Таблетки пропофол тенофовир фумарат инструкция по применению

Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Таблетки пропофол тенофовир фумарат инструкция по применению
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под наблюдением врача
Название препарата
Общее название: таблетки тенофовира алафенамида фумарата
Английское название: Tenofovir alafenamide Fumarate Tablets
Ханьюй пиньинь: Фумасуань Бингфентинуфувэй Пянь
Ингредиенты
Основным ингредиентом этого препарата является тенофовир пропофол фумарат.
Химическое название: Проп-2-ил N-[(S)-({[(2R)-1-(6-амино-9H-пурин-9-ил)пропан-2-ил]-оксо}метил)(фенокси)фосфорил]-л-аланиновый эфир, (2E)-бут-2-еновая кислота (2:1)
Химическая структурная формула.

Молекулярная формула: C21H29O5N6P-½(C4H4O4)
Молекулярная масса: 534,50
Свойства
Данный продукт представляет собой желтые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, после удаления оболочки они становятся белыми или небелыми.
Показания к применению
Таблетки пропофола тенофовира фумарата показаны для лечения хронического гепатита В у взрослых и подростков (возраст 12 лет и старше, вес не менее 35 кг) (см. [Фармакология и токсикология]).
Спецификация
25 мг (в виде тенофовира пропофола)
Дозировка]
Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита В.
Взрослые и подростки (в возрасте от 12 лет и старше и весом не менее 35 кг): одна таблетка один раз в день. Принимать перорально. Принимать во время еды.
Пропущенные дозы
Если доза тенофовира пропофола фумарата пропущена, а обычное время дозирования прошло менее 18 часов, пациент должен принять дозу как можно скорее и возобновить обычный график дозирования. Если с момента обычного приема препарата прошло более 18 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а только возобновить обычный график дозирования.
Если пациента рвет в течение 1 часа после приема таблетки пропофола тенофовира фумарата, ему следует принять другую таблетку. Если пациента рвет более чем через 1 час после приема тенофовира дизопроксил фумарата, пациенту не нужно принимать еще одну таблетку.
Особые группы населения
Пожилые люди
Корректировка дозы таблеток тенофовир-пропофола фумарата для пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется (см. [Фармакология и токсикология]).
Почечная недостаточность
Не требуется корректировка дозы таблеток тенофовира дизопроксил фумарата для взрослых или подростков (возраст не менее 12 лет и вес не менее 35 кг) с расчетным клиренсом креатинина (CrCl) ≥ 15 мл/мин или с CrCl<15 мл/мин, получающих гемодиализ.
В день гемодиализа таблетки пропофола тенофовира фумарата следует давать после завершения процедуры гемодиализа (см. [Фармакология и токсикология]).
Не существует рекомендуемой дозы для применения у пациентов с CrCl<15мл/мин, не получающих гемодиализ (см. [Фармакология и токсикология]).
Печеночная недостаточность
Для пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы таблеток тенофовир-пропофола фумарата не требуется (см. [Меры предосторожности] и см. [Фармакология и токсикология]).
Педиатрическое население
Безопасность и эффективность таблеток тенофовира пропофола фумарата у детей младше 12 лет или весом <35 кг не установлены. Нет никаких доступных данных.
[Неблагоприятные реакции].
Краткое описание профиля безопасности у зарубежных пациентов
Побочные реакции оценивались на основании объединенных данных по безопасности 2 контролируемых зарубежных исследований фазы 3, в которых 866 HBV-инфицированных пациентов получали пропофол тенофовир 25 мг один раз в день двойным слепым методом до 96-й недели (средняя продолжительность воздействия препарата в слепых исследованиях составила 104 недели). Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, как головная боль (12%), тошнота (6%) и усталость (6%). После 96-й недели пациенты продолжали получать свою первоначальную слепую форму лечения или получали таблетки пропофола тенофовира фумарата с открытой меткой. В подгруппе испытуемых, получавших таблетки тенофовира дизопроксил фумарата в открытом виде с 96-й по 120-ю неделю двойного слепого периода, не было выявлено других побочных реакций (см. [Фармакология и токсикология]).
Сводная таблица побочных реакций
При применении тенофовира с пропофолом у пациентов с хроническим гепатитом В были выявлены следующие побочные реакции (Таблица 1). Ниже перечислены побочные реакции по органам системы организма и частоте возникновения на основании анализа на 96-й неделе зарубежного исследования. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), редко (≥1/1 000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1 000) или очень редко (<1/10 000).
