Заболеваемость раком пищевода занимает 8-е место среди всех злокачественных опухолей, ежегодно в мире регистрируется около 480 000 новых случаев. Китай является регионом с высоким уровнем заболеваемости раком пищевода, в среднем 150 000 смертей в год, что составляет 4-е место по смертности среди всех злокачественных опухолей.
В настоящее время первым методом лечения рака пищевода по-прежнему является операция, 5-летняя выживаемость после ранней операции составляет 90%, но подавляющее большинство пациентов находятся на средних и поздних стадиях, когда они попадают в больницы, и только 20% операбельны, 5-летняя выживаемость после операции составляет 20%-30%, а общая выживаемость при раке пищевода за последние 25 лет существенно не улучшилась. Какой-либо один метод лечения вряд ли сможет значительно улучшить его исход. Целенаправленное, плановое и рациональное расположение комплексных лечебных процедур получило широкое внимание.
1. предоперационная радиотерапия
Если рак вторгся извне или имеет спайки с соседними органами, его нелегко удалить полностью или невозможно удалить хирургическим путем, а также существует риск распространения рака и его имплантации. Предоперационная радиотерапия может уменьшить опухоль, снизить жизнеспособность раковых клеток, окклюзировать мелкие кровеносные и лимфатические сосуды вокруг опухоли и фиброз окружающих тканей, увеличить процент местной резекции и уменьшить процент метастазирования, а также улучшить выживаемость. Лю Яньчжун разделил 864 больных раком пищевода III стадии на две группы. В группе радиотерапии 526 случаев были пролечены предоперационной радиотерапией и операцией, в то время как 338 случаев в контрольной группе были пролечены только операцией.
Частота радикальной хирургической резекции и 1-летняя выживаемость в группе радиотерапии были значительно выше, чем в контрольной группе (P<0,01), в то время как различия в послеоперационных осложнениях и 5-летней выживаемости между двумя группами не были статистически значимыми (P>0,05). Полученные результаты позволяют предположить, что предоперационная радиотерапия при раке пищевода III стадии может улучшить показатели радикальной хирургической резекции без увеличения послеоперационных осложнений и улучшить ближайший прогноз. В исследовании Лю Цюаньси группа наблюдения получила предоперационную радиотерапию в 40 Гр и через 2-3 недели перенесла радикальную резекцию рака левого грудного отдела пищевода с небольшим разрезом, а контрольная группа перенесла радикальную резекцию рака пищевода с обычным разрезом. Результаты показали, что группа наблюдения смогла улучшить показатели недавней выживаемости и уменьшить послеоперационные осложнения.
2. предоперационная одновременная лучевая терапия
До настоящего времени эффект от предоперационной одновременной лучевой терапии в адъювантном лечении рака пищевода более значителен. Во-первых, радиотерапия может учитывать как местную опухоль, так и возможные микрометастазы. Во-вторых, некоторые химиотерапевтические препараты обладают радиосенсибилизирующим действием, и их одновременное применение позволяет снизить дозу радиотерапии, чтобы минимизировать побочные эффекты и улучшить соблюдение режима лечения и его эффективность. Клиническое исследование III фазы, проведенное Stahl и др., показало отсутствие разницы в показателях хирургической резекции между двумя группами по сравнению с предоперационной химиотерапией, но в группе предоперационной радиотерапии были более высокие показатели полного патологического ответа (pCR) и лимфатического просвета. показатели pCR и отрицательного клиренса лимфатических узлов (15,6%:2,0% и 64,4%:37,7% соответственно), а также увеличение 3-летней выживаемости с 27,7% до 47,4% в группе предоперационной лучевой терапии. Другое исследование III фазы показало, что предоперационная лучевая терапия улучшила медиану выживаемости и 5-летнюю выживаемость по сравнению с хирургическим вмешательством (4,48:1,79 и 39%:16% соответственно).
