Остеопороз (остеопороз) — это метаболическое заболевание костей, характеризующееся снижением костной массы и разрушением микроархитектуры кости, что приводит к снижению прочности кости, повышению хрупкости и восприимчивости к переломам. В связи со старением населения планеты остеопороз стал глобальной проблемой здравоохранения. В «Синей книге по профилактике и лечению остеопоротических переломов в Китае» 2013 года говорится, что распространенность переломов позвонков у китайских женщин старше 50 лет составляет 15%, а распространенность остеопороза у людей старше 60 лет также значительно выше, особенно у женщин.
Это не только влияет на физиологическое и психологическое здоровье пациентов, значительно снижает качество жизни, но и несет серьезное экономическое бремя для общества. Поскольку начало остеопороза коварно и часто диагностируется только после травматического перелома, третичная профилактика особенно важна. Выявление патогенеза остеопороза и факторов, влияющих на костный метаболизм, имеет большое значение для профилактики остеопороза.
I. Современное состояние остеопороза в Китае и референсные стандарты
Минеральная плотность костной ткани (МПК) в настоящее время является лучшим количественным показателем для диагностики остеопороза, прогнозирования риска остеопоротического перелома, мониторинга естественного течения заболевания и оценки эффективности лекарств, но этот показатель варьируется в зависимости от пола, возраста, генетического фона, статуса питания, физической активности и окружающей среды.
Согласно диагностическим критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), диагноз устанавливается, если ИМТ ниже 2 стандартных отклонений от пикового ИМТ. Поэтому установление соответствующих референсных стандартов BMD для различных популяций имеет клиническое значение для стратегий профилактики, ранней диагностики и лечения остеопороза.
Результаты исследования BMD у 16019 взрослых ханьцев в городе Чанчунь показали, что пик BMD дистальной лучевой кости и локтевой кости недоминирующего предплечья приходится на возраст 30-34 года, в среднем (0,625±0,109) г/см2 для мужчин и (0,506±0,058) г/см2 для женщин. В возрастной группе 50-59 лет распространенность остеопороза составила 7,70% у мужчин и 6,97% у женщин, однако к возрасту 60-69 лет распространенность составила 18,13% у мужчин и значительно увеличилась до 35,95% у женщин;
С увеличением возраста распространенность достигла 59,55% у женщин и 36,41% у мужчин в возрасте 70-79 лет. Кроме того, наблюдались значительные различия в уровнях BMD между различными этническими группами в стране. Таким образом, данное исследование предоставляет справочные данные для пика BMD и диагностические критерии для местного населения.
В другом исследовании отечественные ученые создали набор оценочных и справочных данных распространенности остеопороза, подходящих для взрослого населения Китая, охватив в общей сложности 51 906 женщин и 88 006 мужчин из 38 городов из литературы, опубликованной до 2013 года. Полученные данные позволили предположить, что пик ИМТ поясничного отдела позвоночника у женщин приходится на возраст 30-39 лет и составляет 1,088 г/СII12; в то время как мужчины достигают пика в возрасте 20-29 лет при 1,066 г/см2 относительно раньше.
В соответствии с диагнозом остеопороза при менее чем 2,5 стандартных отклонениях от значения Т рекомендуемая точка отсечения у женщин составляет 0,746 г/см2, у мужчин — 0,680 г/см2. Таким образом, установление референсного диапазона пикового BMD в различных популяциях имеет большое клиническое значение для ранней диагностики и оценки остеопороза.
II. Оценка переломов и прогнозирование риска
Результаты исследования по оценке системных переломов позвонков были представлены на ежегодной встрече ASBMR, состоявшейся в 2013 году. В исследовании сравнивалась частота переломов позвонков, прогнозируемая по новым невертебральным переломам, до и после использования инструмента оценки системных переломов позвонков в популяции из 1370 человек старше 50 лет.
Результаты показали, что частота визуализации позвонков увеличилась с 16,5% до 95,4% в соответствии с инструментом оценки, и что 26,3% пациентов с новыми невертебральными переломами имели один или более вновь диагностированных переломов позвонков после адекватной оценки, включая 44,6% пациентов с переломами бедра, 33% пациентов с остеопорозом и 21,4% пациентов с нормальным уровнем плотности костной ткани.