Таблица 1: Побочные реакции, обнаруженные у зарубежных пациентов при применении тенофовира с пропофолом
Система Орган Классификация Частота Неблагоприятные реакции Желудочно-кишечные расстройства Часто диарея, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, метеоризм Системные расстройства и состояния в месте применения препарата Часто усталость Неврологические расстройства Очень часто Головная боль Часто головокружение Расстройства кожи и подкожных тканей Часто сыпь, зуд Гепатобилиарные расстройства Часто повышение уровня аланиновой аминотрансферазы Распространенные заболевания костно-мышечной системы и соединительной ткани Часто артралгия Безопасность у пациентов материкового Китая Краткие характеристики
Оценка побочных реакций у пациентов из материкового Китая была основана на данных по безопасности 2 исследований фазы 3 в материковом Китае (227 пациентов из материкового Китая, инфицированных ВГВ, в исследовании получали 25 мг тенофовира пропофола один раз в день), проанализированных до 96-й недели. Профиль безопасности пациентов с HBV-инфекцией в материковом Китае, получавших тенофовир с пропофолом, в целом соответствовал тому, что наблюдалось в двух зарубежных исследованиях фазы 3.
Ни один из пациентов в материковом Китае не прекратил лечение пропофолом тенофовиром из-за нежелательных явлений.
Сообщения о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после одобрения препарата имеет большое значение. Это позволяет постоянно контролировать соотношение пользы и риска от применения препарата. В Китае медицинские работники обязаны сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.
Противопоказания]
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из перечисленных ниже вспомогательных веществ: альфа-лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия, стеарат магния, поливиниловый спирт, диоксид титана, полиэтиленгликоль, тальк и оксид железа желтый.
Меры предосторожности]
1. Ухудшение гепатита
Внезапное начало после прекращения лечения
Предупреждение: сообщалось об острых обострениях гепатита (обычно связанных с повышением уровня HBVDNA в плазме крови) у пациентов, прекративших лечение гепатита В. Большинство случаев заболевания проходят самостоятельно, но после прекращения лечения гепатита В могут возникать тяжелые обострения (в том числе с летальным исходом). Необходимо регулярно контролировать функцию печени путем клинического и лабораторного обследования в течение как минимум 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В. При необходимости лечение гепатита В может быть возобновлено.
У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, так как обострение гепатита после лечения может привести к печеночной декомпенсации. Обострения гепатита особенно серьезны и иногда смертельны у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени.
Внезапные приступы во время лечения
Спонтанные обострения хронического гепатита В встречаются относительно часто и характеризуются преходящим повышением уровня аланин-аминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. У некоторых пациентов после начала противовирусной терапии может повыситься уровень АЛТ в сыворотке крови. У пациентов с компенсированным заболеванием печени такое повышение АЛТ в сыворотке крови обычно не связано с повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной недостаточностью. У пациентов с циррозом печени может быть повышен риск развития печеночной недостаточности после прогрессирования гепатита, поэтому во время лечения их следует тщательно наблюдать.
2. передача вируса гепатита В
Пациенты должны быть проинформированы о том, что таблетки пропофола тенофовира фумарата не предотвращают риск передачи ВГВ при половом контакте или заражении крови. Необходимо продолжать принимать соответствующие профилактические меры.
3. пациенты с декомпенсированным заболеванием печени
Нет данных о безопасности и эффективности таблеток тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и HBV-инфекцией с оценкой по шкале ChildPughTurcotte (CPT) >9 (т.е. класс C). У таких пациентов может быть повышен риск развития серьезных печеночных или почечных побочных реакций. Поэтому в этой популяции пациентов следует тщательно контролировать гепатобилиарные и почечные показатели и параметры (см. [Фармакология и токсикология]).
4. молочнокислый ацидоз/тяжелая жировая гепатомегалия
При лечении нуклеозидными аналогами (включая тенофовир дизопроксил фумарат или другие предшественники тенофовира) отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами сообщалось о молочнокислом ацидозе и тяжелой жировой гепатомегалии, включая летальные случаи. Лечение таблетками пропофола тенофовира фумарата должно быть приостановлено у любого пациента, у которого клинические или лабораторные данные свидетельствуют о молочнокислом ацидозе или значительной гепатотоксичности (которая может включать гепатомегалию и стеатоз, даже если трансаминазы значительно не повышены).
5. почечная недостаточность
Пациенты с клиренсом креатинина <30мл/мин
У пациентов с CrCl ≥15мл/мин, но <30мл/мин, а также у пациентов с CrCl<15мл/мин, находящихся на гемодиализе, применение таблеток пропофола тенофовира фумарата один раз в день основано на очень ограниченных фармакокинетических данных и моделировании и имитации. Данные о безопасности применения таблеток пропофола тенофовира фумарата для лечения пациентов, инфицированных ВГВ, с CrCl<30 мл/мин отсутствуют.
