Научные достижения, связанные с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью
В связи с экспоненциальным ростом проблем, вызванных ожирением, во всем мире наблюдается заметный рост заболеваемости гастроинтестинальной рефлюксной болезнью и ее осложнениями. Особый интерес представляет связь между центральным ожирением и осложнениями, связанными с желудочно-кишечной рефлюксной болезнью, включая аденокарциному пищевода.
В связи с улучшением понимания эпидемиологии и патофизиологии желудочно-кишечной рефлюксной болезни ранее считалось, что ГЭРБ обусловлена одним основным механизмом, вызывающим повышенную заболеваемость, однако в настоящее время все чаще признается, что ГЭРБ является многофакторным заболеванием. Предрасполагающие факторы, такие как ожирение, возраст, генетические факторы, беременность и травмы, также могут играть роль в повреждении желудочно-пищеводного соединения, приводящем к патологическому рефлюксу и связанным с ним симптомам.
Постоянные факторы, такие как ожирение, нервно-мышечная недостаточность и фиброз пищевода, способствуют прогрессированию заболевания и вместе приводят к образованию значительной хиатальной грыжи пищевода.
В настоящее время считается, что хиатальная грыжа влияет на большинство механизмов, которые могут вызвать ГЭРБ, включая снижение давления сфинктера, преходящее расслабление пищеводного сфинктера, способность пищевода опорожняться и положение кислотного мешка, что делает ее основным фактором в развитии ГЭРБ, и это объясняет, почему хиатальная грыжа связана с тяжестью заболевания и повреждением слизистой оболочки.
С появлением ингибиторов протонной помпы терапевтическое лечение желудочно-кишечной рефлюксной болезни значительно изменилось, и теперь основная терапевтическая задача переходит от содействия заживлению слизистой к уменьшению симптомов резистентности к ингибиторам протонной помпы.
В то же время все чаще признается, что симптомы рефлюкса бывают слабыми и некислыми, и возникла необходимость поиска новых комплексов или малоинвазивных методов лечения для уменьшения всех типов рефлюкса.
В заключение следует отметить, что в нашем понимании желудочно-кишечной рефлюксной болезни произошла огромная эволюция по сравнению с прошлым, и это, несомненно, повлияет на будущий подход к лечению желудочно-кишечной рефлюксной болезни.
За последние 40 лет рефлюксная болезнь превратилась из малоизученного заболевания в серьезную клиническую проблему в гастроэнтерологии. Однако механизмы, благодаря которым рефлюксная болезнь поражает все большее число людей, все еще плохо изучены, и наше понимание патогенеза, клинической картины и эпидемиологии ГЭРБ постоянно обновляется.
Изначально рефлюкс считался синонимом эзофагита и хиатальной грыжи пищевода, затем считалось, что это динамическая аномалия, возникающая в результате нарушения перистальтики пищеводного сфинктера или пищевода, а затем было предложено считать рефлюкс дисфункцией пищеварения, связанной с кислотой. В настоящее время рефлюкс рассматривается как гетерогенная совокупность расстройств, включающая в себя все вышеперечисленное.
Каждый период концептуального развития ГЭРБ приводил к скачкам в диагностических и терапевтических подходах. Ангиография глотки с барием впервые выявила наличие хиатальной грыжи и впервые визуализировала рефлюкс. Манометрия и последующие усовершенствования в тестировании позволили определить функцию нижнего пищеводного сфинктера, которую ранее было трудно оценить. Эндоскопия позволяет определить степень эрозивного эзофагита. Мониторинг рН пищевода в реальном времени может использоваться для неэрозивной рефлюксной болезни.
Однако по мере углубления нашего понимания ГЭРБ ключевым событием стало широкое клиническое применение ингибиторов протонной помпы. Однако очевидно, что применение ингибиторов протонной помпы было переоценено, и сейчас подходящее время для нового переосмысления определения, эпидемиологии, патологического процесса и лечения ГЭРБ.