Согласно полуколичественной шкале градации переломов позвонков Genant, процент переломов позвонков с оценкой по Genant 1 (20%-25% компрессии позвонков), 2 (25%-40% компрессии позвонков) и 3 (>40% компрессии позвонков) составлял 1,4%, 0,5% и 0,1%, соответственно, до оценки, что значительно увеличилось до 11,2%, 12,3% и 2,8%, соответственно.
Это показывает, что при комплексной систематической оценке переломов позвонков частота визуализации позвоночника может быть увеличена в 20 раз, а диагностика переломов позвонков — в 10 раз. Таким образом, использование инструментов оценки переломов позвонков у пациентов после перелома может помочь точно определить популяцию с высоким риском перелома позвонков, требующую лечения.
Кроме того, на конгрессе участники исследования OLEFY, посвященного людям с высоким риском переломов, представили доклад об оценке риска переломов у женщин старше 40 лет через 10 и 20 лет. В исследование были включены 868 женщин со средним возрастом (59 ± 10) лет на начальном этапе, 78% из которых находились в менопаузе, и проведена оценка минеральной плотности костной ткани методом DXA, а также рентгенография конечностей и позвоночника для уточнения возникновения хрупких переломов.
В течение среднего периода наблюдения (19,7 лет) хрупкие переломы развились в общей сложности у 245 женщин. Исходные уровни BMD в различных местах исследования были значительно связаны с риском переломов: на каждое стандартное отклонение снижения уровня BMD в шейке бедра, бедре, позвоночнике и лучевой части предплечья в течение первых 10 лет наблюдения соответствующий риск переломов увеличивался на 61%, 69%, 67% и 79% соответственно;
На каждое стандартное отклонение снижения уровня ИМТ в шейке бедра, бедре, позвоночнике и лучевой кости предплечья в течение всего 20-летнего периода наблюдения, соответствующий риск перелома увеличивался на 49%, 54%, 47% и 72%, соответственно. Это показывает, что прогностическая сила исходного уровня BMD для риска переломов не снижается с течением времени, и поэтому BMD является надежным предиктором долгосрочного риска переломов у женщин.
III. Костная ткань и сердечно-сосудистая система
Сердечно-сосудистые заболевания и остеопороз являются распространенными и широко распространенными заболеваниями у пожилых людей, и обнаружение у пациентов как сосудистой кальцификации, так и остеопороза позволяет предположить, что в патогенезе обоих заболеваний может быть общая основа. Костная и сосудистая ткани имеют одинаковые характеристики на молекулярно-клеточном уровне: костный мозг содержит эндотелиальные клетки, остеобласты-предшественники и остеокласты моноцитарного происхождения, а подобные клетки присутствуют и в стенке артерий.
Кроме того, как кость, так и кальцифицированные артерии содержат костные мостовые белки, костные морфогенетические белки, матриксные белки Cla, коллаген I типа, остеонектин, остеокальцин и матриксные везикулы. Существуют доказательства взаимосвязи между остеопорозом, сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертностью. Было даже показано, что потеря костной массы значительно связана с сердечно-сосудистой смертностью.
Даже у людей без сердечно-сосудистых заболеваний низкий уровень BMD оказался основным фактором развития сердечно-сосудистых заболеваний после 5 лет наблюдения, показав, что риск сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается в 3,5 раза в низшем квартиле BMD по сравнению с высшим квартилем, а тяжелая потеря костной массы также увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний в 2,9 раза.
Исследование LURIC показало U-образную ассоциацию между карбокситерминальным пептидом коллагена I типа β особой последовательности (β-CTX) и смертностью у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском, тогда как у женщин высокие уровни 3-CTX были независимо связаны со смертностью по всем причинам и сердечно-сосудистой смертностью у женщин с высоким сердечно-сосудистым риском, а концентрация остеокальцина была независимо связана с несердечной смертностью. J-образная отрицательная ассоциация с несердечной смертностью.
Механизмы снижения BMD и патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний еще не до конца выяснены, но могут быть связаны со следующими двумя моментами: (1) атероматозные кальцифицированные бляшки и кальцифицированные участки повреждения содержат различные белки костного матрикса и маркеры остеобластов, а минеральный гидроксилфосфолим в кальцифицированных атеросклеротических бляшках также присутствует в костях, а матриксные везикулы, место начала агрегации минерального гидроксила фосфолима в костях, также могут быть обнаружены в атероматозных бляшках Это привело к гипотезе о существовании внутренней связи между кальцификацией сосудов и атеросклерозом.
(2) Делеция генов некоторых специфических белков (таких как остеопротегерин и матриксный белок gla) может увеличить риск коронарной кальцификации и остеопороза.