Таблетки тенофовир-пропофола фумарата не рекомендуется применять у пациентов с CrCl<15мл/мин, не получающих гемодиализ (см. [Дозировка]).
6. нефротоксичность
Нельзя исключить потенциальный риск нефротоксичности из-за длительного воздействия низких уровней тенофовира в результате введения тенофовира с пропофолом (см. [Фармакология и токсикология]).
7. пациенты, коинфицированные HBV и вирусом гепатита С или гепатита D
Данные о безопасности и эффективности таблеток тенофовир-пропофола фумарата у пациентов, сочетанно инфицированных вирусом гепатита С или гепатита D, отсутствуют. Следует соблюдать рекомендации по комбинированию лекарственных средств для лечения гепатита С (см. [Лекарственное взаимодействие]).
8. коинфекция с гепатитом В и ВИЧ
Таблетки пропофола тенофовира фумарата не рекомендуются для лечения ВИЧ-1 инфекции из-за риска развития резистентности ВИЧ. Безопасность и эффективность таблеток тенофовир-пропофола фумарата у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и ВГВ не установлена. Перед началом лечения тенофовира дизопроксила фумаратом все HBV-инфицированные пациенты должны пройти тестирование на наличие антител к ВИЧ и, в случае положительного результата, использовать соответствующую комбинированную антиретровирусную схему, рекомендованную для пациентов с коинфекцией ВИЧ-1.
9. комбинация с другими препаратами
Таблетки тенофовир пропофол фумарат не следует использовать в сочетании с препаратами, содержащими тенофовир пропофол, тенофовир дизопроксил фумарат или адефовир.
10. непереносимость лактозы
Таблетки тенофовир-пропофол фумарат содержат альфа-лактозу. Поэтому пациентам, страдающим непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или редкой генетической проблемой мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует принимать это лекарство.
11. влияние на вождение автомобиля и способность работать с механизмами
Таблетки пропофола тенофовира фумарата не оказывают или оказывают незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Пациенты должны быть проинформированы о том, что во время лечения тенофовира дизопроксил фумаратом отмечались случаи головокружения.
[Для беременных и кормящих женщин].
Беременность
Данные о применении тенофовира с пропофолом у беременных женщин отсутствуют или очень ограничены (менее 300 исходов беременности). Однако существует большое количество данных о беременных женщинах (более 1000 случаев воздействия), свидетельствующих об отсутствии пороков развития или токсичности для плода/неонатального периода, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом.
Что касается репродуктивной токсичности, исследования на животных не продемонстрировали прямого или косвенного вредного воздействия (см. [Фармакологическая токсикология]).
Если есть показания, рассмотрите возможность применения таблеток тенофовира дизопроксила фумарата во время беременности.
Лактация
Неизвестно, выделяется ли пропофол тенофовир в человеческое молоко. Однако результаты исследований на животных показали, что тенофовир может выделяться в грудное молоко. Нет достаточной информации о действии тенофовира на новорожденных/ грудных детей.
Нельзя исключить риск для кормящих детей. Поэтому таблетки тенофовир-пропофол фумарат не следует применять во время кормления грудью.
Фертильность
Данные о влиянии таблеток тенофовир-пропофол фумарат на фертильность человека отсутствуют. Исследования на животных не показали, что пропофол тенофовир может оказывать вредное влияние на фертильность.
Использование в педиатрии]
Безопасность и эффективность таблеток тенофовира пропофола фумарата у детей младше 12 лет или весом <35 кг не установлены. Нет никаких доступных данных.
Гериатрическое использование]
Корректировка дозы таблеток тенофовир-пропофола фумарата для пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется (см. [Фармакология и токсикология]).
Лекарственное взаимодействие]
Исследования взаимодействия проводились только среди взрослых.
Таблетки тенофовир пропофол фумарат не следует применять в сочетании с препаратами, содержащими тенофовир дизопроксил фумарат, тенофол пропофол или адефовир.
Лекарства, которые могут повлиять на пропофол тенофовир
Пропофол тенофовир транспортируется Pgp и белком резистентности рака молочной железы (BCRP). Ожидается, что препараты класса индукторов P-gp будут снижать концентрацию тенофовира пропофола в плазме, что может привести к потере эффективности таблеток тенофовира фумарата пропофола (см. таблицу 2).
Комбинация таблеток пропофола тенофовира фумарата с препаратами, ингибирующими Pgp и/или BCRP, может повысить концентрацию пропофола тенофовира в плазме крови.