I. Определение гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни
Монреальская конференция определила понятие гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) как «состояние, когда рефлюкс желудочного содержимого вызывает ряд симптомов и/или осложнений». Это первый случай, когда ГОРД была определена с точки зрения того, что ее вызывает.
Монреальское определение является инновационным, поскольку оно начинает изучать взаимосвязь между целиакией и нецелиакией, а также между пищеводными и внепищеводными проявлениями. Определение не оценивает тяжесть симптомов, т.е. классифицирует ГЭРБ при наличии рефлюкса желудочного содержимого, даже при отсутствии симптомов рефлюкса, таких как изжога, например.
Определение рефрактерной ГЭРБ также было изменено с «стойкого поражения слизистой оболочки» на «основные симптомы ГЭРБ, не улучшающиеся при лечении ингибиторами протонной помпы».
Эпидемиология ГЭРБ
Заболеваемость ГЭРБ растет во всем мире. Также увеличивается заболеваемость и смертность от аденокарциномы пищевода. Осложнения, связанные с ГЭРБ, симптомы рефлюкса, пищевод Барретта и аденокарцинома пищевода зависят от пола, географического положения и этнической принадлежности.
Увеличение частоты ожирения и снижение распространенности инфекции H. pylori связано с увеличением частоты раннего начала ГЭРБ. Это напрямую способствует длительному существованию хронической ГЭРБ в больших популяциях, что впоследствии приводит к увеличению частоты развития пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода. Абдоминальное ожирение также является независимым фактором риска увеличения заболеваемости пищеводом Барретта и аденокарциномой пищевода.
Центральное ожирение приводит к повышению абдоминального давления и способствует формированию желудочно-пищеводного рефлюкса и хиатальной грыжи пищевода. Кроме того, ожирение вызывает развитие пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода иными механизмами, чем те, которые вызывают ГЭРБ, например, вызывая воспалительную реакцию, высвобождая различные метаболиты, цитокины, хемокины и т.д., что приводит к развитию атипичной гиперплазии.
Также отмечается повышенная частота ГЭРБ у детей, что напрямую приводит к увеличению частоты развития хронической ГЭРБ. Длительное течение симптомов ГЭРБ приводит к увеличению частоты развития пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода. В США заболеваемость ГЭРБ у младенцев и детей увеличилась в три раза с 2000 по 2005 год, а 40-50% этих бессимптомных пациентов стали нуждаться в медикаментозном лечении через 10 лет после постановки диагноза.
Несмотря на отсутствие последовательной корреляции между наличием или лечением H. pylori и симптомами ГЭРБ, обширный набор данных свидетельствует о том, что H. pylori может быть профилактическим фактором эрозивного эзофагита, пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода. Мета-анализ показал, что H. pylori, особенно штамм cag-A, является защитным фактором для пищевода Барретта.
Это может быть связано с уменьшением выработки кислоты из-за гастрита или атрофии эпителия желудка, вызванной H. pylori, что снижает риск воздействия на пищевод среды с низким рН, тем самым уменьшая риск развития пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода.
Инфекция H. pylori также может частично объяснить эпидемиологические особенности ГЭРБ, поскольку инфекция H. pylori распространена в районах с низкой частотой встречаемости пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода, однако нет доказательств того, что частота встречаемости H. pylori или связанного с ней гастрита различается у мужчин и женщин.
III. Теоретические теории, связанные с патогенезом гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни
Первоначально ГЭРБ понималась как эквивалент хиатальной грыжи, затем было выявлено влияние нижнего пищеводного сфинктера, затем была предложена теория преходящего расслабления нижнего пищеводного сфинктера, а сейчас все больше признается, что ГЭРБ на самом деле является многофакторным заболеванием, в котором могут участвовать и взаимодействовать все эти факторы.
Основные изменения в понимании патогенеза ГЭРБ за последние годы включают следующее.
(1) Признание того, что желудочно-пищеводный переход является важным компонентом комплекса нижнего пищеводного сфинктера и что ножка диафрагмы является основной структурой, предотвращающей развитие рефлюкса, вызванного напряжением.