Результаты нескольких мета-анализов последних лет также подтвердили, что предоперационная одновременная лучевая терапия + операция значительно продлевала выживаемость пациентов в течение 1, 2 и 3 лет, снижала частоту местных рецидивов и приводила к снижению риска смерти по сравнению с одной только операцией, но не снижала частоту послеоперационных осложнений. У пациентов с сопутствующей лучевой терапией, не прошедших хирургическое вмешательство, медиана общей выживаемости увеличилась на 11,2 месяца по сравнению с теми, кто не получал хирургического вмешательства, что делает хирургическое вмешательство эффективным вариантом лечения для пациентов с сопутствующей химиолучевой терапией, не прошедших хирургическое вмешательство.
В проспективном клиническом исследовании в стране и за рубежом было установлено, что pCR значительно ассоциируется с выживаемостью. pCR стал важным показателем прогноза при раке пищевода. diaz et al. провели клиническое исследование, в котором 73 пациента с раком пищевода получили предоперационную цисплатин-декафлуороурацил + радиотерапию (50,4 Гр), и показатель клинической полной ремиссии составил 54%. 25 из этих пациентов получили последовательную операцию с pCR в 32%, а другой Медиана выживаемости составила 10. 33 месяца у 16 неоперабельных пациентов, получивших дополнительный цикл химиотерапии и радиотерапию 10 Гр, 2- и 5-летняя выживаемость составила 22% и 16%, а фактором, существенно влияющим на выживаемость, была частота клинической полной ремиссии. Поэтому дальнейшее улучшение pCR в комплексном лечении рака пищевода является ключом к следующим клиническим исследованиям.
3. послеоперационная радиотерапия
Целью послеоперационной радиотерапии при радикальном раке пищевода является устранение субклинических поражений для улучшения показателей выживаемости. Существует два вида послеоперационной радиотерапии: первый — когда рак не был полностью удален во время операции, и послеоперационная радиотерапия дополнительно разрушает оставшуюся раковую ткань. Другой сценарий — профилактическая лучевая терапия после радикальной операции. В исследовании II фазы, проведенном Шрайбером и др. и включавшем 1046 пациентов с раком пищевода, из которых 683 получали только радиотерапию, а 363 — послеоперационную радиотерапию, результаты показали, что количество метастазов в лимфатических узлах является одним из факторов, влияющих на выживаемость пациентов с раком пищевода согласно Американскому онкологическому обществу ( Результаты показали, что послеоперационная лучевая терапия улучшила 3-летнюю выживаемость и выживаемость в зависимости от заболевания у пациентов, классифицированных Американским объединенным комитетом по раку (AJCC) на стадии III или выше, но не у пациентов со стадией II. В настоящее время считается, что послеоперационное профилактическое облучение полезно для пациентов, подвергающихся паллиативной операции, пациентов III стадии и пациентов с положительными метастазами в лимфатических узлах, и может улучшить показатели выживаемости.
4.Послеоперационная одновременная лучевая терапия
Большинство клинических исследований послеоперационной адъювантной радиотерапии при раке пищевода не дали удовлетворительных результатов, поэтому ожидается, что ее использование в сочетании с химиотерапией будет лучшим вариантом лечения послеоперационных больных и улучшит выживаемость, а Беденне и др. показали, что послеоперационная радиотерапия значительно улучшила показатели местного контроля по сравнению с радикальной радиотерапией. Исследование Southwest Oncology Collaborative Group (INT) 0116 продемонстрировало, что послеоперационная адъювантная радиотерапия улучшила общую выживаемость (P = 0,004) и выживаемость без опухоли (P < 0,001), и пришло к выводу, что идеальной моделью послеоперационного адъювантного лечения рака пищевода стадии N1 является послеоперационная радиотерапия + химиотерапия.
Большинство пациентов с раком пищевода имеют плохое соматическое состояние после операции и с трудом переносят лучевую и химиотерапию. Поэтому послеоперационная лучевая и химиотерапия должны проводиться избирательно в соответствии с конкретными условиями пациента. Рак пищевода II и III стадии хорошо переносит послеоперационную адъювантную радиотерапию, поэтому рекомендуется послеоперационная радиотерапия.