В-четвертых, костная ткань и ожирение
В последние годы люди постепенно обеспокоились тем, что бурый жир оказывает определенное влияние на костный метаболизм. Здоровые женщины могут активировать больше бурого жира, чем мужчины, после холодовой стимуляции, а его содержание значительно коррелирует с общей плотностью костей и плотностью костей поясничного отдела позвоночника, а также является независимым предиктором общей плотности костей и плотности костей позвоночника, что позволяет предположить, что бурая жировая ткань может быть связана с регулированием плотности костей.
Из-за уникальной микросреды костного мозга, где жир сосуществует с клетками и мезенхимальными сосудами кости, процесс формирования бурой жировой ткани создает гипоксический градиент, который создает условия для хондроцитоза и формирования кости.
Таким образом, у лиц с более активной коричневой жировой тканью, возможно, существует микросреда костного мозга с большей способностью к остеоцитозу, что приводит к более высокому содержанию минеральной плотности костной ткани. Вышеуказанные результаты не наблюдались у мужчин, поэтому вопрос о том, действительно ли бурый жир оказывает положительное влияние на костный метаболизм, требует подтверждения в дальнейших исследованиях с более крупными выборками.
V. Влияние массы тела на костную ткань
Предыдущие эпидемиологические исследования показали, что повышенный вес тела связан с увеличением костной массы, а потеря веса может привести к разной степени потери костной массы. Масса тела в основном состоит из мышечной и жировой ткани, и метаболические эффекты этих двух составляющих сильно различаются, поэтому влияние на костную ткань необходимо анализировать в зависимости от различных компонентов массы тела. Избыток жировой ткани негативно сказывается на поддержании плотности костной ткани. Ожирение сопровождается соответствующим увеличением содержания жира в костном мозге, что повышает хрупкость костей.
Недавнее корейское исследование здоровья и питания показало, что избыток жировой ткани повышает риск развития остеопороза в 3,69 раза и даже до 5,64 раза у людей с индексом массы тела >25 кг/м2, в то время как тощая масса тела оказывает защитное действие на здоровье костей.
Хотя ожирение повышает риск развития остеопороза, устойчивая потеря веса также несет риск деформации скелета, особенно потери костной ткани в зонах, несущих вес. С ростом доступности бариатрической хирургии ее преимущества при осложнениях ожирения становятся все более признанными, однако пациенты, проходящие хирургическое вмешательство, сталкиваются с возможностью риска развития остеопороза в местах, несущих вес.
Недавние исследования показали, что средняя потеря веса на 28 кг при шунтировании по Ру-ен-Ю приводит к снижению уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) на 23%, повышению уровня С-концевого пептида коллагена I типа на 144% и снижению минеральной плотности костной ткани в области бедра и шейки бедра на 5,2% и 4,5% соответственно. По данным периферической количественной компьютерной томографии высокого разрешения (HR-pQCT), кортикальная кость, особенно в большеберцовой кости, показала значительные изменения, с различной степенью снижения площади кортикальной ткани (-2,7%), толщины (-2,1%) и плотности (-1,7%).
Множественный регрессионный анализ показал, что потеря веса была предиктором потери костной массы в бедре и шейке бедра. И только повышенный уровень ПТГ был способен предсказать разрушение кортикального слоя кости на участке большеберцовой кости. Таким образом, потеря костной массы в области бедра после бариатрической операции отражает освобождение от скелетной нагрузки, тогда как потеря костной массы в кортикальной кости отражает вторичный гиперпаратиреоз, который может быть новым механизмом потери костной массы после бариатрической операции.
VI. Взаимосвязь между воспалением и костью
В последние годы было установлено, что хроническое воспаление оказывает пагубное влияние на здоровье костей. Все большее число исследований обнаруживает корреляцию между С-реактивным белком, одним из маркеров системного воспаления, и хрупкими переломами, однако результаты современных отчетов о корреляции между С-реактивным белком и уровнем BMD, определенным с помощью DXA, противоречивы.
Данные исследования SWAN, представленные на JBMR 2013, показали, что составной индекс прочности костей шейки бедра отрицательно коррелировал с уровнем С-реактивного белка, что означает, что повышенный уровень С-реактивного белка может повышать риск переломов, но не коррелирует с уровнем BMD.