(2) Преходящее расслабление нижнего пищеводного сфинктера, а не расслабление нижнего пищеводного сфинктера является основным механизмом, приводящим к развитию ГЭРБ.
(3) Длительный клиренс кислоты в пищеводе, а не частые кислотные рефлюксы являются основной причиной воспаления пищевода и связанных с ним последствий.
(4) Снижение податливости пищеводно-желудочного перехода приводит к увеличению объема желудочного содержимого, поступающего в пищевод за эпизод рефлюкса, снижению способности ограничивать рефлюкс газа и повышению вероятности развития симптоматической ГЭРБ.
(5) Вновь было установлено, что постпрандиальный пик секреции кислоты выделяет небольшое количество желудочной кислоты, смешанной с химусом в проксимальном отделе желудка.
(6) Было признано, что продольные мышцы в пластинчатом слое пищевода играют решающую роль в контроле открытия нижнего пищеводного сфинктера и вызывают симптомы рефлюкса.
(7) Подтверждение того, что хиатальная грыжа пищевода может влиять или усугублять все вышеперечисленные факторы.
IV. Лечение симптоматической гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни
Первоначально ГЭРБ приравнивалась к эзофагиту, где целью лечения было способствовать заживлению поврежденной слизистой оболочки пищевода. По мере углубления понимания ГЭРБ возрастал интерес к лечению постоянных симптомов рефлюкса или симптомов рефлюкса при отсутствии эзофагита.
Ингибиторы протонной помпы эффективно снижают прогрессирование эзофагита и развитие изжоги, регургитации, боли в груди, кашля, ларингита и астмы. Однако существует необходимость в разработке альтернативных вариантов лечения, которые одновременно подавляют рефлюкс и лечат сопутствующие факторы, влияющие на развитие заболевания, поскольку бескислотный или слабокислый рефлюкс также может вызывать симптомы рефлюкса, и такие пациенты могут хуже реагировать на схемы приема ингибиторов протонной помпы.
(i) Улучшение привычек образа жизни и контроль веса
Поскольку ожирение, особенно абдоминальное, является важным звеном патогенеза ГЭРБ, правильное питание/отказ от продуктов, вызывающих или усугубляющих рефлюкс, эффективно снижает частоту возникновения ГЭРБ. Исследования показали, что даже у женщин с нормальным ИМТ риск развития ГЭРБ снижается на 40% при снижении ИМТ на 3,5 кг/м2.
Однако, если контроль веса должен быть достигнут с помощью бариатрической хирургии, важно отметить, что различные хирургические процедуры по-разному влияют на ГЭРБ. Бандажирование желудка и рукавная резекция желудка могут привести к увеличению частоты ГЭРБ и эзофагита, в то время как только R-en-Y желудочное шунтирование, как было показано, снижает частоту рефлюкса и контролирует симптомы рефлюкса.
(ii) Снижение кислотности в желудке
Несмотря на отсутствие существенной разницы в количестве секреции желудочной кислоты у пациентов с ГЭРБ по сравнению с бессимптомными контрольными группами, наиболее широко используемым методом лечения симптоматической ГЭРБ по-прежнему является снижение секреции желудочной кислоты. Антациды общего действия используются для лечения слабосимптомной ГЭРБ и характеризуются быстрым началом действия, но короткой продолжительностью эффективности.
Антагонисты H2-рецепторов могут использоваться для лечения симптоматических эпизодов по мере необходимости.
Ингибиторы протонной помпы являются первой линией лечения для контроля пациентов с умеренной и тяжелой ГЭРБ. Эффективность различных препаратов ингибиторов протонной помпы, которые сегодня широко представлены на рынке, в целом одинакова. Однако, если лечение одной обычной дозой ингибитора протонной помпы неэффективно, переход на другой препарат может быть эффективным. В качестве альтернативы, пациентам может помочь более высокая доза.
