I. Диагностика, последующие обновления и изменения в презентации
Молекулярная диагностика
В рекомендациях NCCN 2014 года больше внимания уделяется молекулярной диагностике. Рекомендуется использовать достаточное количество ткани для классификации молекулярного подтипа и, по возможности, рассматривать возможность повторных биопсий при необходимости. При меньшем количестве образцов ткани, особенно при распространенном НГХЛ, иммуногистохимическое (ИГХ) исследование должно уступить место молекулярной диагностике. В большинстве случаев достаточно обнаружения одного маркера сквамозной карциномы (p63) и одного маркера аденокарциномы [тиреоидный транскрипционный фактор 1 (TTF-1)].
При аденокарциноме, крупноклеточной карциноме или неклассифицированном НСКЛК рекомендуется ALK-тестирование для категории 1. Популяционная характеристика перестройки ALK была удалена из «тенденции присутствия у молодых и продвинутых пациентов с НСКЛК», и тест не ограничивается аденокарциномой легкого. Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) ± ALK рекомендуются в качестве двух мишеней для мультиплексного или секвенирования следующего поколения при НСКЛК, особенно у пациентов со сквамозным и смешанным гистологическим типом, которые не курят или имеют небольшие образцы (рис. 1). Для пациентов с мутациями EGFR и отрицательной реакцией на перестройку ALK можно рассмотреть возможность проведения других тестов на мутации.
В качестве чувствительных мутаций для ингибиторов тирозинкиназы (TKI) рекомендуется тестирование на мутацию L861 в экзоне 21 EGFR и мутацию G719 в экзоне 18. трансформация и эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) были связаны.
Последующее наблюдение
После 3-6 месяцев наблюдения за несолидными или частично солидными узлами размером более 10 мм при низкодозной КТ в условия для рассмотрения вопроса о хирургической резекции, помимо увеличения размера, добавили «увеличение солидного компонента».
При множественном поражении легких «небольшие субсолидные узелки с медленным ростом» были добавлены в список наблюдаемых симптоматических пациентов низкого риска, а «ускоренный рост субсолидных узелков или увеличение солидного компонента или увеличение поглощения дезоксиглюкозы (ФДГ)» были добавлены в список пациентов высокого риска, рассматриваемых для лечения. «. Пациенты с I-IV стадией NSCLC без клинических или визуализационных проявлений находились под наблюдением с помощью анамнеза и физикального осмотра и КТ грудной клетки (расширенной или простой) каждые 6-12 месяцев в течение 2 лет, затем ежегодное наблюдение с помощью анамнеза и физикального осмотра и простой КТ грудной клетки, и рекомендация была изменена с 2B на 2A.
Изменение выражения
Выражение «поддерживающая терапия» было изменено на «интеграция паллиативной терапии». t4 расширенная опухоль надгортанной борозды N0~1 Выражение «мало резектабельный» было изменено на «возможно резектабельный».
II. Внутреннее лечение
Целенаправленная терапия
В рекомендациях NCCN по медикаментозной терапии 2014 года больше внимания уделяется использованию молекулярно-направленной терапии. В руководстве кратко описаны целевые препараты для пациентов с генетическими изменениями (движущими событиями) (табл. 1). Процесс лечения ALK-положительных пациентов уточнен, а рекомендации также распределены по категориям, особенно в отношении терапии после прогрессирования. Это полностью демонстрирует, что индивидуализированная терапия с учетом молекулярных маркеров является направлением лечения рака легкого.
Лечение первой линии
Для пациентов с чувствительной к мутации EGFR аденокарциномой легкого, крупноклеточной карциномой или неклассифицированным NSCLC руководство добавляет рекомендацию категории 1 для афатиниба, если мутация гена EGFR обнаружена до начала химиотерапии первой линии. Если мутация гена EGFR выявлена во время химиотерапии первой линии, лечение изменяется следующим образом: «прервать или завершить установленный режим химиотерапии и начать или добавить терапию эрлотинибом или афатинибом (класс 2B)» (рис. 2). В руководстве добавлено: «Эрлотиниб не следует использовать в качестве терапии первой линии для пациентов с отрицательными или неизвестными мутациями EGFR».