5. Одновременная радиотерапия
Одновременная лучевая терапия обычно используется для пациентов с поздней клинической стадией, занятостью гипофарингеальной и верхнегрудной зон, функциональными ограничениями органа, а также для тех, кто не желает подвергаться хирургическому вмешательству по поводу рака пищевода. Целью является использование дополнительных и синергетических эффектов радиотерапии и химиотерапии для улучшения показателей местного контроля, уменьшения отдаленных метастазов и, таким образом, улучшения выживаемости. Мета-анализ, проведенный Вонгом и Малтанером, показал, что одновременная лучевая терапия улучшает общую выживаемость, выживаемость без опухоли и показатели местного контроля у пациентов с раком пищевода по сравнению с последовательной лучевой терапией.
Разница в общей выживаемости и выживаемости без опухоли между радикальной радиотерапией и обычной хирургической резекцией при сквамозном раке пищевода не была статистически значимой, что еще раз подтверждает место радикальной радиотерапии в лечении сквамозного рака пищевода. Некоторые из этих клинических исследований даже пришли к выводу, что пациентов, получавших предоперационную радиотерапию, следует переводить на радикальную радиотерапию, если опухоль находится в значительной клинической ремиссии и хорошо регрессирует, а не рекомендовать последовательное хирургическое лечение, что, наоборот, увеличит риск смерти, связанной с лечением, в то время как последовательная хирургическая спасительная терапия может быть вариантом, когда опухоль не чувствительна к радиотерапии.
Одновременная химиорадиотерапия имеет такие преимущества, как сохранение органов и улучшение качества жизни пациентов, снижение частоты местных рецидивов и продление выживаемости по сравнению с одной только радиотерапией, и в настоящее время стала стандартным протоколом местного нехирургического лечения сквамозной карциномы пищевода в США и Европе.
6. Одновременная химиорадиотерапия в сочетании с новыми таргетными препаратами
В последние годы сочетание молекулярно-направленных препаратов с радиотерапией является горячей точкой в лечении опухолей, а широко используемые молекулярно-направленные препараты включают препараты против рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), ингибиторы тирозинкиназы, анти-HER-2 моноклональные антитела, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и другие препараты. ингибиторы эндотелиального фактора роста (VEGF), ингибиторы циклооксигеназы (COX) и др.
6.1 Моноклональные антитела ECFR
Нацеленные на EGFR ингибиторы повышают радиочувствительность опухолевых клеток, блокируя множество связанных с EGFR сигнальных путей. 57 случаев рака пищевода были отобраны Safran и др. и лечились цетуксимабом в сочетании с химиотерапией паклитакселом и карбоплатином и радиотерапией 50,4 Гр. В 40 случаях была достигнута полная ремиссия без увеличения связанных с лечением побочных эффектов. Это позволяет предположить, что цетуксимаб может оказывать сенсибилизирующее действие на радиотерапию.
6.2 Ингибиторы тирозинкиназы
Ferry и др. сообщили о 27 случаях прогрессирующей аденокарциномы пищевода, пролеченных гефитинибом, из которых 70% получали химиотерапию, с пероральным приемом гефитиниба 250 мг/сут. Результаты составили 13% частичной ремиссии и 29% стабильной, с медианным временем до прогрессирования 1,9 месяца.
