Дата утверждения.
Капсулы ленватиниб мезилат Инструкция по применению
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под наблюдением врача
Название препарата
Общее название: капсулы ленватиниб мезилат
Торговое название: Ленвима® LENVIMA®
Английское название: Lenvatinib Mesilate Capsules
Ханьюй пиньинь: Цзяхуансуань Лунфатини Цзяонанг
Ингредиенты
Активный ингредиент этого продукта: ленватиниб мезилат
Химическое название: 4-[3-[3-Хлор-4-(N’-циклопропилуреидо)фенокси] -7-метоксихинолин-6-карбоксамид метансульфонат
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C21H19ClN4O4-CH4O3S
Молекулярная масса: 522,96
Свойства
Содержимое данного продукта представляет собой гранулы от белого до светло-белого цвета.
Показания к применению
Данный препарат показан пациентам с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой, которые ранее не получали системную терапию.
В центральное исследование этого препарата были исключены пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой, которых можно было лечить местно, и по которым нет доступных данных исследования.
Спецификация
4 мг (на основе C21H19ClN4O4)
Дозировка
Рекомендуемая доза
Для пациентов с весом <60 кг рекомендуемая суточная доза составляет 8 мг (2 капсулы по 4 мг) один раз в день; для пациентов с весом ≥60 кг рекомендуемая суточная доза составляет 12 мг (3 капсулы по 4 мг) один раз в день. Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или появления непереносимых токсических эффектов. Способ применения Оральный. Этот продукт следует принимать в обычное время дня, натощак или с едой. Этот препарат следует проглатывать целиком или его можно смешать (не открывать и не измельчать) со столовой ложкой воды или яблочного сока в стакане, чтобы образовалась суспензия. Капсулу необходимо оставить в жидкости не менее чем на 10 минут, перемешивать не менее 3 минут для растворения оболочки капсулы, а затем проглотить в суспензии. В стакан нужно добавить такое же количество воды или яблочного сока (одну столовую ложку), несколько раз перемешать, а затем выпить всю жидкость из стакана. Если пациент пропустил прием препарата и не может принять его в течение 12 часов, нет необходимости восполнять дозу, а следующую дозу следует принять в обычное время. Такие побочные реакции, как тошнота, рвота и диарея, должны активно лечиться до корректировки дозы (приостановки, снижения) данного препарата; токсические реакции желудочно-кишечного тракта должны активно лечиться для снижения риска развития почечной недостаточности или почечной недостаточности (см. [Меры предосторожности]). Мониторинг, корректировка дозы и прекращение приема Может возникнуть необходимость приостановить прием, скорректировать дозу или прекратить лечение данным препаратом для устранения определенных побочных реакций. Легкие и умеренные побочные реакции (например, 1 или 2 класса) обычно не требуют приостановки дозирования, если только они не остаются непереносимыми для пациента после активного лечения. Тяжелые (например, степень 3) или непереносимые побочные реакции требуют приостановки дозирования до тех пор, пока побочная реакция не улучшится до степени 0-1 или исходного уровня. См. таблицу 1 для получения подробной информации о корректировке дозы в зависимости от побочных реакций. См. таблицу 2 для получения подробной информации о мониторинге, корректировке дозы и прекращении приема. Таблица 1. Корректировка дозы в зависимости от побочных реакций Побочные реакции Тяжесть Измерить Снижение дозы и возобновление лечения ленватинибом мезилатом Гипертония 3 класс (несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию) Подвеска Ремиссия до степени 0, 1 или 2. См. таблицу 7 Рекомендации по лечению гипертонии 4 класс Прекратить работу Не возобновляйте лечение Протеинурия ≥ 2 г/24 часа Приостановлено Ремиссия до уровня менее 2 г/24 ч. Нефротический синдром ------- Прекращение деятельности Лечение не должно быть возобновлено почечная недостаточность или почечная недостаточность оценка 3 Подвеска Ремиссия до степени 0-1 или исходного уровня. Оценка 4* Прекращение деятельности Лечение не должно быть возобновлено Сердечная дисфункция 3 класс Приостановлено Ремиссия до степени 0-1 или исходного уровня. 4 класс Снято с производства Лечение не должно быть возобновлено Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES)/синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS) Любой класс Приостановить Рассмотрите возможность возобновления лечения в сниженной дозе при ремиссии до степени 0-1 Гепатотоксичность 3 класс Приостановить Ремиссия до степени 0-1 или исходного уровня. Оценка 4* Прекращение деятельности Лечение не должно быть возобновлено Артериальная тромбоэмболия Любой класс Снято с производства Лечение не должно быть возобновлено Кровотечение 3 класс Подвеска Ремиссия до степени 0-1. 4 класс Прекращение деятельности Лечение не должно быть возобновлено Перфорация желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечный свищ 3 класс Приостановлено Ремиссия до степени 0-1 или исходного уровня. 4 класс Прекращение деятельности Лечение не должно быть возобновлено Негастроинтестинальный свищ 4 класс Снято с производства Лечение не должно быть возобновлено Удлиненный интервал QT >500 мс Подвеска Ремиссия до ≤ 480 мс или исходного уровня Диарея 3 класс Пауза Ремиссия до уровня 0-1 или исходного уровня. Степень 4 (несмотря на медицинское лечение) Снято с производства Лечение не должно быть возобновлено * Если побочные реакции представляют собой лабораторные отклонения 4-го класса, все они могут рассматриваться как побочные реакции 3-го класса, если они не представляют угрозы для жизни. Таблица 2 Детали мониторинга, корректировки дозы и прекращения приема - Начальная доза Масса тела ≥ 60 кг 12 мг (3 x 4 мг капсулы, перорально, один раз в день) Вес<60 кг 8 мг (2 x 4 мг капсулы, перорально, один раз в день) Стойкие и непереносимые побочные реакции 2-го или 3-го классаа Побочные реакции Регулировка Скорректированная дозаЬ (вес ≥ 60 кг) Скорректированная дозаЬ (масса тела <60 кг) Первое появлениес Отмена дозирования до достижения ремиссии до степени 0-1 или базового уровня 8 мг (2 капсулы по 4 мг) Перорально, один раз в день 4 мг (1 капсула 4 мг) Перорально, один раз в день Второе возникновение (та же реакция или новая реакция) Приостановить дозирование до достижения ремиссии до степени 0-1 или исходного уровня d 4 мг (1 капсула 4 мг) перорально один раз в день 4 мг (1 капсула 4 мг) Перорально, каждый второй день Третье появление (та же реакция или новая реакция) Приостановить дозирование до достижения ремиссии до степени 0-1 или исходного уровня d 4 мг (1 капсула 4 мг) перорально, каждый второй день прекратить Угрожающие жизни побочные реакции (4 класс): прекратить прием. a Неблагоприятные реакции, такие как тошнота, рвота и диарея, следует активно лечить до приостановки приема или снижения дозы данного препарата. b Исходя из предыдущих уровней дозы, уменьшайте дозу в порядке 12 мг, 8 мг, 4 мг один раз в день или 4 мг каждый второй день. c Первое появление гематологических побочных реакций или протеинурии - коррекция дозы не требуется. d При гематологических побочных реакциях или протеинурии лечение может быть возобновлено при ремиссии до степени 2. e Если побочные реакции представляют собой лабораторные отклонения 4-го класса, они могут рассматриваться как побочные реакции 3-го класса, если они не представляют угрозы для жизни. Неблагоприятные реакции оцениваются в соответствии с Общими терминологическими критериями неблагоприятных событий Национального института рака США (NCI). Особые группы населения Пациенты в возрасте 75 лет и старше, кавказские пациенты, пациенты женского пола или пациенты с более тяжелой печеночной недостаточностью, по-видимому, хуже переносят этот препарат. Лечение следует начинать с рекомендуемой начальной дозы 8 мг (две капсулы по 4 мг, масса тела < 60 кг) или 12 мг (три капсулы по 4 мг, масса тела ≥ 60 кг) у всех пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, за исключением пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью или тяжелой почечной недостаточностью, после чего дозу следует корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью. Пациенты с печеночной недостаточностью У пациентов, участвующих в клинических исследованиях гепатоцеллюлярной карциномы, не требуется корректировка дозы в зависимости от функции печени у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (Child-Pugh A), и имеются ограниченные данные у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (Child-Pugh B), которые должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Данные по пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh C) отсутствуют, поэтому данный препарат не рекомендуется для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Пациенты с почечной недостаточностью У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы в зависимости от функции почек не требуется. Нет данных исследований у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, поэтому данный продукт не рекомендуется для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Педиатрические пациенты Клинические данные о применении данного продукта у педиатрических или подростковых пациентов в возрасте до 18 лет отсутствуют, поэтому его применение не рекомендуется. Гериатрические пациенты Корректировка начальной дозы в зависимости от возраста не требуется, а данные исследований у пациентов в возрасте ≥75 лет ограничены. [Неблагоприятные реакции]. В данной инструкции описаны побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и предположительно вызванные ленватиниба мезилатом, и их приблизительная частота. Поскольку клинические исследования проводились в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемых в одном клиническом исследовании, не может быть напрямую сопоставима с частотой побочных реакций, наблюдаемых в другом клиническом исследовании, и может не отражать реальную частоту случаев в клинической практике. Краткие характеристики безопасности глобальной популяции в исследовании REFLECT Клиническая эффективность и безопасность ленватиниба оценивалась в ходе международного многоцентрового открытого рандомизированного исследования фазы 3 (REFLECT) у пациентов с нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК). В общей сложности 954 пациента были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения ленватиниба (12 мг [исходный вес ≥ 60 кг] или 8 мг [исходный вес <60 кг]) или сорафениба 400 мг дважды в день перорально. Пациенты с печеночным функциональным статусом Child - Pugh категории A и физическим статусом Восточной коллаборативной онкологической группы (ECOG PS) 0 или 1 были допущены к участию в программе. Пациенты с предшествующей системной противоопухолевой терапией или любой предшествующей терапией против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) по поводу прогрессирующей/нерезектабельной ГЦК были исключены. Целевые поражения, ранее леченные радиотерапией или местной терапией, должны иметь радиологические доказательства прогрессирования заболевания. Пациенты с ≥50% заполнением печени и визуализацией, показывающей значительную инвазию в желчные протоки или главную ветвь воротной вены (Vp4), также были исключены. Большинство пациентов в обеих группах лечения имели исходный уровень ECOG PS 0 (63%), оценку по шкале Child-Pugh 5 (76%) и вес ≥60 кг (69%). Средний возраст испытуемых составил 62 года, 84% мужчин, 16% женщин, 69% азиатов, 29% белых и 1% чернокожих. В исследовании REFLECT (см. [Клинические исследования]) у большинства пациентов (99%) в группе ленватиниба наблюдалась как минимум одна побочная реакция. Наиболее распространенные побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов (≥20%), получавших ленватиниб, были следующими, в порядке убывания частоты: гипертония (45%), усталость (44%), диарея (39%), снижение аппетита (34%), потеря веса (31%), артралгия/миалгия (31%), боль в животе (30%), синдром пальмарно-плантарной эритемы (27%), протеинурия (26%), кровотечения ( 25%), дисфония (24%), гипотиреоз (21%) и тошнота (20%). Побочные реакции 3-го класса или выше возникли у 75% пациентов в группе ленватиниба. Наиболее распространенными побочными реакциями класса 3 или выше, наблюдавшимися у пациентов в группе лечения ленватинибом (≥5%), были гипертония (24%), потеря веса (8%), усталость (7%), повышение билирубина (7%), протеинурия (6%), снижение количества тромбоцитов (5%), печеночная энцефалопатия (5%), повышение гамма-глутамилтрансферазы (5%), кровотечения (5%) и повышение аспартатаминотрансферазы (5%). (5%), повышение гамма-глутамилтрансферазы (5%), кровотечения (5%) и аспартатаминотрансферазы (5%). Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями (≥2%) у пациентов, получавших ленватиниб, были кровотечения (5%), печеночная энцефалопатия (5%), печеночная недостаточность (3%), асцит (3%) и потеря аппетита (2%). Нежелательные реакции привели к снижению дозы или прекращению лечения у 62% пациентов, получавших ленватиниб. Наиболее распространенными побочными реакциями (≥5%), приведшими к снижению дозы или прекращению лечения ленватинибом, были усталость (10%), снижение аппетита (8%), диарея (8%), протеинурия (7%), гипертония (6%) и синдром пальмарно-плантарной эритемы (5%). В группе лечения ленватинибом 20% пациентов прекратили лечение из-за побочных реакций. Наиболее распространенными побочными реакциями (≥1%), приведшими к прекращению приема ленватиниба, были утомляемость (2%), кровотечения (2%), печеночная энцефалопатия (2%), гипербилирубинемия (1%) и печеночная недостаточность (1%). В таблице 3 обобщены побочные реакции, возникшие у ≥10% пациентов, получавших ленватиниб в исследовании REFLECT. Исследование REFLECT не предназначалось для сравнения ленватиниба с сорафенибом с точки зрения статистически значимого снижения частоты возникновения любой из конкретных побочных реакций, перечисленных в таблице 3. Таблица 3: Нежелательные реакции, возникшие у ≥10% пациентов в группе ленватиниба в исследовании REFLECT (HCC) Побочные реакции Ленватиниб 8 мг/12 мг N=476 Сорафениб 800 мг N=475 1-4 класс (%) 3-4 класс (%) 1-4 класс (%) 3-4 класс (%) Эндокринная система Гипотиреоз 21 0 3 0 Желудочно-кишечная система Диарея 39 4 46 4 Боль в животеЬ 30 3 28 4 Тошнота 20 1 14 1 Рвота 16 1 8 1 Запор 16 1 11 0 Асцит 15 4 11 3 Мукозит ротовой полостиd 11 0.4 14 1 Все тело Fatiguee 44 7 36 6 Feverf 15 0 14 0.2 Периферический отек 14 1 7 0.2 Метаболизм и питание Снижение аппетита 34 5 27 1 Потеря веса 31 8 22 3 Костно-мышечная и соединительная ткань Артралгия/миалгия 31 1 20 2 Нервная система Головная боль 10 1 8 0 Почечная и мочевыделительная система Протеинурия h 26 6 12 2 Дыхательная система, грудная клетка и средостение Дисфония 24 0.2 12 0 Кожа и подкожная клетчатка синдром пальмоплантарной эритемы 27 3 52 11 Кожа раши 14 0 24 2 Сосуды Гипертонияј 45 24 31 15 Кровотеченияsk 23 4 15 4 a Включает гипотиреоз, повышение содержания в крови тиреотропного стимулирующего гормона. b Включает дискомфорт в животе, боль в животе, болезненность в животе, дискомфорт в эпигастральной области, боль в желудочно-кишечном тракте, боль в нижней части живота и боль в эпигастральной области. c Включает асцит и злокачественный асцит. d Включает рецидивирующие язвы во рту, эрозии десен, язвы на деснах, воспаление языка, язвы во рту, волдыри на слизистой оболочке полости рта и стоматит. e Включает недомогание, усталость, сонливость и недомогание. f Включает повышенную температуру тела и лихорадку. g Включает артралгию, боль в спине, боль в конечностях, мышечно-скелетную боль в груди, мышечно-скелетный дискомфорт, мышечно-скелетную боль и миалгию. h Включает протеинурию, повышенное содержание белка в моче, обнаружение белка в моче. i включая эритему, эритематозное высыпание, эксфолиативную сыпь, генитальную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь и кожную сыпь j Включает повышенное диастолическое артериальное давление, повышенное артериальное давление, гипертонию и гипертонию в вертикальном положении k Включает все условия кровотечения. Кровотечения, наблюдавшиеся у пяти и более испытуемых в любой группе лечения, включают: эпистаксис, гематурию, кровотечение из десен, кровохарканье, варикозное кровотечение из пищевода, геморроидальное кровотечение, кровотечение из полости рта, ректальное кровотечение и кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. В таблице 4 представлены лабораторные отклонения 3-4 класса, встречавшиеся у ≥2% пациентов в группе ленватиниба в исследовании REFLECT (HCC). Таблица 4: Лабораторные отклонения 3-4 класса, встречающиеся у ≥2% пациентов в группе ленватиниба в исследовании REFLECT (HCC)a,b Лабораторные отклонения Ленватиниб (%) Сорафениб (%) Химический Повышенный уровень ГГТ 17 20 Гипонатриемия 15 9 Гипербилирубинемия 13 10 Повышенная аспартатаминотрансфераза (АСТ) 12 18 Повышение аланиновой аминотрансферазы (АЛТ) 8 9 Повышенная щелочная фосфатаза 7 5 Повышенная липаза 6 17 Гипокалиемия 3 4 Гиперкалиемия 3 2 Снижение уровня альбумина 3 1 Повышенный креатинин 2 2 Гематология Тромбоцитопения 10 8 Лимфоцитопения 8 9 Нейтропения 7 3 Анемия 4 5 Увеличение, по крайней мере, на 1 уровень по