In vitro пропофол тенофовир является субстратом для OATP1B1 и OATP1B3. На распределение тенофовира пропофола in vivo может влиять активность OATP1B1 и/или OATP1B3.
Влияние тенофовира пропофола на другие лекарственные препараты
In vitro пропофол тенофовир не является ингибитором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. In vivo он также не является ингибитором или индуктором CYP3A.
In vitro пропофол тенофовир не является ингибитором человеческой уридиндифосфат глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1. Неясно, является ли тенофовир пропофола ингибитором других ферментов UGT.
Информация о лекарственных взаимодействиях между таблетками пропофола тенофовира фумарата и препаратами, которые могут сочетаться, обобщена в таблице 2 ниже («↑» означает увеличение, «↓» означает уменьшение, «↔» означает отсутствие изменений; «b.i.d.» означает два раза в день, «s.d.» означает разовую дозу, «q.d.» означает один раз в день; «IV» означает внутривенный путь). Описанные лекарственные взаимодействия основаны на исследованиях, проведенных с использованием пропофола тенофовира или лекарственных взаимодействий, которые могут возникнуть при использовании таблеток пропофола тенофовира фумарата.
Таблица 2: Взаимодействие между пропофолом тенофовиром и другими лекарствами
Влияние препаратов на уровни лекарств по терапевтическим зонама,b.
Средние коэффициенты (90% доверительный интервал) AUC, Cmax, Cmin предлагаемого противосудорожного препарата карбамазепин в комбинации с пропофолом тенофовира фумарата таблетки
(300 мг перорально, через день)
Пропофол тенофовир c
(25 мг перорально, с.д.) Пропофол тенофовир
↓Cmax0.43(0.36,0.51)
↓AUC0.45(0.40,0.51)
тенофовир
↓Cmax0.70(0.65,0.74)
↔AUC0.77(0.74,0.81) Комбинация не рекомендуется. Окскарбазепин
Взаимодействие с фенобарбиталом не изучалось.
Ожидается.
↓ Пропофол Тенофовир не рекомендуется сочетать. Взаимодействие с фенитоином не изучалось.
Ожидается.
↓ Не рекомендуется совместное назначение пропофола с тенофовиром. Мидазолам d
(2,5 мг перорально, ежедневно)
Пропофол тенофовир
(25 мг перорально, каждые сутки) Мидазолам
↔Cmax1.02(0.92,1.13)
↔ AUC1.13(1.04,1.23) Для мидазолама (принимаемого через рот или внутривенно) коррекции дозы не требуется. Мидазолам d
(1 мг внутривенно, через день)
Пропофол тенофовир c
(25 мг перорально, каждые сутки) Мидазолам
↔Cmax0.99(0.89,1.11)
↔ AUC1.08(1.04,1.14) Антидепрессант сертралин
(50 мг перорально, через день)
Пропофол тенофовир е
(10 мг перорально, каждые сутки) Пропофол тенофовир
↔Cmax1.00(0.86,1.16)
↔ AUC0.96(0.89,1.03)
Тенофовир
Тенофовир ↔ Cmax1.10(1.00,1.21)
AUC1.02(1.00,1.04) ↔ AUC1.02(1.00,1.04)
↔Cmin1.01(0.99,1.03) Корректировка дозы таблеток тенофовир-пропофол фумарата или сертралина не требуется. Сертралин
(50 мг перорально, через день)
Пропофол Тенофовир e
(10 мг перорально, каждые сутки) Сертралин
↔Cmax1.14(0.94,1.38)
↔ AUC0.93(0.77,1.13) Противогрибковое средство Итраконазол
Взаимодействие с кетоконазолом не изучалось.
Ожидается.
↑ Пропофол тенофовир не рекомендуется использовать в комбинации. Препарат против отрубевидной палочки рифампицин
Рифапентин
Взаимодействие не изучалось.
Ожидается.
↓ Не рекомендуется совместное назначение пропофола с тенофовиром. Взаимодействие с рифабутином не изучалось.
Ожидается.
↓ Не рекомендуется совместное назначение пропофола с тенофовиром. Противовирусный препарат против ВГС софосбувир (400 мг перорально, каждые сутки) Взаимодействие не изучалось.
Ожидается.
↔ Софосбувир
↔ GS331007 Корректировка дозы таблеток тенофовира пропофола фумарата или софосбувира не требуется. Ледипавир/софосбувир
(90 мг/400 мг перорально, каждые сутки)
Пропофол Тенофовир f
(25 мг перорально, каждые сутки) Ледипавир
↔Cmax1.01(0.97,1.05)
↔ AUC1.02(0.97,1.06)
Cmin1.02(0.98,1.07) ↔ Cmin1.02(0.98,1.07)
Софосбувир.