(iii) Симптомы рефлюкса, не реагирующие на терапию кислотоуправления
Эффект кислоторегулирующей терапии, направленной на снижение секреции кислоты, не является постоянным для основных симптомов ГЭРБ. Это может быть связано с тем, что чрезмерная секреция кислоты не является основным патогенезом ГЭРБ и значительная часть симптомов рефлюкса не вызвана кислотным рефлюксом. Именно поэтому в эту группу пациентов, скорее всего, входят те, для кого лечение ингибиторами протонной помпы неэффективно.
У пациентов, не ответивших на терапию ингибиторами протонной помпы, необходим динамический мониторинг рН пищевода. Прекращать прием ингибиторов протонной помпы целесообразно только в том случае, если динамический рН всегда находится в пределах нормы, и только интралюминальный монитор сопротивления рН является точным в измерении рН.
Пациентов, которые плохо реагируют на терапию ингибиторами протонной помпы, можно разделить на 4 категории на основании контролируемых значений рН (рис. 3). Каждая категория имеет свои особенности лечения. Из них лучше всего поддается лечению категория 4. Пациенты этой категории имеют физиологический рефлюкс, и диагноз ГЭРБ можно исключить. Любое антирефлюксное лечение в этой категории неэффективно, и следует искать новое альтернативное лечение.
Более сложным является тип 3 — пациенты с высоким объемом рефлюкса, но без четкой временной корреляции между началом рефлюкса и появлением симптомов. По академическим представлениям, эти пациенты страдают гастро-эзофагеальной рефлюксной болезнью. Пациенты с легочными и ушными, носовыми и горловыми симптомами типичны для этой группы и особенно сложны для лечения, поскольку нет качественных доказательств эффективности любой схемы антирефлюксного лечения.
Пациенты с типом 2 также очень сложны для лечения. Пациенты этой группы имеют физиологическую основу для наличия ГЭРБ, но являются относительно сложными из-за наличия гиперчувствительности пищевода, что может снизить эффективность обычных схем антирефлюксного лечения. Опять же, не хватает высококачественных доказательств эффективности любой схемы антирефлюксного лечения для этого типа. Анекдотические данные свидетельствуют о том, что использование сенсорных модуляторов может быть эффективным.
Пациенты с типом 1 имеют физиологические доказательства наличия рефлюкса и клинические признаки существенного рефлюкса, с четкой корреляцией между рефлюксом и симптомами. Пациентам этого типа могут помочь альтернативные методы лечения, такие как смена лекарств, увеличение дозы ингибиторов протонной помпы или хирургическое лечение.
Пациенты с рефлюксом, не ответившие на лечение ингибиторами протонной помпы, классифицируются по результатам динамического мониторинга рН пищевода.
(iv) Варианты лечения, кроме препаратов для контроля кислотности
Прокинетические препараты, которые ускоряют опорожнение желудка, повышают тонус нижнего пищеводного сфинктера и ускоряют клиренс пищеводного рефлюкса, могут оказаться полезными для пациентов с ГЭРБ. Однако лечение гастрофлоксацином, домперидоном и цизапридом не привело к желаемому уменьшению симптомов рефлюкса.
Другой альтернативной стратегией лечения является направленное воздействие на преходящее расслабление нижнего пищеводного сфинктера. Например, антагонист ГАМК-В рецепторов баклофен частично подавляет рефлюкс, но этот препарат не подходит для лечения ГЭРБ из-за его значительных неврологических побочных эффектов. Аналоги баклофена и другие антагонисты расслабления нижнего пищеводного сфинктера первого действия также доступны, но все они имеют ограниченное применение из-за значительных побочных эффектов.
Целенаправленное лечение гиперчувствительности пищевода является еще одним альтернативным вариантом лечения. Например, антагонисты TRPV1, но исследования не были успешными. Есть данные о том, что трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина эффективны для снижения гиперчувствительности пищевода, но это не подтверждается данными контролируемых исследований.