сравнению с исходным уровнем b Процент лабораторных отклонений, основанный на количестве пациентов с исходным и хотя бы одним пост-исходным лабораторным измерением каждого параметра. Ленватиниб (n = 278-470) и сорафениб (n = 260-473) Описание специфических побочных реакций Гипертония В клиническом исследовании III фазы при гепатоцеллюлярной карциноме гипертония (включая повышенное диастолическое артериальное давление, повышенное артериальное давление, гипертонию и вертикальную гипертонию) возникла у 44,5% пациентов, получавших ленватиниб, а гипертония 3 степени - у 23,5% пациентов. Среднее время от приема препарата до начала гипертонии составило 26 дней. Большинство пациентов вернулись к нормальной жизни после приостановки приема препарата или снижения дозы, при этом 3,6% пациентов потребовалась приостановка приема препарата, а 3,4% - снижение дозы. 1 пациент (0,2%) прекратил прием ленватиниба из-за гипертонии. Протеинурия В исследовании III фазы при гепатоцеллюлярной карциноме у 26,3% пациентов, получавших ленватиниб, развилась протеинурия, а частота реакций 3 класса составила 5,9%. Медиана времени от приема препарата до начала протеинурии составила 6,1 недели. Большинство пациентов выздоравливали после приостановки приема препарата или снижения дозы, при этом 6,9% пациентов потребовали приостановки приема препарата, а 2,5% - снижения дозы. 0,6% пациентов прекратили прием препарата навсегда из-за протеинурии. Почечная недостаточность и почечная недостаточность В клинических исследованиях III фазы при гепатоцеллюлярной карциноме почечная недостаточность/недостаточность почек возникла у 7,1% пациентов, получавших ленватиниб. У 1,9% пациентов, получавших ленватиниб, возникли побочные реакции 3-го или более высокого класса. Сердечная дисфункция Нарушения сердечной деятельности (включая застойную сердечную недостаточность, кардиогенный шок и сердечно-легочную недостаточность) возникли у 0,6% пациентов, получавших ленватиниб в клинических исследованиях III фазы при гепатоцеллюлярной карциноме (0,4% имели степень ≥3). Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES)/синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS) В клиническом исследовании III фазы при гепатоцеллюлярной карциноме в группе лечения ленватинибом произошло одно событие PRES (класс 2). Гепатотоксичность В ходе исследования III фазы при гепатоцеллюлярной карциноме наиболее часто сообщалось о таких побочных гепатотоксических реакциях, как повышение билирубина крови (14,9%), повышение аспартатаминотрансферазы (13,7%), повышение аланинаминотрансферазы (11,1%), гипоальбуминемия (9,2%), печеночная энцефалопатия (8,0%), повышение гамма-глутамилтрансферазы (7,8%) и повышение щелочной фосфатазы крови ( 6.7%). Медиана времени от приема препарата до начала гепатотоксических побочных реакций составила 6,4 недели. У 26,1% пациентов, получавших ленватиниб, наблюдались гепатотоксические реакции класса ≥3. У 3,6% пациентов наблюдалась печеночная недостаточность (включая летальный исход у 12 пациентов) (все класса ≥3). У 8,4% пациентов наблюдалась печеночная энцефалопатия (включая летальный исход у 4 пациентов) (5,5% класса ≥3). Гепатотоксические события привели к 17 смертям (3,6%) в группе ленватиниба и 4 смертям (0,8%) в группе сорафениба. Гепатотоксические побочные реакции, приведшие к приостановке приема препарата и снижению дозы, возникли у 12,2% и 7,4% пациентов, получавших ленватиниб, соответственно; и у 5,5% пациентов, что привело к постоянному прекращению приема препарата. Артериальная тромбоэмболия В исследовании III фазы при гепатоцеллюлярной карциноме артериальная тромбоэмболия возникла у 2,3% пациентов, получавших ленватиниб. У десяти (0,45%) пациентов с артериальной тромбоэмболией (5 инфарктов миокарда и 5 цереброваскулярных событий) был летальный исход. Кровотечение В клиническом исследовании III фазы при гепатоцеллюлярной карциноме кровотечения были зарегистрированы у 24,6% пациентов, из которых 5,0% были ≥ 3 степени. Частота реакций 3 степени составила 3,4%, 4 степени - 0,2%, а реакции 5 степени, включая кровоизлияние в мозг, кровотечение в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, кишечное кровотечение и опухолевое кровотечение, возникли у 7 пациентов (1,5%). Медиана времени от приема препарата до первого случая кровотечения составила 11,9 недель. Приостановка дозирования произошла у 3,2% пациентов, снижение дозы у 0,8% и прекращение приема препарата у 1,7% пациентов из-за кровотечений. Перфорация желудочно-кишечного тракта и формирование желудочно-кишечного свища В клинических исследованиях III фазы при гепатоцеллюлярной карциноме случаи перфорации желудочно-кишечного тракта или образования желудочно-кишечного свища были зарегистрированы у 1,9% пациентов, получавших ленватиниб. Негастроинтестинальные фистулы Дозирование ленватиниба было связано со случаями образования свищей, включая реакции, приведшие к смерти. Фистулы, вовлекающие другие части тела, кроме желудка или кишечника, наблюдались при различных показаниях. О реакциях сообщалось в различные моменты времени во время лечения, от 2 недель до >1 года после начала лечения ленватинибом, с медианой задержки около 3 месяцев.
Удлиненный интервал QT
В исследовании III фазы при гепатоцеллюлярной карциноме удлинение интервала QT/QTc было зарегистрировано у 6,9% пациентов, получавших ленватиниб. Частота удлинения интервала QTcF более 500 мс составила 2,4%.
Диарея
В исследовании III фазы при гепатоцеллюлярной карциноме диарея была зарегистрирована у 38,7% пациентов, получавших ленватиниб (у 4,2% диарея была ≥ 3 степени).
Гипокальциемия
В ходе исследования III фазы при гепатоцеллюлярной карциноме гипокальциемия была зарегистрирована у 1,1% пациентов, из них 0,4% — реакция 3 степени. У 1 пациента (0,2%) из-за гипокальциемии была приостановлена дозировка, снижение дозы или прекращение приема препарата не произошло.
Повышенный уровень тиреотропного гормона (TSH) в крови
В клиническом исследовании III фазы при гепатоцеллюлярной карциноме у 89,6% пациентов уровень TSH был меньше верхней границы нормального исходного уровня. Уровень TSH выше верхней границы нормы на исходном уровне наблюдался у 69,6% пациентов, получавших ленватиниб.
Краткие характеристики безопасности в популяции Китай + Тайвань + Гонконг (КТГ) в исследовании REFLECT
В популяции материковый Китай + Тайвань + Гонконг (CTH) в общей сложности 288 человек были рандомизированы для получения ленватиниба (144 человека) или сорафениба (144 человека). Средний возраст составил 57 лет, 85% мужчин и 15% женщин.
В популяции CTH большинство пациентов (97%) в группе ленватиниба имели по крайней мере одну побочную реакцию. Наиболее распространенные побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших ленватиниб (≥20%), в порядке убывания включали гипертонию (44%), усталость (35%), боль в животе (32%), диарею (32%), потерю веса (32%), снижение количества тромбоцитов (28%), протеинурию (27%), синдром пальмоплантарной эритемы (24%), повышение аспартатаминотрансферазы (24%). ), артралгия/миалгия (22%), снижение аппетита (22%), кровотечения (22%), снижение уровня лейкоцитов (21%) и повышение уровня аланиновой аминотрансферазы (20%).
Побочные реакции 3-го или более высокого класса возникли у 63% пациентов, принимавших ленватиниб. Наиболее распространенными побочными реакциями 3-го класса или выше у пациентов, получавших ленватиниб (≥5%), были гипертония (23%), снижение количества тромбоцитов (10%), повышение аспартатаминотрансферазы (8%), повышение билирубина крови (8%), протеинурия (6%), повышение гамма-глутамилтрансферазы (6%), потеря веса (6%) и снижение количества лейкоцитов (6%).
В популяции CTH наиболее распространенными серьезными побочными реакциями (≥2%) у пациентов, получавших ленватиниб, были кровотечения (5%), холестатическая желтуха (3%) и дыхательная недостаточность (2%).
В популяции CTH у 46% пациентов, принимавших ленватиниб, наблюдались побочные реакции, приведшие к снижению или прекращению приема препарата. Наиболее распространенными побочными реакциями (≥5%), приведшими к снижению дозы или прекращению приема ленватиниба, были снижение количества тромбоцитов (9%), протеинурия (7%) и гипертония (6%).
В популяции CTH 13% пациентов в группе лечения ленватинибом прекратили лечение из-за побочных реакций. Наиболее распространенными побочными реакциями, приведшими к прекращению приема ленватиниба (≥1%), были кровотечения (2%) и холестатическая желтуха (1%).
В таблице 5 приведены побочные реакции, возникшие у ≥10% пациентов, получавших ленватиниб, в популяции материкового Китая + Тайвань + Гонконг.