Софосбувир ↔ Cmax0.96(0.89,1.04)
AUC1.05(1.01,1.09) ↔ AUC1.05(1.01,1.09)
GS331007g
↔ Cmax1.08(1.05,1.11)
GS331007g ↔ AUC1.08(1.06,1.10)
Cmin1.10(1.07,1.12) ↔ Cmin1.10(1.07,1.12)
Пропофол тенофовир
Cmax1.03(0.94,1.14) ↔ Cmax1.03(0.94,1.14)
AUC1.32(1.25,1.40) ↔ AUC1.32(1.25,1.40)
Тенофовир
↑Cmax1.62(1.56,1.68)
↑AUC1.75(1.69,1.81)
↑Cmin1.85(1.78,1.92) Корректировка дозы таблеток тенофовира пропофола фумарата или ледипавира/софосбувира не требуется. Софосбувир/випатавир
(400 мг/100 мг перорально, каждые сутки) Взаимодействие не изучалось.
Ожидается.
↔ Софосбувир
↔ GS331007
↔ Випатавир
↑ Пропофол тенофовир не требует корректировки дозы для таблеток пропофола тенофовира фумарата или софосбувира/випатасвира. Софосбувир/випатасвир/воциклиб (400мг/100мг/100мг+100мги перорально, каждые сутки)
Пропофол тенофовир f
(25 мг перорально, каждые сутки) Софосбувир
↔Cmax0.95(0.86,1.05)
AUC1.01(0.97,1.06) ↔ AUC1.01(0.97,1.06)
GS331007g
↔ Cmax1.02(0.98,1.06)
AUC1.04(1.01,1.06) ↔ AUC1.04(1.01,1.06)
Випатавир.
Cmax1.05(0.96,1.16) ↔ Cmax1.05(0.96,1.16)
AUC1.01(0.94,1.07) ↔ AUC1.01(0.94,1.07)
Cmin1.01(0.95,1.09) ↔ Cmin1.01(0.95,1.09)
Воксиливир.
Воксиливир ↔ Cmax0.96(0.84,1.11)
Воксиливир ↔ AUC0.94(0.84,1.05)
Cmin1.02(0.92,1.12) ↔ Cmin1.02(0.92,1.12)
Пропофол тенофовир фумарат
↑Cmax1.32(1.17,1.48)
↑AUC1.52(1.43,1.61) Корректировка дозы для таблеток пропофола тенофовира фумарата или софосбувира/велпатасвира/восревира не требуется. Взаимодействие с растительной добавкой «Зверобой» (Hypericumperforatum) не изучалось.
Ожидается.
↓ Не рекомендуется совместное назначение пропофола с тенофовиром. Оральный контрацептив Норгестрел
(0,180 мг/0,215 мг/0,250 мг перорально, каждые сутки)
Этинилэстрадиол
(0,025 мг перорально, каждые сутки)
Пропофол Тенофовир c
(25 мг перорально, каждые сутки) Норгестромин
↔Cmax1.17(1.07,1.26)
↔AUC1.12(1.07,1.17)
Cmin1.16(1.08,1.24) ↔ Cmin1.16(1.08,1.24)
Метилнортриптилин
↔ Cmax1.10(1.02,1.18)
AUC1.09(1.01,1.18) ↔ AUC1.09(1.01,1.18)
Cmin1.11(1.03,1.20) ↔ Cmin1.11(1.03,1.20)
Этинилэстрадиол
Cmax1.22(1.15,1.29) ↔ Cmax1.22(1.15,1.29)
AUC1.11(1.07,1.16) ↔ AUC1.11(1.07,1.16)
↔Cmin1.02(0.93,1.12) Корректировка дозы таблеток тенофовира пропофола фумарата или норгестимата/этинилэстрадиола не потребовалась. a. Все исследования взаимодействия проводились на здоровых добровольцах
b. Все отсечки по бездействию варьируются от 70%143%
c. Исследования проводились с использованием комбинированных таблеток с фиксированной дозой эмтрицитабина/пропофола тенофовира
d. чувствительный субстрат CYP3A4
e. Исследования с использованием комбинированной таблетки с фиксированной дозой эверолимуса/кобицистата/эмтрицитабина/пропофола тенофовира
f. Исследование с использованием комбинированной таблетки с фиксированной дозой эмтрицитабина/рибивирина/пропофола тенофовира
g. Основные циркулирующие нуклеозидные метаболиты софосбувира
h. Исследование с использованием пропофола тенофовир 40 мг и эмтрицитабин 200 мг
i. Дополнительные исследования с фосампренавиром 100 мг для достижения ожидаемой экспозиции фосампренавира у пациентов с ВГС.