Терапия второй линии
Для пациентов с чувствительными к EGFR мутациями в аденокарциноме, крупноклеточной карциноме и неклассифицированном НСКК в рекомендациях добавлена возможность лечения афатинибом во второй линии при бессимптомном прогрессировании, симптоматических изолированных или множественных метастазах в головной мозг и системном прогрессировании изолированного поражения, на основании результатов исследования LUX-Lung1 (Рисунок 2). Согласно результатам исследования CALGB30406, эрлотиниб может назначаться при раковом менингите. В случае системных множественных метастазов может быть назначена двухпрепаратная платиносодержащая схема ± бевацизумаб ± эрлотиниб. Для пациентов с NSCLC с оценкой функционального состояния (PS) от 0 до 2 баллов с мутацией EGFR и ALK отрицательным или неизвестным статусом, терапия второй линии добавляет возможность применения гемцитабина.
Терапия третьей линии
Для пациентов с NSCLC с баллом PS от 0 до 2, которые не получали гемцитабин, терапия третьей линии добавляет возможность использования этого препарата. В руководстве добавлено: «Доцетаксел, пеметрексед (для несквамозного НСКЛК) и гемцитабин рекомендуются как класс 2B, если пациент не получал эрлотиниб или кризотиниб и следующие препараты в первой и второй линиях».
Поддерживающая терапия
Новые рекомендации ослабляют рекомендации по поддерживающей терапии, убирая опцию «продолжать текущую схему до прогрессирования заболевания». Для пациентов с EGFR- и ALK-отрицательным или неизвестным НСПК поддерживающая терапия пролекарством гемцитабин была изменена с рекомендации класса 2A на рекомендацию класса 2B. Переключение поддерживающей терапии пеметрекседом или эрлотинибом при несквамозном РМЖ и доцетакселом или эрлотинибом при сквамозном раке также было рекомендовано с категории 2А на категорию 2В.
III. Хирургия и адъювантная терапия
Эволюция статуса VATS
Прототип телевизионной торакоскопической хирургии (VATS) можно отнести к 1912 году, но успех торакоскопической анатомической лобэктомии был достигнут только в 1992 году, всего 20 лет назад. За этот короткий 20-летний период VATS не только стала технически зрелой и широко используемой, но, что более важно, множество доказательств подтвердило онкологический факт, что VATS так же эффективна или лучше, чем открытая пневмонэктомия при немелкоклеточном раке легкого (NSCLC) ранней стадии.
Руководство Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) впервые включило VATS в издание 2006 года, заявив, что «VATS может быть жизнеспособным вариантом хирургического лечения резектабельного рака легкого, если он не нарушает онкологические стандарты лечения и принципы торакальной хирургической резекции». Тон этого заявления — сдержанный и нерешительный. Это связано с тем, что, хотя исследования показали, что VATS имеет некоторые преимущества перед открытой операцией, например, вызывает меньше острой и хронической послеоперационной боли в груди, более короткое пребывание в больнице, меньшее количество послеоперационных осложнений и смертность, а также меньший риск интраоперационного кровотечения или местного регионарного рецидива. Кроме того, VATS позволяет быстрее вернуться к самообслуживанию после выписки из больницы у пожилых пациентов и пациентов с высоким риском, однако до сих пор существует много разногласий и дебатов.
С появлением большего количества доказательств в пользу VATS и выводов о том, что пациенты с большей вероятностью получат и пройдут адекватный объем полной адъювантной химиотерапии после VATS, руководство в редакции 2010 года было пересмотрено следующим образом: «VATS при NSCLC является разумной и приемлемой процедурой, если у пациента нет анатомических или хирургических противопоказаний, при условии, что она не нарушает онкологические стандарты лечения и принципы торакальной хирургической резекции». В то время лечение ранних стадий NSCLC все еще было в основном открытым хирургическим вмешательством.
В издании 2014 года руководство было обновлено: «VATS или другая минимально инвазивная пневмонэктомия настоятельно рекомендуется при ранней стадии NSCLC, если у пациента нет анатомических или хирургических противопоказаний, при условии, что она не нарушает онкологические стандарты лечения и принципы торакальной хирургической резекции». Легко видеть, что VATS стала основной процедурой для ранней стадии NSCLC благодаря продвижению и применению технологии VATS и растущим доказательствам доказательной медицины, и также легко понять, что статус открытой хирургии будет продолжать снижаться.