Таблица 5 Нежелательные реакции у ≥10% пациентов в группе ленватиниба в популяции материковый Китай + Тайвань + Гонконг
Материковый Китай + Тайвань + Гонконг
Побочные реакции
Ленватиниб
8мг/12мг
N=144
Сорафениб
800 мг
N=144
Класс 1-4 (%)
3-4 класс (%)
1-4 класс (%)
3-4 класс (%)
Эндокринная система
Гипотиреоз a
15
0
4
0
Желудочно-кишечная система
Боль в животе b
32
3
27
5
Диарея
32
2
42
3
Вздутие живота
19
1
9
0
всё тело
Fatiguec
35
3
27
2
Feverd
12
0
13
0
Метаболизм и питание
Потеря веса
32
6
24
1
Снижение аппетита
22
3
19
0
Костно-мышечная и соединительная ткань
Артралгия/миалгия d
22
0
15
2
Почечная и мочевыделительная система
Протеинурия e
27
6
11
1
Дыхательная система, грудная клетка и средостение
Дисфония
15
0
4
0
Кожа и подкожная клетчатка
синдром пальмоплантарной эритемы
24
1
49
7
Сыпь f
15
0
23
1
Сосуды
Гипертония g
44
23
31
15
События кровотечения ч
19
3
9
2
a Включает гипотиреоз, повышенный уровень тиреотропного стимулирующего гормона в крови
b Включает дискомфорт в животе, боль в животе, болезненность в животе, дискомфорт в эпигастральной области, боль в желудочно-кишечном тракте, боль в нижней части живота и боль в эпигастральной области.
c Включает слабость, утомляемость и недомогание
d Включает артралгию, боль в спине, боль в конечностях, мышечно-скелетную боль в груди, мышечно-скелетную боль и миалгию
e Включает протеинурию и определение белка в моче.
f Включает эритему, эксфолиативную сыпь, генитальную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулопапулезную сыпь, пустулезную сыпь и кожную сыпь.
g Включает повышенное диастолическое артериальное давление, повышенное артериальное давление и гипертонию.
h Включает все кровоточащие предметы. Кровотечения, которые наблюдались у 2 или более субъектов в любой группе лечения в популяции CTH, включают эпистаксис, гематурию, кровотечение из десен, варикозное кровотечение из пищевода, рвоту кровью, кровотечение из полости рта и кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
Отклонения 3-4 класса в лабораторных тестах, имевшие место у ≥2% пациентов, получавших ленватиниб в популяции материкового Китая + Тайваня + Гонконга, обобщены в таблице 6.
Таблица 6 Лабораторные отклонения 3-4 класса у ≥2% пациентов в группе ленватинибаа,b в популяции материкового Китая + Тайвань + Гонконг
Материковый Китай + Тайвань + Гонконг
Отклонения в лабораторных анализах
Ленватиниб
8мг/12мг
(%)
Сорафениб
800 мг
(%)
Химический
Повышенный уровень ГГТ
17
18
Гипербилирубинемия
12
10
Повышенная аспартатаминотрансфераза (АСТ)
11
15
Гипонатриемия
11
11
Повышенная аланин-аминотрансфераза (АЛТ)
9
7
Повышенная щелочная фосфатаза
7
6
Гипокалиемия
6
6
Снижение уровня альбумина
2
0
Гематология
Тромбоцитопения
16
5
Нейтропения
10
4
Лимфоцитопения
7
9
Анемия
4
1
a: Увеличение по крайней мере на 1 уровень по сравнению с исходным уровнем
b: процент аномальных лабораторных исследований, основанный на количестве пациентов с исходным и хотя бы одним пост-исходным лабораторным измерением каждого параметра. Ленватиниб (n = 140-141) и сорафениб (n = 141-144)
[Противопоказано].
Повышенная чувствительность к любому компоненту данного продукта.
Кормящие женщины (см. [Применение у беременных и кормящих женщин])
[Меры предосторожности].
Гипертония
Сообщалось о случаях гипертонии у пациентов, получавших ленватиниб, и это событие обычно происходит в начале лечения (см. [Неблагоприятные реакции]). Перед началом лечения ленватинибом необходимо хорошо контролировать артериальное давление (АД). Если известно, что у пациента гипертония, он/она должен получать стабильную дозу антигипертензивной терапии в течение как минимум 1 недели до начала лечения ленватинибом. Сообщалось о серьезных осложнениях плохо контролируемой гипертонии (включая коарктацию аорты). Раннее выявление и эффективное лечение гипертонии важно для снижения суспензии и уменьшения дозировки ленватиниба. Лечение антигипертензивными препаратами должно быть начато как можно скорее после подтверждения диагноза повышенного артериального давления. Артериальное давление следует контролировать через 1 неделю лечения ленватинибом, затем каждые 2 недели в течение 2 месяцев и ежемесячно после этого. Выбор схемы антигипертензивной терапии должен быть индивидуализирован в зависимости от клинического состояния пациента, при этом следует придерживаться стандартного лечения. Монотерапия антигипертензивным препаратом должна быть начата у пациентов с ранее нормальным артериальным давлением, когда наблюдается повышение артериального давления. Для пациентов, уже получающих антигипертензивные препараты, доза текущего препарата может быть увеличена или, при необходимости, может быть добавлен один или несколько различных типов антигипертензивных препаратов. При необходимости лечите гипертонию в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 7.
Таблица 7 Рекомендации по лечению гипертонии
Уровень артериального давления (АД)
Рекомендуемые меры
140 мм рт. ст. ≤ систолическое АД<160 мм рт. ст. или 90 мм рт. ст. ≤ диастолическое АД<100 мм рт. ст.
продолжить лечение ленватинибом и начать антигипертензивную терапию (ранее не проводившуюся), то
или
продолжать лечение ленватинибом и увеличить дозу текущего антигипертензивного препарата или начать дополнительную антигипертензивную терапию
систолическое артериальное давление остается ≥ 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление остается ≥ 100 мм рт. ст. после проведения оптимальной антигипертензивной терапии
1. приостановить прием ленватиниба
2. если систолическое артериальное давление ≤150 мм рт. ст. и диастолическое артериальное давление ≤95 мм рт. ст. и пациент получал стабильную дозу антигипертензивной терапии более 48 часов, уменьшите дозу и возобновите терапию ленватинибом (см. [ДОЗА]).
гипертония, угрожающая жизни (злокачественная гипертония, неврологическая дисфункция или гипертонический криз)
Требуется срочное вмешательство. Прекратите лечение ленватинибом и проведите соответствующее лечение.
Протеинурия
Сообщалось о протеинурии у пациентов, получавших ленватиниб, и это событие обычно происходит в начале лечения (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]). Необходимо регулярно контролировать содержание белка в моче. При обнаружении протеинурии ≥2+ по результатам анализа мочи, может потребоваться приостановка, корректировка или прекращение дозирования (см. [ДОЗАЖ]). При возникновении нефротического синдрома прием ленватиниба следует прекратить.
Почечная недостаточность и почечная недостаточность
Сообщалось о почечной недостаточности и почечной недостаточности у пациентов, получавших ленватиниб (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]). Основными выявленными факторами риска были дегидратация и/или гиповолемия вследствие желудочно-кишечной токсичности. Желудочно-кишечную токсичность следует лечить агрессивно, чтобы снизить риск развития почечной недостаточности или почечной недостаточности. При необходимости приостановите прием препарата, скорректируйте дозу или прекратите прием (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ]).
Сердечная дисфункция
Сердечная недостаточность (<1%) и снижение фракции выброса левого желудочка были зарегистрированы у пациентов, получавших ленватиниб (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]). Пациентов следует наблюдать на предмет клинических признаков или симптомов, связанных с нарушением сердечной деятельности, и при необходимости приостановить, скорректировать или прекратить прием препарата. (См. [ДОЗАЖ]).
Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES)/синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS)
У пациентов, получавших ленватиниб, были зарегистрированы случаи возникновения PRES (также известной как RPLS) (<1%; см. [ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ]). PRES - это неврологическое расстройство, которое проявляется головной болью, судорогами, сонливостью, спутанностью сознания, изменением умственных функций, слепотой и другими зрительными или неврологическими нарушениями. Может наблюдаться умеренная или тяжелая гипертензия. Для установления диагноза PRES необходима магнитно-резонансная томография. Необходимо принимать соответствующие меры для контроля артериального давления (см. [Меры предосторожности]). Приостановка дозирования, корректировка дозы или прекращение приема препарата может потребоваться пациентам с признаками или симптомами PRES (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ]). Гепатотоксичность У пациентов с ГЦК, получавших ленватиниб в исследовании REFLECT, побочные реакции, связанные с печенью, включая печеночную энцефалопатию и печеночную недостаточность (включая летальные реакции), отмечались чаще, чем у пациентов, получавших сорафениб (см. [Побочные реакции]). Пациенты с более тяжелой печеночной недостаточностью и/или большей опухолевой нагрузкой на печень в исходном состоянии имели более высокий риск развития печеночной энцефалопатии и печеночной недостаточности. Печеночная энцефалопатия также чаще возникала у пациентов в возрасте 75 лет и старше. Примерно половина случаев печеночной недостаточности и одна треть случаев печеночной энцефалопатии были зарегистрированы у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания. Имеются очень ограниченные данные по пациентам с ГЦК с умеренной печеночной недостаточностью (Child - Pugh B) и отсутствуют данные по пациентам с ГЦК с тяжелой печеночной недостаточностью (Child - Pugh C). Поскольку ленватиниб выводится преимущественно путем печеночного метаболизма, у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью ожидается повышенная экспозиция. У пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуется тщательный контроль общей безопасности (см. [ДОЗАЖ] и [ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ]). Функцию печени следует контролировать до начала лечения, затем каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев лечения и ежемесячно в дальнейшем. пациентов с ГЦК следует контролировать на предмет ухудшения функции печени (включая печеночную энцефалопатию). При возникновении гепатотоксичности может потребоваться прерывание дозирования, корректировка дозы или прекращение приема препарата (см. [ДОЗА]). Артериальная тромбоэмболия У пациентов, получавших ленватиниб, были зарегистрированы случаи артериальной тромбоэмболии (цереброваскулярная катастрофа, транзиторная ишемическая атака и инфаркт миокарда) (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]). Ленватиниб не изучался у пациентов, перенесших артериальную тромбоэмболию в течение последних 6 месяцев, поэтому таким пациентам его следует назначать с осторожностью. Решения о лечении должны приниматься на основе индивидуальной оценки пользы/риска для каждого пациента. Ленватиниб следует отменить после артериальных тромботических событий. Кровоизлияние Серьезные кровотечения, связанные с опухолью, включая смертельные случаи кровотечения, имели место в клинических исследованиях (см. [Неблагоприятные реакции]). Следует учитывать степень опухолевой инвазии/инфильтрации крупных сосудов (например, сонных артерий) из-за потенциального риска серьезного кровотечения, связанного со сморщиванием/некрозом опухоли после лечения ленватинибом. В некоторых случаях кровотечения являются вторичными по отношению к уменьшению опухоли и образованию свищей, например, трахеопищеводного свища. Сообщалось о случаях смертельного внутричерепного кровоизлияния у некоторых пациентов с метастазами в мозг или без них. Также сообщалось о кровотечениях из других мест, помимо мозга (например, трахеальных, внутрибрюшных, легочных). Сообщалось об одном смертельном случае кровотечения из опухоли печени у пациента с ГЦК. Скрининг и последующее лечение варикозного расширения вен пищевода у пациентов с циррозом следует проводить в соответствии со стандартной терапией до начала лечения ленватинибом. При возникновении кровотечения может потребоваться приостановка, корректировка или прекращение дозирования (см. [ДОЗИРОВКА И ПРИМЕНЕНИЕ]). Перфорация желудочно-кишечного тракта и формирование желудочно-кишечного свища Сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечных свищей у пациентов, получавших ленватиниб (см. [ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ]). В большинстве случаев перфорация желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные свищи возникают у пациентов с факторами риска, такими как предыдущая операция или радиотерапия. В случае возникновения перфорации желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечного свища может потребоваться приостановка приема, корректировка дозы или прекращение приема препарата (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ]). Негастроинтестинальный свищ У пациентов, получающих ленватиниб, может быть повышен риск образования фистулы. Случаи образования или расширения свищей в других частях тела, кроме желудка или кишечника, наблюдались в клинических исследованиях и постмаркетинговом опыте (например, трахеальный свищ, трахеопищеводный свищ, пищеводный свищ, кожный свищ, свищ женских половых путей). Предшествующая операция и лучевая терапия могут быть факторами риска. Лечение ленватинибом не следует начинать у пациентов со свищами, так как они могут ухудшиться. Ленватиниб должен быть навсегда отменен у пациентов с пищеводным или трахеобронхиальным свищом и любым свищом 4 класса (см. [ДОЗА И ПРИЕМ]); имеется ограниченная информация об использовании приостановки дозы или снижения дозы для лечения других событий, но в некоторых случаях наблюдалось ухудшение состояния, поэтому следует соблюдать осторожность. Как и другие препараты этого класса, ленватиниб может негативно влиять на процесс заживления ран. Удлиненный интервал QT Сообщалось о более высокой частоте удлинения интервала QT/QTc у пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (см. [Неблагоприятные реакции]). ЭКГ следует контролировать у всех пациентов, уделяя особое внимание пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями, а также пациентам, принимающим препараты, удлиняющие интервал QT, включая антиаритмики класса Ia и III. Следует воздержаться от приема ленватиниба, если интервал QT удлиняется на >500 мс. Когда удлинение интервала QTc разрешится до ≤480 мс или исходного уровня, терапию ленватинибом следует возобновить в сниженной дозе.
Электролитные нарушения (например, гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия) могут увеличить риск удлинения интервала QT, поэтому все пациенты должны находиться под наблюдением и корректировать электролитные нарушения до начала терапии. Во время лечения необходимо регулярно контролировать электрокардиограмму и электролиты (магний, калий и кальций). Во время лечения ленватинибом уровень кальция следует контролировать как минимум ежемесячно и при необходимости изменять. Дозирование ленватиниба следует приостановить или скорректировать дозу по мере необходимости в зависимости от тяжести, наличия изменений ЭКГ и сохраняющейся гипокальциемии.
Диарея
У пациентов, получавших ленватиниб, часто отмечалась диарея, которая обычно возникает в начале лечения (см. [Неблагоприятные реакции]). Медицинское лечение диареи должно быть проведено немедленно, чтобы предотвратить обезвоживание. Если диарея 4 степени сохраняется, несмотря на лечение, ленватиниб следует отменить.
Нарушение подавления тиреоидстимулирующего гормона/дисфункция щитовидной железы
Сообщалось о гипотиреозе у пациентов, получавших ленватиниб (см. [Неблагоприятные реакции]). Функцию щитовидной железы следует контролировать до начала лечения ленватинибом и периодически во время лечения. Гипотиреоз следует лечить в соответствии со стандартной медицинской практикой для поддержания нормальной функции щитовидной железы.
Ленватиниб нарушает экзогенное подавление щитовидной железы (см. [Неблагоприятные реакции]). Необходимо регулярно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТСГ) и корректировать прием тиреоидных гормонов для достижения соответствующего уровня ТСГ в соответствии с целями лечения пациента.
Осложнения при заживлении ран
Официальные исследования влияния ленватиниба на заживление ран не проводились. Сообщалось о задержке заживления ран у пациентов, получавших ленватиниб. Отказ от лечения ленватинибом должен быть рассмотрен у пациентов, проходящих крупные хирургические операции. Клинический опыт относительно сроков повторного приема ленватиниба после серьезных хирургических вмешательств ограничен. Поэтому решение о повторном введении ленватиниба после серьезной операции должно быть основано на клинической оценке хорошего заживления раны.
Эмбрио-фетальная токсичность
Исходя из механизма действия и данных по токсичности, полученных в исследованиях репродукции на животных, ленватиниб может нанести вред плоду при приеме беременными женщинами. В исследованиях репродукции на животных пероральное применение ленватиниба в дозах ниже рекомендуемой клинической дозы в период органогенеза у крыс и кроликов привело к эмбриотоксичности, фетальной токсичности и тератогенности.
Беременные женщины должны быть проинформированы о потенциальном риске для плода. Женщинам, имеющим детородный потенциал, рекомендуется использовать эффективную контрацепцию во время лечения ленватинибом и в течение как минимум 30 дней после приема последней дозы препарата. (См. [Фармакология и токсикология])
Особые группы населения
Исследования у пациентов других рас, кроме европеоидной или азиатской, а также у пациентов в возрасте ≥75 лет, были ограничены. Учитывая снижение переносимости ленватиниба у пожилых пациентов, женщин и пациентов с нарушением печеночной или почечной функции, ленватиниб следует применять с осторожностью у этих пациентов (см. [Нежелательные реакции]).
Нет данных о немедленном применении ленватиниба после сорафениба или других противоопухолевых препаратов, поэтому может существовать потенциальный риск кумулятивной токсичности, если между курсами лечения не будет адекватного периода вымывания. Минимальный период вымывания в клинических исследованиях составлял 4 недели.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Из-за побочных эффектов (например, усталости и головокружения) ленватиниб незначительно влияет на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Пациентам, испытывающим эти симптомы, следует соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе с механизмами.
Для беременных и кормящих женщин
Контрацепция
Женщины с детородным потенциалом должны избегать беременности и использовать высокоэффективные контрацептивы во время лечения ленватинибом и в течение как минимум одного месяца после окончания лечения. Неизвестно, снижает ли ленватиниб эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам, принимающим оральные гормональные контрацептивы, следует добавить барьерные методы контрацепции.
Беременность
Данные о применении ленватиниба у женщин во время беременности отсутствуют. Ленватиниб эмбриотоксичен и тератогенен при применении у крыс и кроликов (см. [Фармакология и токсикология]).
Ленватиниб не следует применять во время беременности, если в этом нет явной необходимости и тщательно не рассмотрены потребности матери и риски для плода.
Лактация
Неизвестно, выделяется ли ленватиниб в человеческое молоко. Ленватиниб и его метаболиты могут выделяться в молоко крыс (см. [Фармакология и токсикология]). Поскольку нельзя исключить риск для новорожденного или младенца, ленватиниб противопоказан во время грудного вскармливания, а кормление грудью следует начинать не ранее, чем через неделю после прекращения приема препарата. (См. [Противопоказания]).
Фертильность
Последствия для человека не известны. Однако токсичность яичек и яичников наблюдалась у крыс, собак и обезьян (см. [Фармакологическая токсикология]). У фертильных мужчин и женщин может нарушиться фертильность.
