Гиперпаратиреоз (гиперпаратиреоз) может быть классифицирован как первичный, вторичный, трифазный или псевдогипопаратиреоз. Первичный гиперпаратиреоз вызван избытком синтеза и секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) вследствие поражения (опухоль или гиперплазия) паращитовидных желез, что приводит к гиперкальциемии и гипофосфатемии вследствие их воздействия на кости и почки. Клиническими признаками являются рецидивирующие почечные камни, пептические язвы, психиатрические изменения и обширная резорбция костей. В последние годы ряд пациентов удалось своевременно выявить с помощью рутинного измерения сывороточного кальция. Эти пациенты часто бессимптомны, за исключением гиперкальциемии и повышенного уровня ПТГ в сыворотке крови.
Вторичный гиперпаратиреоз вызывается гипокальциемией, вызванной различными причинами, которая стимулирует паращитовидные железы к гипертрофии и выделению избыточного ПТГ. В результате вторичного гиперпаратиреоза часть гиперпластической ткани становится аденоматозной из-за постоянной стимуляции железы, которая автономно выделяет избыточное количество ПТГ, что называется трифазным гиперпаратиреозом. Псевдогиперпаратиреоз относится к секреции ПТГ-подобных пептидов некоторыми злокачественными опухолями (например, злокачественными опухолями легких, печени, почек и яичников), что приводит к гиперкальциемии, называемой сопутствующей опухолевой гиперкальциемией.
Этиология и патогенез
Первичный гиперпаратиреоз — это избыточное производство паратиреоидных гормонов вследствие аденомы, гиперплазии или аденокарциномы паращитовидных желез, из которых аденомы составляют около 85% от общего числа, тогда как рак паращитовидных желез встречается редко (<2%), а примерно в 10%-20% случаев наблюдается гиперплазия паращитовидных желез, часто вовлекающая верхние и нижние 4 железы. Некоторые пациенты являются частью семейной истории множественной эндокринной неоплазии (МЭН), которая является аутосомно-доминантной и имеет четкую тенденцию к семейному течению. Последние исследования позволили предположить, что различные типы МЭН имеют различные генетические дефекты. Ген MEN-1 расположен на длинном плече хромосомы 11, полоса 11q13, а ген MEN2 расположен на длинном плече хромосомы 10, полоса 10q11.2, и является прото-онкогеном RET, продуктом экспрессии которого является белок ret.
Патологические изменения
Патологические изменения следующие.
I. Паращитовидные железы Существует три типа поражения.
1. Аденомы составляют около 80% или более случаев. Маленькие аденомы утоплены в нормальной железе, а большие могут достигать нескольких сантиметров в диаметре. Аденомы имеют неповрежденную оболочку и часто имеют кистозные изменения, кровоизлияния, некроз или кальцификацию. Большая часть опухолевой ткани состоит из первичных клеток, но она также может состоять из прозрачных клеток, при этом внутри аденомы не обнаруживается остаточных жировых клеток. В 90% случаев поражение затрагивает одну железу, множественные аденомы встречаются редко. Аденомы могут также возникать в средостении, в щитовидной железе или в эктопических паращитовидных железах за пищеводом.
Недавно было установлено, что причиной гиперплазии является увеличение числа случаев гиперплазии главных клеток (около 15%). При гиперплазии часто вовлечены все четыре железы, они имеют неправильную форму и не имеют оболочки. В железе обычно нет кист, кровоизлияний или некроза, а клеточная ткань состоит преимущественно из крупных, водянистых, прозрачных клеток с интерстициальными жировыми клетками. Из-за сдавливания ткани вокруг гиперпластической области образуется псевдооболочка, которую легко принять за аденому. 3. инфильтрация опухолевых клеток, деление ядер и метастазирование в оболочку, кровеносные сосуды и окружающие ткани карциномы.
Основными поражениями скелета являются остеокластическое или остеобластическое увеличение, резорбция кости, различные степени декальцинации кости и гиперплазия соединительной ткани, представляющая собой фиброзный остеит. В тяжелых случаях это может привести к образованию кистозных образований и "коричневых опухолей", которые могут стать причиной патологических переломов и деформаций. Кальцификация в тканях новорожденных встречается редко. Поражения скелета, в основном резорбция костной ткани, носят системный характер. Распространение заболевания костей более выражено в фалангах пальцев, черепе, нижней челюсти, позвоночнике и тазу. Также может возникнуть остеосклероз и другие изменения.