В исследовании II фазы, проведенном Rodriguez и др. пациенты получали предоперационную радиотерапию с цисплатином 20 мг/м2 в дни 1-4, флуороурацилом 1000 мг/м2 в день 1, радиотерапию 30 Гр/20 ф дважды в день, операцию через 4-6 недель после радиотерапии и радиотерапию через 6-8 недель после операции, по тому же протоколу, что и предоперационная, пероральный гефитиниб ( В экспериментальной группе не наблюдалось увеличения числа побочных эффектов, за исключением легкой сыпи и диареи, по сравнению с группой без гефитиниба, и наблюдалась тенденция к улучшению прогноза для пациентов с диареей. В другом клиническом исследовании II фазы сообщалось о 22 случаях рака пищевода, леченных монотерапией эрлотинибом (150 мг/день), при этом в 2 случаях наблюдалась частичная ремиссия, в 10 случаях — стабильная и в 10 случаях — прогрессирование через 4 недели, что свидетельствует о положительной эффективности эрлотиниба.
6.3 Анти-HER-2 моноклональное антитело
Сообщалось, что частота позитивности при высокой экспрессии C-erbB2 составляет около 10%. У пациентов с HER-2-положительной аденокарциномой пищевода Safran и др. добавили трастузумаб в сочетании с радиотерапией к схеме паклитаксел + цисплатин, с еженедельным цисплатином 25 мг/м2 и паклитакселом 50 мг/м2 и одновременной радиотерапией 50,4 Гр в течение 6 недель. Усиления побочных эффектов не наблюдалось, а эффективность возросла.
6.4 Ингибиторы VEGF
VEGF высоко экспрессируется во многих злокачественных тканях и тесно связан с биологическим поведением, таким как инвазивное метастазирование и плохой прогноз. shah et al. отобрали 20 пациентов с распространенным раком пищевода, которые потеряли показания к хирургическому вмешательству, и провели лечение комбинацией бевацизумаба, иринотекана и цисплатина, добившись контроля заболевания на 87%. Помимо бевацизумаба, ингибитор эндотелия сосудов также является многоцелевым ингибитором ангиогенеза, который может специфически действовать на эндотелиальные клетки, особенно клетки микрососудов, подавлять их миграцию и вызывать апоптоз, тем самым подавляя ангиогенез и рост опухоли.
6.5 Ингибиторы ЦОГ
ЦОГ является важным лимитирующим ферментом, катализирующим окислительный синтез простагландинов из арахидоновой кислоты. Было показано, что ЦОГ-2 значительно повышает уровень экспрессии в различных опухолях, особенно в опухолевой ткани пищеварительного тракта и соответствующих линиях опухолевых клеток, и рассматривается как одно из ранних событий в образовании опухоли. Среди ингибиторов ЦОГ-2 наиболее представленным препаратом в настоящее время является целекоксиб. Клинические исследовательские организации, включая клиническое исследование II фазы Онкологического центра Андерсона, показали, что комбинация ингибиторов ЦОГ-2 с химиорадиотерапией при лечении местнораспространенного рака пищевода изначально демонстрирует высокий профиль безопасности и превосходную эффективность при неоадъювантном и поддерживающем лечении рака пищевода.
Применение молекулярной таргетной терапии открыло возможность продления выживаемости и улучшения качества жизни пациентов с раком пищевода. Рак пищевода — сложное заболевание с множеством потенциальных мишеней, которые можно блокировать или ингибировать. По мере развития исследований новое поколение противоопухолевых препаратов, направленных на молекулярные мишени, станет основным направлением исследований для лечения рака пищевода в силу своей специфичности и направленности.
7. Заключение
Рак пищевода имеет плохой прогноз. Рациональное составление индивидуальных многодисциплинарных комплексных планов лечения может улучшить выживаемость и повысить качество жизни больных. Для улучшения выживаемости и качества жизни при распространенном, рецидивирующем или метастатическом раке пищевода необходимы новые методы лечения. Постоянное появление новых противораковых препаратов, разработка и клиническое применение молекулярно-направленных препаратов делают перспективу комплексного лечения рака пищевода более многообещающей. Ожидается, что запланированное и рациональное сочетание хирургии, радиотерапии, химиотерапии и молекулярно-направленной терапии с использованием их соответствующих потенциалов, дополнительных преимуществ и синергизма приведет к прорыву в лечении рака пищевода.