[Педиатрическое применение].
Клинические данные о применении данного препарата у педиатрических или подростковых пациентов в возрасте до 18 лет отсутствуют, и его применение не рекомендуется.
[Гериатрическое применение].
Нет необходимости корректировать начальную дозу в зависимости от возраста. Данные исследований, проведенных среди пациентов в возрасте ≥75 лет, ограничены.
[Лекарственное взаимодействие].
Влияние других препаратов на ленватиниб
Химиотерапевтические препараты
Совместное применение ленватиниба, карбоплатина и паклитаксела не оказало существенного влияния на фармакокинетику ни одного из этих трех препаратов.
Влияние ленватиниба на другие препараты
Нет данных, позволяющих исключить риск того, что данный препарат может быть индуктором CYP3A4 или P-gp в желудочно-кишечном тракте. Это может привести к снижению воздействия пероральных препаратов с CYP3A4/P-gp в качестве действующего субстрата и поэтому должно быть полностью учтено при одновременном приеме препаратов с CYP3A4/P-gp в качестве действующего субстрата для обеспечения эффективности. Поэтому субстраты CYP3A4, имеющие узкий терапевтический индекс (например, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил или алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин)), следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих ленватиниб.
Оральные контрацептивы
Неизвестно, снижает ли ленватиниб эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам, принимающим пероральные гормональные контрацептивы, следует добавить барьерный метод контрацепции (см. [Лекарства для беременных и кормящих женщин]).
[Передозировка наркотиков].
В клиническом исследовании III фазы при гепатоцеллюлярной карциноме у пациента возникла рвота и острое повреждение почек с тубулярным некрозом после непреднамеренного приема 120 мг ленватиниба.
Два пациента получили двойную дозу ленватиниба в одном приеме без каких-либо побочных явлений.
Другие сообщения о передозировке ленватиниба связаны с однократным приемом препарата в 6-10 раз превышающего рекомендуемую суточную дозу. Побочные реакции, возникшие в этих случаях, соответствовали известному профилю безопасности ленватиниба или не возникали.
Симптомы и лечение
Специфического антидота при передозировке ленватиниба не существует. В случае подозрения на передозировку следует прекратить прием ленватиниба и при необходимости провести соответствующую поддерживающую терапию.
[Клинические исследования].
Эффективность ленватиниба оценивалась в рандомизированном, открытом, международном многоцентровом клиническом исследовании (REFLECT; NCT0761266) у ранее не леченных пациентов с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК). В исследование были включены взрослые пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой Child-Pugh A и Barcelona Clinic (BCLC) стадии C или B ГЦК, которые не могли получить радикальное местное лечение рака печени; имели оценку ECOG PS 0 или 1; не получали системного лечения ГЦК; и имели по крайней мере одно измеримое целевое поражение в соответствии с критериями mRECISIT.
Пациенты были рандомизированы 1:1, при этом исследуемая группа получала ленватиниб (12 мг для пациентов с исходным весом ≥ 60 кг или 8 мг для пациентов с исходным весом <60 кг) перорально один раз в день; пациенты контрольной группы получали сорафениб 400 мг перорально два раза в день до прогрессирования заболевания или появления непереносимых побочных эффектов. Рандомизация была стратифицирована по регионам (Западный и Азиатско-Тихоокеанский), наличию визуально видимой портальной инфильтрации или внепеченочных метастазов (да и нет), ECOG PS (0 и 1) и массе тела (<60 кг и ≥60 кг). Первичной конечной точкой исследования была общая выживаемость (ОВ). Исследование REFLECT было призвано показать неравноценность ленватиниба по сравнению с сорафенибом с точки зрения ОВ. Вторичными конечными точками исследования были выживаемость без прогрессирования (PFS) и частота объективной ремиссии (ORR) в соответствии с критериями mRECISIT HCC.
Всего было рандомизировано 954 пациента, из которых 478 были распределены в группу ленватиниба, а 476 — в группу сорафениба. Демографические характеристики исследуемой популяции: средний возраст 62 года (диапазон: от 20 до 88 лет); 84% мужчин; 69% азиатов и 29% кавказцев; 63% пациентов имели оценку ECOG PS 0; 69% пациентов весили ≥60 кг. Из 590 пациентов (62%) с по крайней мере одним отдаленным метастатическим поражением, 52% имели метастазы в легких, 45% — метастазы в лимфатических узлах и 16% — метастазы в костях. метастазы и 16% имели костные метастазы.
Семьдесят семь процентов пациентов имели видимую портальную инфильтрацию, внепеченочные метастазы или и то, и другое. 79% пациентов были классифицированы как Child-Pugh A и BCLC стадии C и 21% как Child-Pugh A и BCLC стадии B. Семьдесят пять процентов пациентов имели визуальные признаки цирроза на момент поступления. Основными факторами, связанными с развитием ГЦК, зарегистрированными исследователями, были гепатит В (50%), гепатит С (23%), употребление алкоголя (6%), другие (7%) и неизвестная этиология (14%).
Глобальный анализ данных
По показателю OS ленватиниб не уступал сорафенибу (400 мг дважды в день). Медиана OS составила 13,6 месяца в группе ленватиниба и 12,3 месяца в группе сорафениба, HR = 0,92 [95% ДИ (0,79, 1,06)].
По результатам независимой визуализации, основанной на оценке mRECIST, были достигнуты клинически значимые и статистически значимые улучшения в группе лечения ленватинибом по сравнению с сорафенибом по таким вторичным конечным точкам, как выживаемость без прогрессирования (PFS), время до прогрессирования заболевания (TTP) и частота объективной ремиссии (ORR) (P <0.0001). Лечение ленватинибом значительно продлило PFS и TTP по сравнению с лечением сорафенибом, причем медиана PFS и TTP в два раза превышала таковую при лечении сорафенибом. Эти результаты эффективности обобщены в Таблице 8 и на Рисунке 1.
Таблица 8: Результаты эффективности при гепатоцеллюлярной карциноме (глобальные)
Ленватиниб
(N= 478)
Сорафениб
(N= 476)
Общая выживаемость
Количество смертей, n (%)
351 (73.4)
350 (73.5)
Медиана OS, месяцев (95% ДИ)a
13.6 (12.1, 14.9)
12.3 (10.4, 13.9)
Отношение рисков (95% ДИ)b, c
0.92 (0.79,1.06)
Выживаемость без прогрессирования (PFS), определенная независимой оценкой визуализации (mRECIST)
Медиана PFS, месяцев (95% ДИ)a
7.3 (5.6, 7.5)
3.6 (3.6, 3.7)
Отношение рисков (95% ДИ)b,c
0.64 (0.55, 0.75)
P-valuec,d
<0.00001
Время до прогрессирования заболевания по результатам независимой оценки визуализации (mRECIST)a
Медиана ТТП, месяцев (95% ДИ)a
7.4 (7.2, 9.1)
3.7 (3.6, 3.9)
Отношение рисков (95% ДИ)b,c
0.60 (0.51, 0.71)
P-valuec,d
<0.00001
Уровень объективной ремиссии, определяемый независимой оценкой визуализации (mRECIST)
Частота объективной ремиссии, n (%)
194 (40.6)
59 (12.4)
(95% ДИ)e
(36.2, 45.0)
(9.4, 15.4)
Коэффициент (95% ДИ)f
5.01 (3.59, 7.01)
Р-значение f
<0.00001
Дата отсечения данных: 13 ноября 2016 года.
Отсечка неинфериорности по HR для ленватиниба по сравнению с сорафенибом составила 1,08. Процентные показатели основаны на общем количестве субъектов в соответствующих группах лечения в полном наборе анализа.
CI = доверительный интервал; ECOG PS = физический статус Восточной кооперативной онкологической группы; HR = коэффициент опасности; OS = общая выживаемость.
a Медиана оценивалась с помощью метода Каплана-Мейера, а 95% ДИ — с помощью обобщенного метода Брукмайера и Кроули.
b Рассчитанное отношение рисков для ленватиниба по сравнению с сорафенибом на основе модели Кокса с использованием группы лечения в качестве фактора.
c Стратифицировано по регионам (регион 1: Азиатско-Тихоокеанский; регион 2: Западный), визуально видимой портальной инфильтрации или внепеченочного распространения или обоих (да, нет), ECOG PS (0, 1) и массе тела (<60 кг, ≥60 кг).
d Значения P использовались для проверки превосходства ленватиниба над сорафенибом.
e Для расчета 95% ДИ использовалась асимптотическая нормальная аппроксимация.
f Для расчета отношения и P-значения (для теста превосходства) использовался метод Кохрана-Мантеля-Хаензеля, стратифицированный по факторам стратификации IxRS.
Рисунок 1 Кривые Каплана-Мейера для общей выживаемости: глобальная популяция
Анализ китайских подгрупп
В популяции материкового Китая + Тайваня + Гонконга (CTH) в общей сложности 288 человек были рандомизированы для получения лечения ленватинибом (144 человека) или сорафенибом (144 человека). В популяции материкового Китая в общей сложности 213 человек были рандомизированы для получения ленватиниба (112 человек) или сорафениба (101 человек).