Почка является важным органом для выведения солей кальция, и множественные мочевые камни могут возникать в результате изменения концентрации и кислотности мочи в процессе выведения. Отложения кальция могут происходить в почечных канальцах или интерстициальной ткани. Отложения кальция могут также возникать в легких, плевре, подслизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, коже, миокарде и т.д.
Патофизиология
ПТГ выделяется в больших количествах паращитовидными железами, вызывая высвобождение костного кальция в кровь, что приводит к гиперкальциемии; ПТГ также способствует превращению 25(OH)D3 в более активный 1,25(OH)2D3 в почках, что способствует кишечному всасыванию кальция, еще больше усугубляя гиперкальциемию. В то же время снижается почечная канальцевая реабсорбция неорганического фосфора, увеличивается выделение фосфора с мочой и снижается содержание фосфора в крови. Из-за вегетативной природы опухоли гиперкальциемия не подавляет секрецию паратиреоидного ПТГ, поэтому кальций в крови остается повышенным. Если функция почек не нарушена, выведение кальция с мочой увеличивается и возникает высокий уровень кальция в моче. Таким образом, у пациентов с гиперпаратиреозом наблюдается гиперкальциемия с гипофосфатемией, высокий уровень кальция в моче и высокий уровень фосфора в моче. Распад костного матрикса и повышенное выделение с мочой таких метаболитов, как муцин и гидроксипролин, приводят к образованию мочевых камней или почечных кальциевых отложений (нефромеальциноз), которые увеличивают нагрузку на почки и влияют на функцию почек, даже приводя к почечной недостаточности. Постоянное повышение уровня ПТГ вызывает широко распространенную резорбцию и декальцинацию костной ткани, что в тяжелых случаях может привести к фиброкистозному остеиту (коричневые опухоли). Высокий уровень кальция в крови также может привести к отложению кальция в мягких тканях, что приводит к мигрирующим кальцификатам в легких, плевре, подслизистой желудочно-кишечного тракта, коже и, в случае сухожилий и хрящей, к боли в суставах.
ПТГ также может подавлять почечную канальцевую реабсорбцию бикарбоната, делая мочу щелочной и способствуя образованию камней в почках. Он также может вызывать гиперхлоремический ацидоз, который уменьшает связывание альбумина плазмы с кальцием и увеличивает свободный кальций, усугубляя симптомы гиперкальциемии. Высокие концентрации ионов кальция могут стимулировать секрецию гастрина и увеличивать секрецию желудочной кислоты клетками выстилки желудка, формируя гиперацидные полипоидные гастродуоденальные язвы; активировать протеасому выстилки протоков поджелудочной железы, вызывая самопереваривание и окислительный стресс в поджелудочной железе и острый панкреатит.
У пациентов с первичным гиперпаратиреозом часто повышается содержание цАМФ в моче, в основном из-за действия большого количества ПТГ на эпителиальные клетки почечных канальцев, но введение экзогенного ПТГ часто не приводит к дальнейшему повышению фосфора в моче и цАМФ в моче. Это может быть использовано в качестве диагностического теста для данного заболевания.
Щелочная фосфатаза в сыворотке крови часто повышена у пациентов с этим заболеванием, особенно у пациентов с тяжелой костной резорбцией или фиброкистозным остеитом, что свидетельствует о повышенной активности остеобластов. У этих пациентов наблюдается повышенное выделение с мочой гидроксипролина, который является основным компонентом костного матрикса. Повышение щелочной фосфатазы в сыворотке крови и увеличение экскреции гидроксипролина с мочой свидетельствуют о повышенном обороте костной ткани.
Клиническая картина
Заболевание чаще всего встречается у взрослых в возрасте от 20 до 50 лет, со значительным увеличением заболеваемости после 40 лет, и примерно в два раза чаще у женщин, чем у мужчин. Начало заболевания медленное, а клинические проявления могут быть самыми разнообразными: от повторного образования камней в почках, боли в костях как основного проявления, неврологического синдрома при высоком уровне кальция, множественного эндокринного аденоматоза до полного отсутствия симптомов. К основным клиническим проявлениям заболевания можно отнести следующие.
I. Гиперкальциемия Симптомы, вызванные повышенным содержанием кальция в крови, могут затрагивать несколько систем.
1. со стороны центральной нервной системы могут наблюдаться потеря памяти эмоциональная нестабильность, легкие изменения личности, депрессия, сонливость, иногда пациентам может быть поставлен ошибочный диагноз невроза из-за неспецифичности симптомов.