[Передозировка наркотиков].
В случае передозировки пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков токсичности (см. [Неблагоприятные реакции]).
Лечение передозировки таблетками тенофовира пропофола фумарата требует общих поддерживающих мер, включая мониторинг жизненно важных показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Тенофовир может быть эффективно очищен гемодиализом с коэффициентом извлечения около 54%. Неизвестно, может ли тенофовир быть удален при перитонеальном диализе.
Фармакология и токсикология
Фармакологические эффекты
Тенофовир пропофол фумарат — препарат против вируса гепатита В.
Механизм действия
Тенофовир пропофол фумарат является пролекарством для фосфорамидирования тенофовира (аналог 2′-дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовир пропофол фумарат поступает в первичные гепатоциты как липофильное клеточно-проницаемое соединение посредством пассивной диффузии и печеночного поглощения транспортных белков OATP1B1 и OATP1B3, которые гидролизуются карбоксилэстеразой 1 до тенофовира, который затем фосфорилируется внутриклеточными клеточными киназами с образованием фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовир дифосфат подавляет репликацию ВГВ, интегрируясь в вирусную ДНК посредством обратной транскриптазы ВГВ и прерывая нить ДНК.
Тенофовир дифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимераз млекопитающих, включая митохондриальную ДНК-полимеразу γ, и не доказано, что он токсичен для митохондрий в культуре клеток.
Противовирусная активность
Противовирусная активность тенофовира пропофола фумарата оценивалась в анализе переходной трансфекции в клетках HepG2 против клинического изолята HBV, представляющего генотип A-H. EC50 (половина эффективной концентрации) тенофовира пропофола фумарата колебалась от 34,7 до 134,4 нМ с общим средним значением 86,6 нМ и CC50 (половина цитотоксической концентрации) выше 44 400 нМ. В клеточных анализах тенофовира в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы HBV (энтекавир, ламивудин, телбивудин) антагонистических эффектов не наблюдалось.
Устойчивость к лекарствам
В объединенном анализе исследований 108 и 110, проведенных среди впервые или ранее лечившихся пациентов, получавших тенофовира пропофола фумарат, для вирусологического прорыва на 48 неделе (ДНК HBV ≥ 69 МЕ/мл [400 копий/мл] на 2 последовательных визитах после того, как ДНК HBV была < 69 МЕ/мл, или ДНК HBV увеличилась на 1,0log10 от (увеличение ДНК HBV на 1,0log10 или более по сравнению с надиром) или субъектов с ДНК HBV ≥ 69 МЕ/мл на 24-й неделе или досрочно прекративших лечение после этого, генотипический анализ резистентности проводился на парных изолятах HBV исходного уровня и во время лечения. При лечении аминокислотные замены в структурном домене обратной транскриптазы ВГВ (все они происходили в полиморфных позициях) были отмечены у некоторых изолятов ВГВ (5/20); однако специфических замен с достаточно высокой частотой, связанных с устойчивостью тенофовира к пропофола фумарату, не наблюдалось.
Перекрестная устойчивость
Противовирусная активность тенофовира пропофола фумарата была измерена в анализе переходной трансфекции клеток HepG2 на группе изолятов с мутациями, связанными с устойчивостью к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы HBV. Изоляты HBV с мутацией rtM204V/I (±rtL180M±rtV173L), связанной с резистентностью к ламивудину, и мутациями rtT184G, rtS202G или rtM250V, связанными с резистентностью к энтекавиру (в случае мутаций rtL180M и rtM204V), показали менее чем 2-кратное снижение восприимчивости к тенофовира фумарату пропанола. Изоляты HBV с мутациями, связанными с резистентностью к адефовиру, в rtA181T, rtA181V или rtN236T также показали менее чем 2-кратное снижение значений EC50 для тенофовира с пропофола фумаратом, но 3,7-кратное снижение чувствительности к тенофовиру с пропофола фумаратом для двойных мутаций rtA181V и rtN236T. Клиническая значимость этих мутаций неясна.
Токсикологические исследования
Генотоксичность
При использовании тенофовир-пропофол фумарата в тесте Эймса, тесте на лимфому мыши и тесте на микроядерный рост крысы генотоксичность не наблюдалась.
Репродуктивная токсичность
Никакого влияния на фертильность, поведение при спаривании или раннее эмбриональное развитие не наблюдалось у самцов крыс, получавших препарат с 28 дня до спаривания до периода спаривания, и у самок крыс, получавших препарат с 14 дня до спаривания до 7 дня беременности в дозе, эквивалентной 155-кратной человеческой дозе (в пересчете на площадь поверхности тела) тенофовира пропофола фумарата.