Медиана OS в популяции CTH составила 15,0 и 10,2 месяца в группах ленватиниба и сорафениба, соответственно (HR = 0,73, 95% ДИ 0,55-0,96). В популяции ХТГ группа ленватиниба значительно продлила OS по сравнению с группой сорафениба (p = 0,02620). Медиана OS составила 14,7 и 10,5 месяцев в группах ленватиниба и сорафениба в популяции материкового Китая, соответственно (HR = 0,82, 95% ДИ 0,59-1,14).
Согласно независимым оценкам визуализации, проведенным с помощью mRECIST, лечение ленватинибом значительно продлило PFS по сравнению с сорафенибом в популяции СТГ (медиана 8,4 против 3,6 месяцев, HR = 0,47, 95% ДИ 0,35-0,64, P <0,00001) и в популяции материкового Китая (медиана 9,2 против 3,6 месяцев, HR = 0,00001). 0,52, 95% CI 0,37-0,73, P = 0,00012).
По сравнению с сорафенибом в популяции КТГ лечение ленватинибом значительно продлило ПВТ (медиана 9,2 против 3,6 месяцев, HR = 0,45,95% ДИ 0,33-0,62, P<0.00001) и в популяции материкового Китая (медиана 9,2 против 3,7 месяцев, HR = 0,51,95% ДИ 0,35-0,73, P=. 0.00016).
В популяции CTH ORR (CR+PR) был значительно выше при использовании ленватиниба, чем в группе сорафениба (43,8% против 13,2%, P<0.00001, включая 7 испытуемых с ленватинибом [4,9%], достигших CR, и 2 испытуемых с сорафенибом [1,4%], достигших CR); и в популяции материкового Китая (44,6% против 15,8%, P= 0,00001, включая 7 испытуемых, получавших ленватиниб [6,3%], которые достигли CR, и 2 испытуемых, получавших сорафениб [2,0%], которые достигли CR).
Материковый Китай + Тайвань + Гонконг
Материковый Китай
Ленватиниб
(N = 144)
Сорафениб
(N = 144)
Ленватиниб
(N = 112)
Сорафениб
(N = 101)
Общая выживаемость
Медиана (95% ДИ)a, месяцы
15.0
(13.4, 19.5)
10.2
(8.4, 12.4)
14.7
(11.4, 19.1)
10.5
(8.3, 14.4)
Отношение рисков (95% ДИ)b, c
0.73 (0.55, 0.96)
0.82 (0.59, 1.14)
Стратифицированный лог-ранговый тест P-valuec e,
0.02620
PFS при независимой оценке визуализации (mRECIST)
Медиана (95% ДИ)a, месяцы
8.4
(7.2, 10.9)
3.6
(2.2, 3.7)
9.2
(6.4, 11.0)
3.6
(2.2, 5.5)
Отношение рисков (95% ДИ)b, c
0.47 (0.35, 0.64)
0.52 (0.37, 0.73)
Стратифицированный лог-ранг тест P-valuec, e
<0.00001
0.00012
TTP для независимой оценки визуализации (mRECIST)
Медиана (95% ДИ)a, месяцы
9.2
(7.4, 11.1)
3.6
(3.5, 3.7)
9.2
(7.4, 11.2)
3.7
(3.6, 5.5)
Отношение рисков (95% ДИ)b, c
0.45 (0.33, 0.62)
0.51 (0.35, 0.73)
Стратифицированный лог-ранг тест P-valuec, e,
<0.00001
0.00016
Частота объективной ремиссии (CR + PR) при независимой оценке визуализации (mRECIST), n (%)
63 (43.8)
19 (13.2)
50 (44.6)
16 (15.8)
Коэффициент (95% ДИ)d, в зависимости от факторов стратификации в IxRS
5.14 (2.84, 9.31)
4.23 (2.16, 8.26)
P-значение d,e,
<0.00001
0.00001
Дата среза данных: 13 ноября 2016 года.
Процентные показатели основаны на общем количестве испытуемых в соответствующей группе лечения в полной совокупности анализа.
ДИ = доверительный интервал; HR = коэффициент опасности.
a: Медианы оценивались с помощью метода Каплана-Мейера, а 95% ДИ — с помощью обобщенного метода Брукмайера и Кроули.
b: Расчет отношения рисков для ленватиниба по сравнению с сорафенибом с использованием группы лечения в качестве фактора, на основе модели Кокса. для обработки узлов использовался метод Эфрона.
c: Стратификация по визуально видимой портальной инфильтрации или внепеченочному распространению или по обоим показателям (да, нет), ECOG PS (0, 1) и массе тела (<60 кг, ≥60 кг).
d: Для расчета соотношения и P-значения (для теста на превосходство) использовался метод Кохрана-Мантела-Хаензеля, стратифицированный по IxRS.
e: для статистических тестов, которые не были предварительно специфицированы.
Рисунок 2 Кривые Каплана-Мейера для общей выживаемости: материковый Китай + Тайвань + Гонконг (когорта CTH)
В популяции CTH медиана OS составила 14,9 и 9,9 месяцев для пациентов в группах ленватиниба и сорафениба с вирусом гепатита B в качестве причины, соответственно (HR = 0,72, 95% ДИ 0,53-0,97); в популяции материкового Китая медиана OS составила 14,4 и 10,2 месяцев для пациентов в группах ленватиниба и сорафениба с вирусом гепатита B в качестве причины, соответственно (HR = 0,77, 95% ДИ 0,54-1,2). 95% ДИ 0,54-1,09) (см. таблицу 10).
Таблица 10 Общая выживаемость пациентов с вирусным гепатитом В в качестве причины заболевания в популяциях материкового Китая + Тайваня + Гонконга и Китая
Материковый Китай + Тайвань + Гонконг
Материковый Китай
ленватиниб
(N = 123)
Сорафениб
(N = 119)
Ленватиниб
(N = 101)
Сорафениб
(N = 87)
Общая выживаемость
Медиана (95% ДИ)a, месяцы
14.9
(12.0, 19.5)
9.9
(8.2, 12.4)
14.4
(10.9, 18.0)
10.2
(7.5, 12.5)
HR (95% ДИ)b, c
0.72 (0.53, 0.97)
0.77 (0.54, 1.09)
Дата отсечения данных: 13 ноября 2016 года.
ДИ = доверительный интервал; HR = отношение рисков.
a: Медиана оценена с помощью метода Каплана-Мейера, 95% ДИ оценен с помощью обобщенного метода Брукмайера и Кроули.
b: отношение рисков для ленватиниба по сравнению с сорафенибом на основе модели Кокса с группой лечения в качестве фактора. для обработки узлов использовался метод Эфрона.
c: Стратификация по визуально видимой портальной инфильтрации или внепеченочному распространению или по обоим показателям (да, нет), ECOG PS (0, 1) и массе тела (<60 кг, ≥60 кг).
[Фармакология и токсикология].
Фармакологические эффекты
Ленватиниб — это ингибитор рецепторов тирозинкиназы (RTK), который подавляет киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4), в дополнение к другим проангиогенным и связанным с опухолевым путем RTK, включая фактор роста фибробластов (FGF). Комбинация ленватиниба и эверолимуса подавляла пролиферацию эндотелиальных клеток человека, ангиогенез и сигнальные пути VEGF in vitro и уменьшала объем опухоли in vivo у мышей-носителей почечно-клеточной карциномы человека, проявляя большую антиангиогенную и противоопухолевую активность по сравнению с комбинацией.
Токсикологические исследования
Генотоксичность
Отрицательные результаты теста Эймса, теста на лимфому мыши и теста на микронуклеус крысы in vivo для ленватиниба мезилата.
Репродуктивная токсичность
Исследования фертильности с ленватинибом не проводились, но исследования токсичности при многократном дозировании у крыс, обезьян и собак показали потенциальное влияние на фертильность: низкое количество сперматогенных эпителиальных клеток в яичках и отмирание сперматогенных эпителиальных клеток в эпидидимисе наблюдалось у кобелей, когда воздействие ленватиниба примерно в 0,02-0,09 раза превышало рекомендуемую дозу для человека. Фолликулярная атрезия яичников наблюдалась у обезьян и крыс, когда экспозиция (AUC) ленватиниба составляла 0,2-0,8 и 10-44 раза от клинической дозы (24 мг) соответственно. Снижение частоты менструаций наблюдалось у обезьян, когда воздействие ленватиниба было ниже клинической дозы (24 мг).