2. нервно-мышечная система может проявляться вялостью, слабостью в конечностях, особенно в проксимальных мышцах, и миастенией гравис, часто сопровождаемой аномалиями ЭМГ, что клинически может быть ошибочно диагностировано как первичное нервно-мышечное заболевание. Тяжесть неврологических симптомов связана со степенью гиперкальциемии. Когда уровень сывороточного кальция превышает 3 ммоль/л, возможно развитие симптомов. В тяжелых случаях могут проявляться психиатрические симптомы, такие как галлюцинации, мания и даже кома.
3. со стороны пищеварительной системы может наблюдаться потеря аппетита, вздутие живота, несварение желудка, запор, тошнота и рвота; может возникнуть острый панкреатит; также может возникнуть трудноизлечимая пептическая язва. Помимо луковицы двенадцатиперстной кишки, язвы могут возникать в желудочном синусе, постдуоденальной луковице и даже в нисходящей, поперечной или верхней тощей кишке двенадцатиперстной кишки. Кальцификация мягких тканей, затрагивающая сухожилия и хрящи, может вызвать неспецифическую артралгию. Отложения кальция на коже могут вызвать зуд.
Боль в костях может возникать на ранних стадиях поражения скелетной системы, в основном в пояснице, бедрах, ребрах и конечностях, с локализованной давящей болью. На поздних стадиях основным проявлением является фиброкистозный остеит, который может привести к деформации скелета и патологическим переломам, укорочению тела, затруднению ходьбы и даже прикованности к постели. В дополнение к диффузной декальцинации может наблюдаться субпериостальная кортикальная резорбция медиальных фаланг и пятнистая декальцинация черепа, что является диагностическим признаком. Кроме того, могут наблюдаться множественные переломы и резорбция альвеолярной кости. Ранние стадии заболевания могут характеризоваться увеличением оборота костной ткани, превышением костной резорбции над костеобразованием и прогрессирующим снижением минерализации костной ткани.
Хроническая гиперкальциемия может влиять на концентрационную функцию почечных канальцев, что приводит к полиурии, ноктурии и жажде, а также к кальцификации почечной паренхимы. Камни в почках в основном состоят из оксалата кальция и фосфата кальция. Возможны рецидивирующие эпизоды почечной колики и прием крови. Камни могут быть двусторонними и могут увеличиваться в размерах или увеличиваться в течение короткого периода времени. Камни в мочевых путях могут спровоцировать инфекции мочевых путей или вызвать обструкцию мочевых путей, которая, если ее не лечить, может перерасти в хронический почечный менингонефрит, еще больше нарушая функцию почек. Отложение кальция в почках может привести к постепенному ухудшению функции почек и в конечном итоге к почечной недостаточности.
Другие пациенты с гиперпаратиреозом могут иметь семейный анамнез и часто являются частью множественного эндокринного аденоматоза (МЭН). Он может сосуществовать с опухолями гипофиза и инсулиноцитомой, что известно как МЭН1, или с феохромоцитомой и медуллярной карциномой щитовидной железы, что известно как МЭН2. Иногда у пациентов с семейной историей гиперпаратиреоза могут отсутствовать другие заболевания эндокринных желез, но часто они являются результатом гиперплазии паращитовидных желез.
Лабораторные и другие исследования
I. Кровь
Чаще всего кальций в крови повышен на ранних стадиях и имеет наибольшее значение для постановки диагноза. Повторные повышения уровня кальция в крови выше 2,7 ммоль/л (10,8 мг/дл) следует рассматривать как подозрительные, а те, что выше 2,8 ммоль/л (11,0 мг/дл) - как более значительные. Повышение уровня кальция в крови на ранних стадиях заболевания слабо выражено и может колебаться, поэтому его следует измерять неоднократно. Частое поддержание нормального уровня кальция в крови при этом заболевании встречается крайне редко. Существует параллельная связь между концентрацией кальция в крови и концентрацией паратиреоидного гормона в сыворотке крови и весом паратиреоидной опухоли.
2. Фосфор в крови в основном ниже 1,0 ммоль/л (3,0 мг/дл), но он менее диагностичен, чем повышенный кальций, особенно в поздних случаях гипоплазии почек, когда выведение фосфора затруднено и фосфор в крови может быть повышен.
