойком удвоении креатинина и заболеваемости конечной стадией болезни почек в группе с низкими дозами. Это может быть связано с тем, что пациенты с SLE в этом исследовании были преимущественно европеоидами. Большинство пациентов в это время все еще принимали пероральные глюкокортикоиды, иммуносупрессивную и антигипертензивную терапию.
4. высокодозная CTX
Режим высокодозного CTX при SLE — IV-CTX 50 мг/кг в течение 4 дней. Режим высокодозного CTX при SLE заимствован из лечения апластической анемии.
Исследование костного мозга нескольких пациентов с АА, выживших после аллогенной трансплантации костного мозга, показало, что их клетки костного мозга были собственного происхождения, а не трансплантационного, что позволяет предположить, что этих пациентов с АА вылечила не трансплантация костного мозга, а предварительное лечение высокой дозой CTX. Затем было проведено клиническое испытание высокодозного CTX для лечения пациентов с АА, и результаты оказались успешными.
С тех пор CTX в высоких дозах используется для лечения ряда аутоиммунных заболеваний, включая SLE, благодаря механизму, который заключается в том, что нормальные гемопоэтические стволовые клетки экспрессируют высокий уровень альдегиддегидрогеназы? Механизм заключается в том, что нормальные гемопоэтические стволовые клетки выражают высокий уровень альдегиддегидрогеназы и выживают под воздействием высоких доз CTX, в то время как те лимфоциты, которые аномально активированы для производства аутоиммунного ответа, полностью удаляются CTX.
Затем иммунная система пациента восстанавливается? восстанавливается нормальная иммунная толерантность. Высокодозные режимы могут быть рассмотрены для пациентов с рефрактерной SLE, которые не смогли ответить на обычные режимы.
Безопасность высокодозной терапии IV-CTX была продемонстрирована в предыдущих исследованиях Petri et al. Общие побочные эффекты включают временное облысение, тошноту, кратковременную дисплазию и нейтропению с лихорадкой, которые, тем не менее, обычно переносятся пациентами (переливание тромбоцитов для тех, у кого склонность к кровотечениям ниже 10 × 109/л, и суспензии эритроцитов для тех, у кого объем эритроцитов меньше или равен 25%.
Иммуносупрессивные препараты, такие как циклофосфамид, азатиоприн, азадирахтина бензоат (CB1348), метотрексат и циклоспорин, эффективны в лечении SLE, причем CTX более эффективен. Долгосрочная эффективность CTX была отмечена Национальным институтом здравоохранения США.
(1) Эффективность шоковой терапии CTX была выше, чем у группы преднизона, группы AZP и группы только пероральной терапии CTX.
(2) Шоковая CTX имела меньше побочных эффектов, чем длительная пероральная CTX (включая падение лейкоцитов, инфекцию, геморрагический цистит, подавление гонадальной функции и сопутствующие опухоли).
(3) У более молодых пациентов результаты КТХ лучше, чем у пациентов в возрасте >30 лет.
Ударная CTX + гормоны в настоящее время считается лучшей схемой лечения активного волчаночного нефрита (LE), основным препаратом для лечения тяжелого волчаночного нефрита (LN) является CTX, а не гормоны, а лечение гормональным ударом без цитотоксических аналогов является новой концепцией неэффективной терапии для LN IV типа. Это показывает важность иммунодепрессантов, особенно CTX, в лечении тяжелой формы SLE, но в настоящее время в Китае большее значение придается гормонам, чем иммунодепрессантам, из-за боязни побочных эффектов. Его можно использовать при условии тщательного контроля. Циклоспорин эффективен при некоторых видах гормонозависимой или лекарственно-устойчивой СКВ. Он эффективен при ЛН, обеспечивая раннее облегчение симптомов и протеинурии, и может использоваться в течение 3-4 месяцев непрерывного лечения с постепенным снижением дозы (первоначально 2,5 мг/кг/день) и ударным CTX за полмесяца до прекращения лечения для уменьшения рецидива после прекращения лечения. Однако из-за своей токсичности и высокой стоимости он обычно не используется в качестве препарата выбора при лечении SLE, а больше подходит для тех, кто не смог или не переносит лечение CTX.