Данные получены в ходе исследования SWAN — многоцентрового, многоэтнического, проспективного когортного исследования, включающего 1872 женщины детородного возраста и ранней менопаузы. Показатели, связанные с прочностью костей, рассчитывались на основе ширины шейки бедра, длины вала шейки бедра, минеральной плотности костной ткани в шейке бедра и размера тела, полученных в результате DXA-исследования, и анализировались на предмет корреляции с уровнем С-реактивного белка.
Показатели рассчитывались следующим образом: прочность на сжатие = BMD × ширина шейки бедра/масса тела, прочность на изгиб = BMD × ширина шейки бедра2/(длина ствола шейки бедра × масса тела) и прочность на удар = BMD × ширина шейки бедра × длина ствола шейки бедра/(высота × масса тела).
За 9-летний период наблюдения переломы произошли у 194 женщин (10,4%), а уровень С-реактивного белка отрицательно коррелировал с коэффициентами прочности костей, но не с уровнем плотности костной ткани шейки бедра или поясничного отдела позвоночника после коррекции на возраст, пол, этническую принадлежность, сахарный диабет, индекс массы тела, курение и алкоголь, физические нагрузки, прием лекарств и предыдущие переломы.
Линейное увеличение риска переломов в зависимости от уровня С-реактивного белка было обнаружено только при уровне С-реактивного белка ≥3 мг/л с помощью пропорционального анализа риска COX, но корреляции с уровнем плотности костной ткани не было выявлено. Данное исследование впервые подтверждает наличие хронического воспаления при наличии низкой прочности костей и уточняет величину веса снижения прочности костей и, соответственно, возникновения переломов из-за воспаления в общей взаимосвязи воспаление-перелом.
Более того, у женщин в ранней менопаузе, включенных в это исследование, еще не произошло значительного снижения уровня эстрогена, что лучше иллюстрирует важность воспаления при оценке прочности костей.
VII. Кость и инсулиноподобный фактор роста (IGF) и его связывающий глобулин (IGFBP)
Как один из наиболее распространенных факторов роста остеобластов, IGF-1 играет важную роль в костном метаболизме, регулируя функцию остеобластов в виде аутокринной и паракринной секреции.
Однако до сих пор существуют разногласия по поводу взаимосвязи между ИФР-1 и маркерами оборота костной ткани. Одно исследование показало, что ИФР-I положительно коррелирует с маркерами костеобразования — амино-терминальным пептидом проколлагена I типа (PINP) и β-CTX у мужчин моложе 55 лет и женщин в пременопаузе, но не было обнаружено никакой связи в пожилой популяции, что позволяет предположить, что влияние ИФР-I на костный метаболизм может быть сильнее в молодом и среднем возрасте, чем в пожилой популяции.
IGFBP-2 связывает IGF-1 в циркуляции, тем самым подавляя его физиологические эффекты и снижая текучесть костной ткани. У нормальных женщин уровни IGFBP-2 отрицательно коррелировали с содержанием бурого жира и уровнем BMD бедра, активированного холодовой стимуляцией, и было показано, что он является негативным регулятором бурого жира и BMD, не зависящим от ICF-1. Таким образом, это может служить доказательством участия IGFBP-2 в опосредованном бурым жиром остеогенезе.
VIII. Костные физиологические сигнальные пути и генные локусы
Notch — эволюционно хорошо сохранившийся сигнальный путь, участвующий в регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки и играющий важную роль в формировании костей и прогнозе переломов. Он функционирует через гидролиз вторичного белка, который высвобождает внутриклеточный структурный домен Notch и переносит его в ядро, где он связывается с рекомбинантным белком связывания сигнала (RBPjk) и Mastermind-подобным белком (MAML) в kj-области иммуноглобулина. Среди них MAML действует как структурный каркас для привлечения других коактиваторов для инициации транскрипции Hes и Hey в классическом семействе генов-мишеней Notch.
Исследование, проведенное в контролируемой по времени индуцированной трансгенной модели мыши (Mxl-Cre;dnMAMLf/-), показало, что ингибирование сигнального пути Notch продлевает экспрессию воспалительных факторов в костном рубце, а также воспаление нейтрофилов, одновременно снижая долю хрящевых компонентов в костном рубце через 10 дней после перелома. Хотя это не повлияло на раннее формирование кости через 10 дней после перелома, оно значительно изменило созревание и восстановление кости через 20 дней: объемная доля кости увеличилась, костные трабекулы утолщились, но плотность соединений снизилась.