Послеоперационная адъювантная терапия
Уровень доказательности адъювантной химиотерапии был изменен с категории 2B на 2A для пациентов с IB~IIA стадией NSCLC с отрицательными хирургическими полями (R0) и факторами высокого риска (гипофракционирование опухоли, >100px, грязная плевральная инвазия и неполная выборка лимфатических узлов). У пациентов II-IIIA стадии с положительными хирургическими полями адъювантная терапия для R1 (положительные микроскопические поля) и R2 (положительные поля саркоидной опухоли) первоначально была описана в сноске, а теперь специально выделена в блок-схеме в руководстве. Пациентам II стадии R1 рекомендуется повторное иссечение + химиотерапия или (последовательная или одновременная) лучевая терапия, а пациентам R2 — повторное иссечение + химиотерапия или одновременная лучевая терапия. Пациентам со стадией IIIA R0 однозначно рекомендуется адъювантная химиотерапия как класс 1, при этом последовательная радиотерапия рекомендуется для пациентов N2; последовательная или синхронная радиотерапия рекомендуется для пациентов R1; и синхронная радиотерапия рекомендуется для пациентов R2 (Рисунок 3).
IV. Лучевая терапия
Стоит ли предотвращать облучение
Исследование RTOG9311 проводилось с целью изучения целевой области лучевой терапии при NSCLC и показало, что отказ от профилактического облучения не снижает эффективности, частота рецидивов в этой области несколько выше, облучение только позитивных очагов помогает увеличить дозу облучения, снизить токсичность и тем самым улучшить долгосрочную выживаемость, а индукционная химиотерапия может в определенной степени уменьшить объем опухоли и создать условия для увеличения дозы.
Радиотерапия при НСКЛК ранней стадии
Для НСКЛК I стадии радикальная операция ± адъювантная химиотерапия по-прежнему является стандартным методом лечения, и в новой версии руководства не было внесено слишком много изменений.
Хирургия является методом выбора при НРКЛК IA стадии. Для тех, кто не может оперироваться или отказывается от операции по медицинским показаниям, возможно применение радикальной радиотерапии, включая стереотаксическую радиотерапию (SABRT), с рекомендуемой биологической дозой более 100 Гр.
Для пациентов со стадией IB или II, неоперабельной по медицинским показаниям, в рекомендации по лечению добавлен статус лимфатических узлов, и радикальная радиотерапия, включая SABRT, рекомендуется для пациентов с N0, с последующей адъювантной химиотерапией для пациентов с высоким риском (категория 2B); радикальная химиорадиотерапия рекомендуется для пациентов с N1 (Рисунок 4). Результаты клинических исследований подтвердили, что радиотерапия превосходит только радиотерапию для неоперабельных пациентов с ранней стадией NSCLC, а одновременная радиотерапия превосходит последовательную радиотерапию.
Радиотерапия при местно-прогрессирующем и распространенном НСКЛК
Стандартным лечением для неоперабельных пациентов III стадии является радикальная одновременная лучевая терапия. В исследовании RTOG0617 сравнивалась стандартная (60 Гр) и высокодозная (74 Гр) лучевая терапия у 464 пациентов с III стадией NSCLC, которые также получали химиотерапию паклитакселом и карбоплатином, и было показано, что стандартная доза лучевой терапии лучше контролировала прогрессирование и распространение опухоли и даже улучшала общую выживаемость, а в группе пациентов с высокой дозой риск смерти был повышен на 56%, а риск местного прогрессирования опухоли — на 37%. Возможными причинами худшего исхода в группе высоких доз являются повышенное облучение сердца или токсические реакции, о которых не сообщалось. Доля зарегистрированных побочных эффектов была сходной между двумя дозами радиотерапии, но частота эзофагита была выше у пациентов в группе высоких доз (21% против 7%).
Данное исследование подтверждает, что стандартной дозой облучения для одновременной лучевой терапии при ННХЛ III стадии остается 60 Гр. Мета-анализ подтверждает, что гиперфракционированные режимы радиотерапии улучшают выживаемость, а рандомизированное исследование (RTOG1106) оценивает индивидуальное увеличение дозы при гиперфракционированной радиотерапии.
Новые рекомендации дифференцируют рекомендации по лечению пациентов с рецидивом в средостенных лимфатических узлах в зависимости от того, получали ли они предшествующую лучевую терапию, и добавляют рекомендации по системной химиотерапии для пациентов, получавших предшествующую лучевую терапию. Описание радикальной одновременной лучевой терапии изменено на «Если полная доза химиотерапии не проводилась одновременно с лучевой терапией во время первоначального лечения, добавьте еще 2 цикла полной дозы химиотерапии (примечание: ранее было 4 цикла)». Рекомендация по еженедельному режиму паклитаксел+карбоплатин была изменена с категории 2B на категорию 2A в режиме синхронной лучевой терапии с последующей химиотерапией. Пациентам с IV стадией M1b с метастазами в изолированных участках, T1~2N0~1 или T3N0 была предоставлена дополнительная возможность проведения SABRT на поражение легких после химиотерапии.
На вершину