3. измерение паратиреоидного гормона в сыворотке крови измерение сывороточного iPTH, а также кальция крови может разделить пациентов на две группы: (i) первичный гиперпаратиреоз, требующий хирургического лечения, и (ii) причины высокого кальция, требующие дальнейшего исследования. У 90% пациентов с патологически подтвержденным первичным гиперпаратиреозом как уровень iPTH, так и кальция в сыворотке крови значительно выше нормы. При вторичном гиперпаратиреозе уровень iPTH в крови также может быть значительно повышен, но в большинстве случаев уровень кальция нормальный или низкий. В домашней группе нормальные показатели сыворотки крови составляют 23,5±0,12 зимой и 19,2±7,7 пг/мл летом. ПТГ можно измерить методом радиоиммуноанализа (РИА), который измеряет средний или карбокси-концевой фрагмент ПТГ, неактивный фрагмент, который имеет клиническое значение, но может быть нарушен при почечной недостаточности. Поэтому в настоящее время используется двухсайтовый иммунорадиометрический анализ (IRMA) для определения всей молекулы ПТГ. Он является клинически значимым, его результатам не мешают заболевания почек, и он способен хорошо различать нормальную, гипопаратиреоидную, первичную гиперпаратиреоидную и вызванную опухолью гиперкальциемию.
4. Плазма 1,25(OH)2D Избыток ПТГ при этом заболевании может возбуждать активность почечной 1a-гидроксилазы и повышать уровень 1,25(OH)2D в плазме. Нормальные показатели сыворотки крови в домашней группе: 13,2±3,8ng/ml зимой и 18,9±6,5ng/ml летом. 5. Сывороточная щелочная фосфатаза может быть нормальной на ранних стадиях у тех, у кого просто обнаружены мочевые камни, но у тех, у кого обнаружены заболевания костей, почти всегда наблюдается повышение разной степени, превышающее 12 золотых единиц, иногда до 70 золотых единиц и более.
6, сывороточная антитартратная кислая фосфатаза (TRAP) при резорбции и преобразовании костной ткани увеличивается, концентрация TRAP в сыворотке повышается. При этом заболевании уровень ТРАП в сыворотке крови часто увеличивается в геометрической прогрессии, и при успешном хирургическом лечении он может значительно снизиться в течение 1-2 недель после операции или даже достичь нормы. Нормальное значение для группы в больнице медицинского колледжа Пекинского союза составляет 7,2±1,9 МЕ/л.
Во-вторых, увеличивается выделение кальция и фосфора с мочой. В основном это связано с повышенной почечной канальцевой фильтрацией и увеличением количества кальция в моче после избытка кальция в крови. После 3 дней, проведенных на низкокальциевой диете (ежедневное потребление кальция менее 150 мг), 24-часовое выделение кальция с мочой все еще может быть выше 200 мг, в то время как у нормальных людей оно ниже 150 мг; если это происходит при нормальной диете, то количество кальция в моче при данном заболевании часто превышает 250 мг. Однако на выделение кальция с мочой могут влиять многие факторы, такие как уровень витамина D и воздействие солнечного света, а также наличие мочевых камней, поэтому при оценке значения кальция в моче необходимо проводить специальный анализ. Моча должна быть подкислена во время сбора, чтобы избежать осаждения солей кальция, влияющих на результаты. При наличии инфекции мочевыводящих путей могут также наблюдаться протеинурия, гнойная и гематурия. Кроме того, может быть обнаружено повышенное выделение сАМР и гидроксипролина с мочой, последний из которых является более чувствительным индикатором резорбции костной ткани.
Тест на подавление кортизола - это большое количество глюкокортикоидов с антивитаминным эффектом D (подавляют кишечное поглощение кальция и т.д.), которые могут снизить избыток кальция в крови, вызванный узелковой болезнью, токсичностью витамина D, множественной миеломой, метастатическим раком или гипертиреозом, но не влияет на избыток кальция в крови, вызванный этим заболеванием. Метод - пероральный прием гидрокортизона по 50 мг 3 раза в день в течение 10 дней.
IV. Рентгеновские лучи.
Основные изменения, видимые на рентгеновских снимках, следующие.
(i) субпериостальная кортикальная резорбция и декальцинация.
(ii) Кистоподобные изменения встречаются реже.
(iii) переломы и/или деформации.
Декальцинация, переломы и деформации всего скелета, такого как таз, череп, позвоночник или длинные и короткие кости, являются обычным явлением при этом заболевании, но субпериостальная кортикальная резорбция на медиальной стороне костей пальцев, пятнистая декальцинация черепа, резорбция альвеолярной пластинки и образование костной кисты являются наиболее частыми поражениями (80% положительных результатов) и помогают в диагностике. У некоторых пациентов может наблюдаться остеосклероз и эктопическая кальцификация, и эти полиморфные изменения в костях могут быть связаны с действием паратиреоидного гормона на остеокласты и остеобласты, компенсаторным эффектом кальцитонина и периодической активностью больной железы. Множественные рецидивирующие мочевые камни и отложения кальция в почках также могут быть видны на рентгенограмме и имеют диагностическое значение.