При анализе токсичности эмбрионально-плодового развития у беременных крыс и кроликов, получавших перорально 25, 100 и 250 мг/кг/день и 10, 30 и 100 мг/кг/день тенофовир пропофол фумарата на этапе органогенеза (6-17 дни гестации у крыс и 7-20 дни гестации у кроликов), не наблюдалось нарушения фертильности или эмбрионально-плодовой токсичности, и NOAEL для эмбрионально-плодовой токсичности у крыс и кроликов составил (доза, не вызывающая побочных эффектов) для тенофовир-пропофол фумарата в дозах, эквивалентных 1 и 51-кратному превышению рекомендуемой суточной дозы для человека, соответственно. Тенофовир фумарат пропофола быстро превращается в тенофовир; воздействие тенофовира на крыс и кроликов было измерено при дозе, в 54 и 85 раз превышающей рекомендуемую суточную дозу тенофовира для людей, соответственно.
Из-за быстрого превращения тенофовира фумарата пропофола в тенофовир и более низкой экспозиции тенофовира, измеренной у крыс и мышей, получавших тенофовира фумарат пропофола, по сравнению с тенофовиром дизопроксилом (ТДФ), было проведено только испытание перинатальной токсичности крыс с ТДФ. Дозы до 600 мг/кг/день назначались в период лактации; никаких неблагоприятных эффектов у потомства не наблюдалось на 7-й день гестации и 20-й день лактации, когда воздействие тенофовира было приблизительно в 12 и 18 раз больше рекомендуемой суточной дозы тенофовира в человеческом пропофола фумарате, соответственно.
Испытания на крысах и обезьянах показали, что тенофовир может выделяться в грудное молоко. На 11-й день после перорального введения TDF (максимальная доза 600 мг/кг/день) кормящим крысам концентрация препарата в молоке достигла максимума и составила приблизительно 24% от средней концентрации в плазме крови животных в группе с высокой дозой. После однократной подкожной инъекции тенофовира 30 мг/кг кормящим обезьянам концентрация в молоке составила приблизительно 4% от концентрации в плазме, а экспозиция (AUC) — приблизительно 20% от экспозиции в плазме.
Канцерогенность
Тенофовир пропофол фумарат быстро превращался в тенофовир у крыс и мышей после введения, и экспозиция последнего была ниже, чем экспозиция тенофовира после введения TDF, поэтому для теста на канцерогенность использовался только TDF. В долгосрочном испытании на канцерогенность при пероральном применении воздействие тенофовира примерно в 10 раз (мыши) и в 4 раза (крысы) превышало воздействие тенофовира в терапевтической дозе (300 мг) при инфицировании человека хроническим гепатитом В с помощью тенофовира дизопроксил фумарата, и это воздействие примерно в 151 раз (мыши) и в 50 раз (крысы) превышало воздействие тенофовира в терапевтической дозе при инфицировании человека тенофовиром дизопроксил фумаратом. При высоких дозах (примерно в 151 раз превышающих терапевтическую дозу тенофовира в пропофола фумарате для человека) у самок мышей наблюдалось увеличение частоты возникновения печеночных аденом. Результаты теста на канцерогенность на крысах были отрицательными.
Другое
Незначительная или слабая инфильтрация мононуклеарных клеток задней увеальной области аналогичной степени выраженности наблюдалась у собак, получавших тенофовир-пропофол фумарат в течение 3 и 9 месяцев подряд; обратимая после трехмесячного периода восстановления. При NOAEL для глазной токсичности системное воздействие собачьего тенофовира и тенофовир-пропофол фумарата было в 5 и 14 раз выше, чем воздействие тенофовира и тенофовир-пропофол фумарата при рекомендуемой суточной дозе тенофовир-пропофол фумарата для людей, соответственно.
Фармакокинетика]
Группа лекарственной терапии: Системный противовирусный препарат, нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы; код АТХ: J05AF13.
Поглощение
После перорального приема таблеток пропофола тенофовира фумарата взрослыми пациентами с хроническим гепатитом В в состоянии голодания пиковые концентрации пропофола тенофовира в плазме крови наблюдались приблизительно через 0,48 часа после приема. На основании фармакокинетического анализа популяции фазы 3, состоящей из пациентов с ХБП за рубежом, среднее значение AUC0-24 в стационарном состоянии для тенофовира пропофола (N=698) и тенофовира (N=856) составило 0,22 мкг-ч/мл и 0,32 мкг-ч/мл, соответственно. Cmax в стационарном состоянии для тенофола тенофола и тенофовира Однократная доза таблеток пропофола тенофовира фумарата, принятая во время еды с высоким содержанием жира, увеличила экспозицию пропофола тенофовира на 65% по сравнению с голоданием.