Ингибирование сигнального пути Notch привело к снижению общего количества остеобластов, что означает, что в новой кости присутствовало больше остеоцитов, чем остеобластов. Приведенные выше результаты позволяют предположить, что влияние сигнального пути Notch на прогноз переломов подразделяется на прямое воздействие на различные клетки и косвенное воздействие, вызываемое временными сигналами сверху в ходе каскадного ответа на прогноз переломов.
Это исследование подтверждает, что временный каскад сигнальных сигналов Notch все еще необходим во время прогноза перелома, и поэтому авторы предполагают, что полное ингибирование этого сигнального пути не может быть идеальным терапевтическим вариантом для содействия регенерации кости.
Геномный мета-анализ европейской популяции, опубликованный в 2012 году, выявил 56 локусов, связанных с плотностью костной ткани. Последующий генетический анализ в южнокитайской популяции из 2670 случаев успешно воспроизвел 27 из этих локусов, что свидетельствует о наличии одних и тех же генов предрасположенности к остеопорозу в китайской и европейской популяциях.
Кроме того, было обнаружено значительное взаимодействие между MARK3 и уровнем AIP в плазме крови, а влияние локуса MARK3rs11623869 на BMD было более значительным при наличии высокого уровня ALP в плазме крови, что позволяет предположить, что уровень ALP в плазме крови может изменять влияние MARK3 на BMD.
IX. Терапия против остеопороза/профилактика переломов
Накано и др. опубликовали отчет об эффективности лечения остеопороза инъекциями терипаратида (56,5 мгквт). Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено у 542 японских пациентов (65-95 лет) с остеопорозом. Результаты показали значительно более низкую частоту переломов позвонков в группе лечения по сравнению с контрольной группой (2,7% против 13,2%, RRO.20).
Кроме того, риск повторного перелома в разной степени снижался у пациентов с одним или несколькими предыдущими переломами позвонков (ОР 0,08 и 0,29, соответственно, p<0,01), а для переломов позвонков 3 степени ОР составил 0,26. снизить риск перелома позвонков в различных популяциях и достичь профилактики переломов. Поскольку ранее было установлено, что пожизненные инъекции терипаратида вызывают дозозависимое увеличение заболеваемости остеосаркомой в токсикологическом исследовании на крысах. Однако при применении у взрослых заболеваемость остеосаркомой составила 2,7 случая на миллион человек-1 в год-1, а с 1 января 2009 года по декабрь 2012 года произошел 1 641 случай остеосаркомы у 26 810 пациентов, включенных в Третий онкологический регистр США по применению терипаратида. Таким образом, оценивая данные за предыдущие 3 года, теперь доказано, что препарат не имеет значительной связи с остеосаркомой. Еще в 2003 году в журнале New England Journal были опубликованы 2 исследования о том, что комбинация антирезорбтивных препаратов с ПТГ снижает положительное влияние ПТГ на плотность костной ткани и маркеры восстановления, главным образом потому, что анаболический эффект ПТГ в значительной степени основан на ремоделировании, а не на строительстве. Поэтому ингибирование ремоделирования бисфосфонатами снижает эффективность ПТГ. Исследователи пришли к выводу, что такая комбинированная терапия может быть неэффективной или менее эффективной, чем монотерапия, в снижении частоты переломов. Однако во многих последующих исследованиях подобных результатов не наблюдалось, поэтому эта идея была оспорена и поставлена под сомнение. В одном исследовании сравнивали содержание и толщину кортикальной кости после перехода от терапии ралоксифеном или адипонектином в течение 12 месяцев к инъекциям только терипаратида или терипаратида в сочетании с ралоксифеном или адипонектином в течение 18 месяцев и обнаружили, что комбинированная терапия привела к более значительному улучшению содержания кортикальной кости, чем монотерапия, в то время как разницы в толщине кортикальной кости не было. Это говорит о том, что эффективность комбинированной терапии не уступает эффективности монотерапии, и необходимы дальнейшие исследования. Можно считать, что за последний год прогресс в области остеопороза и заболеваний, связанных с метаболизмом кальция и фосфора, был обширным и интенсивным. Эта статья посвящена новым эпидемиологическим данным об остеопорозе в Китае, оценке переломов и прогнозированию риска, костям и риску сердечно-сосудистых заболеваний, влиянию ожирения, веса и хронического воспаления на костный метаболизм, костям и ИФР и его связывающему глобулину, влиянию ингибирования сигнального пути Notch на остеобласты и анаболической терапии.