Относительно новая концепция, недавно предложенная для патогенеза рефлюкс-эзофагита, заключается в образовании кислотных карманов. Это избирательное развитие гиперацидного состояния в проксимальном отделе желудка после приема пищи при определенных обстоятельствах. Данные последних исследований свидетельствуют о том, что образование кислотных карманов является основным механизмом формирования постпрандиального рефлюкса и симптоматического рефлюкса, и указывают на это как на мишень для лечения. Одним из терапевтических подходов является разработка препаратов, сочетающих альгинаты и антациды. Альгинаты — это полисахариды, получаемые из морских водорослей, которые при соединении с водой образуют мукоадгезивный гель, взвешенный в проксимальном отделе желудка. Гастропин представляет собой комбинацию альгината и протектора слизистой оболочки желудка.
Исследования показали, что Гагапин может значительно увеличить расстояние между сформированным кислотным мешочком и желудочно-пищеводным переходом и даже привести к исчезновению кислотного мешочка. В плацебо-контролируемом исследовании применение Гагапина показало эффективность в уменьшении симптомов рефлюкса по сравнению с группой плацебо у 110 пациентов с симптоматической ГЭРБ.
(v) Варианты нефармакологического лечения
Лапароскопическая фундопликация показала свою эффективность в уменьшении всех симптомов кислого, слабокислого или некислого рефлюкса. Однако результаты 5-летнего рандомизированного контролируемого исследования не выявили значительного преимущества в облегчении симптомов при использовании этой процедуры по сравнению с применением эзомепразола. Что касается остаточных симптомов, то у пациентов в группе ингибиторов протонной помпы чаще сохранялась регургитация, а у тех, кто перенес фундопликацию, как правило, сохранялись симптомы дисфагии, вздутия живота и отрыжки.
В последние годы учеными было проведено большое количество исследований о возможности эндоскопического лечения, имитирующего лапароскопическую операцию. Однако результаты оказались неудовлетворительными. Исследования показали отсутствие разницы в симптоматическом улучшении у пациентов с ГЭРБ, получавших лечение с использованием эндоскопических методов наложения швов и эндоскопической радиочастотной абляции, по сравнению с пациентами, получавшими фиктивное хирургическое лечение. Поэтому эндоскопическое антирефлюксное лечение не рекомендуется для клинического применения.
Результаты 2-летнего неконтролируемого исследования показали, что трансоральное складное устройство EsophyX может способствовать облегчению симптомов ГЭРБ и уменьшению использования ингибиторов протонной помпы у пациентов без хиатальной грыжи.
Другой альтернативной лапароскопической антирефлюксной методикой является размещение подвижной ленты магнитных бусин на желудочно-пищеводном переходе, которая, как было показано, эффективна для снижения воздействия кислоты в пищеводе (с 10,9% до 3,3%), улучшения симптомов и снижения использования ингибиторов протонной помпы. Однако в исследовании отсутствовала контрольная группа с фиктивной операцией, а срок наблюдения составил всего 1 год.
Третья методика — электростимуляция нижнего пищеводного сфинктера с помощью лапароскопически имплантированных электродов для повышения тонуса сфинктера, снижения рефлюкса и уменьшения симптомов за счет стимуляции сокращения нижнего пищеводного сфинктера, однако в данном исследовании опять же отсутствует фиктивная контрольная группа для сравнения.
Заключение
Распространенность ГЭРБ и ее осложнений (эрозивный эзофагит, пищевод Барретта и аденокарцинома пищевода) значительно возросла во всем мире. Недавно обнаруженная взаимосвязь между центральным ожирением и ГЭРБ объясняет, почему осложнения чаще развиваются у кавказских мужчин.
Также растет понимание того, что ГЭРБ не вызывается одним механизмом, а является многофакторным заболеванием. Применение ингибиторов протонной помпы привело к заметному улучшению симптомов ГЭРБ. Задача лечения изменилась с «содействия заживлению слизистой» на «уменьшение симптомов резистентности к ингибиторам протонной помпы».
В то же время признание того, что рефлюкс может быть вызван как слабым, так и бескислотным воздействием, привело к необходимости поиска новых комплексов, направленных на некислотные механизмы генерации рефлюкса, чтобы облегчить все виды симптомов рефлюкса (включая те, которые плохо реагируют на терапию ингибиторами протонной помпы). Это новый вызов для лечения ГЭРБ.