Среднее значение AUC0-24 в стационарном состоянии для тенофовира с пропофолом (N=180) и тенофовира (N=225) составило 0,17 мкг-час/мл и 0,26 мкг-час/мл, соответственно, на основании фармакокинетического анализа популяции больных ХБП в материковом Китае во время фазы 3. Cmax составили 0,18 и 0,02 мкг/мл, соответственно.
Распространение
Связывание тенофовира пропофола с белками плазмы крови человека составляло приблизительно 80% в образцах, собранных во время клинических испытаний. Связывание тенофовира с белками плазмы крови человека составляло менее 0,7% и не зависело от концентрации в диапазоне 0,01-25 мкг/мл.
Биотрансформация
Метаболизм является основным путем элиминации тенофовира пропофола у человека, на долю которого приходится >80% пероральной дозы. Исследования in vitro показали, что тенофовир из пропофола метаболизируется в тенофовир (основной метаболит) через карбоксилэстеразу-1 в гепатоцитах и гистон А в PBMC и макрофагах. In vivo тенофовир пропофола гидролизуется внутриклеточно с образованием тенофовира (основной метаболит), который фосфорилируется с образованием активного метаболита тенофовира дифосфата.
In vitro пропофол тенофовир не метаболизируется CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Очень небольшое количество пропофола тенофовира метаболизируется CYP3A4.
Ликвидация
Почечная экскреция интактного пропофола тенофовира является вторичным путем, с выведением с мочой в дозе <1%. Пропофол тенофовир выводится в основном после метаболизма в тенофовир. Средний период полувыведения тенофола и тенофовира из плазмы крови составляет 0,51 и 32,37 часа соответственно. Тенофовир выводится из организма почками путем гломерулярной фильтрации и активной канальцевой секреции.
Линейность/нелинейность
Воздействие тенофовира в пропофоле пропорционально дозе в диапазоне доз от 8 до 125 мг.
Фармакокинетика в особых группах населения
Возраст, пол и этническая группа
Не было выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике в зависимости от возраста или этнической группы. Фармакокинетические различия в зависимости от пола не были признаны клинически значимыми.
Печеночная недостаточность
У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью общие плазменные концентрации пропофола и тенофовира были ниже соответствующих значений, наблюдаемых у лиц с нормальной функцией печени. После поправки на связывание с белками, концентрации несвязанного (свободного) пропофола тенофовира в плазме крови у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью были аналогичны таковым у пациентов с нормальной функцией печени.
Почечная недостаточность
В исследовании пропофол тенофовир не было выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике пропофол тенофовир или тенофовир между здоровыми людьми и пациентами с тяжелым нарушением функции почек (оценка CrCl >15, но <30 мл/мин).
Педиатрическое население
Фармакокинетика пропофола тенофовира и тенофовира была оценена у ВИЧ1-инфицированных подростков, получавших пропофол тенофовира (10 мг) в виде таблеток с фиксированной дозой комбинированного препарата (E/C/F/TAF; Genvoya) с элвитегравиром, кобицистатом и эмтрицитабином. Клинически значимых различий в фармакокинетике пропофола тенофола или тенофовира между ВИЧ1-инфицированными подростками и взрослыми людьми не наблюдалось.
Хранение】Хранение при температуре ниже 30℃.
Упаковка】Поливинилхлоридные твердые фармацевтические таблетки и фармацевтическая алюминиевая фольга, плюс полиэфирный/алюминиевый/полиэтиленовый фармацевтический ламинатный пакет и твердый фармацевтический бумажный пакет с силикагелевым влагопоглотителем, 10 таблеток/таблетка, 3 таблетки/пакет, 1 пакет/коробка.
[Срок действия] 24 месяца
【 Стандарт исполнения
【Номер разрешения】
[Держатель разрешения на маркетинг
Название компании: Chengdu Bite Pharmaceutical Co.
Адрес: №15 проспект Гаопэн, зона высоких технологий, Чэнду
Номер телефона: 400-800-6276
Производитель
Название компании: Chengdu Bite Pharmaceutical Co.
Производственный адрес: № 1166, Аэропортовая дорога 4, Юго-западная зона экономического развития аэропорта, Шуанлю, Чэнду, Китай
Почтовый индекс: 610207
Номер телефона: 400-800-6276
Номер факса: 028-85913399
Веб-сайт: http://www.btyy.com