Исследования токсичности развития эмбриона/плода: пероральное применение ленватиниба в дозах ниже рекомендуемой дозы для человека в период органогенеза у крыс и кроликов вызывало эмбриотоксичность, токсичность для плода и тератогенный эффект. У беременных крыс пероральное введение ленватиниба мезилата в дозе ≧0,3 мг/кг в день (примерно в 0,14 раза больше рекомендуемой дозы для человека, исходя из площади поверхности тела) в период органогенеза привело к дозозависимому снижению массы тела плода, задержке оссификации, внешнему виду плода (надчерепной отек и хвостовой порок развития), скелетным и висцеральным аномалиям. При приеме ленватиниба мезилата 1,0 мг/кг/день (примерно в 0,5 раза больше рекомендуемой дозы для человека с учетом площади поверхности тела) уровень потерь после приема препарата составил ≧80%. Аномалии внешнего вида плода (короткий хвост), внутренних органов (задняя подключичная артерия пищевода) и костей наблюдались у беременных крольчих, получавших перорально на стадии органогенеза ≧0,03 мг/кг/день (примерно в 0,03 раза больше человеческой дозы в 24 мг в расчете на площадь поверхности тела). Ленватиниб мезилат 0,03 мг/кг/день вызвал повышенную частоту послеродовых потерь, включая смерть одного плода. Ленватиниб 0,5 мг/кг/день (примерно в 0,5 раза больше человеческой дозы 24 мг, исходя из площади поверхности тела) вызвал аборт у кроликов и стал причиной позднего аборта примерно у 1/3 беременных крольчих.
Ленватиниб и его метаболиты могут выделяться в молоко крыс. У кормящих крыс SD, получавших радиоактивный ленватиниб перорально, радиоактивность, связанная с ленватинибом в молоке, была примерно в два раза выше, чем в материнской плазме.
Токсичность для несовершеннолетних животных
Ежедневное пероральное введение ленватиниба мезилата в дозе ≥2 мг/кг (примерно в 1,2-5 раз превышающей рекомендуемую AUC для человека) в течение 8 недель молодым крысам в возрасте 21 дня жизни (примерно 2 года у человека) вызывало задержку роста (снижение прироста массы тела, потребления пищи, ширины и/или длины бедренной и большеберцовой костей), вторичную задержку физического развития и незрелость репродуктивных органов. Уменьшение длины бедренной и большеберцовой костей сохранялось после 4-недельного периода восстановления. Хотя токсичность у молодых крыс проявлялась в более ранние сроки введения (включая повреждение зубов, наблюдавшееся при всех дозах, и смерть из-за первичного повреждения двенадцатиперстной кишки при дозе 10 мг/кг/день), у молодых крыс профиль токсичности был аналогичен профилю токсичности взрослых крыс.
Канцерогенность
Исследования канцерогенности ленватиниба не проводились.
Фармакокинетика]
Фармакокинетические параметры ленватиниба были изучены у здоровых взрослых людей, а также у взрослых людей с печеночной недостаточностью, почечной недостаточностью и солидными опухолями.
Поглощение
После перорального приема ленватиниб быстро всасывается, причем tmax обычно наблюдается через 1-4 ч после приема. пища не влияет на степень всасывания, но может замедлить его. При приеме с пищей пик концентрации в плазме крови у здоровых людей задерживался на 2 часа. Абсолютная биодоступность для человека не определена, однако данные исследований материального баланса позволяют предположить, что она составляет приблизительно 85%. Ленватиниб продемонстрировал хорошую биодоступность при пероральном применении у собак (70,4%) и обезьян (78,4%).
Распространение
In vitro связывание ленватиниба с белками плазмы крови человека высокое и составляет 98% — 99% (0,3 — 30 мкг/мл, метансульфонат). Связывается преимущественно с альбумином, слабо связывается с альфа1-кислым гликопротеином и гамма-глобулином.
In vitro диапазон коэффициентов концентрации ленватиниба в крови и плазме составляет 0,589 — 0,608 (0,1 — 10 мкг/мл, метансульфонат).
Ленватиниб является субстратом для P-gp и BCRP. Ленватиниб не является субстратом для OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K или насоса экспорта желчных солей (BSEP).
У пациентов средний видимый объем распределения (Vz/F) для первой дозы варьировал от 50,5 л до 92 л и был практически одинаковым в группе доз от 3,2 мг до 32 мг. Аналогичные средние значения видимого объема распределения (Vz/Fss) в стационарном состоянии также в основном соответствовали друг другу и составляли от 43,2 л до 121 л.
Биотрансформация
В исследованиях in vitro было подтверждено, что цитохром P450 3A4 является основной (>80%) изоформой, участвующей в P450-опосредованном метаболизме ленватиниба. Однако данные in vivo свидетельствуют о том, что в общем метаболизме ленватиниба значительную долю составляют пути, не опосредованные Р450. Поэтому in vivo индукторы и ингибиторы CYP 3A4 оказывают незначительное влияние на экспозицию ленватиниба (см. [Лекарственное взаимодействие]).
В микросомах печени человека деметилированная форма ленватиниба (M2) является основным метаболитом. Основными метаболитами в фекалиях человека являются M2′ и M3′, образующиеся из M2 и ленватиниба в присутствии альдегид-оксидазы, соответственно.
В образцах плазмы, собранных в течение 24 часов после приема препарата, на долю ленватиниба приходилось 97% радиоактивности в радиохроматограмме плазмы, а на долю метаболита М2 — еще 2,5%. Согласно AUC (0-inf), на долю ленватиниба приходилось 60% и 64% от общей радиоактивности в плазме и крови, соответственно.
Данные исследований материального баланса/выделения у человека свидетельствуют о том, что ленватиниб интенсивно метаболизируется в организме человека. Основные метаболические пути, выявленные у человека, включают окисление альдегид-оксидазой, деметилирование CYP3A4, частичное устранение связывания глутатиона с O-арилом (хлорфенильной группой) и сосуществование этих трех путей с последующей биотрансформацией (например, глюкуронидация, частичный гидролиз глутатиона, частичная деградация цистеина, внутримолекулярная перегруппировка цистеинилглицина и цистеина с последующим образованием димеров). связывание). Эти метаболические пути in vivo согласуются с данными, полученными в исследованиях in vitro с использованием биоматериалов человека.
Исследования белков-переносчиков in vitro
Для следующих белков-транспортеров, OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 и BSEP, не было обнаружено клинического ингибирования на основе значений отсечения IC50> 50´ Cmax несвязанного.
Ленватиниб показал незначительное или полное отсутствие ингибирования P-gp-опосредованного, а также опосредованного белком резистентности рака молочной железы (BCRP) транспорта. Аналогичным образом, не наблюдалось индукции экспрессии мРНК P-gp.
Ленватиниб продемонстрировал незначительное ингибирование или отсутствие ингибирования OATP1B3 и MATE2-K. MATE1 слабо ингибировался ленватинибом. В цитозоле печени человека ленватиниб не ингибировал активность альдегид-оксидазы.
Ликвидация
Концентрация этого препарата в плазме достигла пика, после чего началось двойное экспоненциальное снижение концентрации в плазме. Средний терминальный экспоненциальный период полураспада ленватиниба составляет приблизительно 28 часов.
После введения радиоактивного ленватиниба шести пациентам с солидными опухолями примерно 2/3 и 1/4 радиоактивного вещества было выведено с калом и мочой соответственно. Метаболиты M3 были преобладающей формой в экскреции (~17% от дозы), за ними следуют M2′ (~11% от дозы) и M2 (~4,4% от дозы).
Линейный/нелинейный
Пропорциональность дозы и накопление
У пациентов с солидными опухолями, получавших однократную и многократную дозы ленватиниба, принимаемого один раз в день, экспозиция ленватиниба (Cmax и AUC) положительно увеличивалась с увеличением дозы (от 3,2 до 32 мг один раз в день).
При устойчивом состоянии накопление in vivo незначительно, а за его пределами медианный индекс накопления (Rac) колеблется от 0,96 (20 мг) до 1,54 (6,4 мг).
Особые группы населения
Печеночная недостаточность
Фармакокинетика ленватиниба после однократного приема дозы 10 мг была оценена у шести человек с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (Child-Pugh A и Child-Pugh B, соответственно). У 6 субъектов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh C) оценивалась фармакокинетика дозы 5 мг. 8 здоровых, демографически подобранных субъектов служили контролем и получали дозу 10 мг.
У субъектов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью экспозиция ленватиниба (на основе скорректированных по дозе данных AUC0-t и AUC0-inf) составляла 119%, 107% и 180% от нормальной, соответственно. Наличие изменений в связывании белков плазмы у лиц с печеночной недостаточностью не исследовалось. Рекомендации по дозировке см. в разделе [ДОЗИРОВКА].
Нет адекватных данных по умеренной печеночной недостаточности (Child-Pugh B) (только 3 пациента) и нет данных по пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh C) ГЦК. Ленватиниб выводится в основном печенью, поэтому его воздействие может быть увеличено в этой популяции пациентов.
Средний период полувыведения был одинаковым при легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточности и у людей с нормальной функцией печени и составлял от 26 часов до 31 часа. Процент дозы ленватиниба, выведенной с мочой, был низким во всех группах лечения (<2,16% во всех группах лечения).
Почечная недостаточность
Фармакокинетика ленватиниба после однократного приема дозы 24 мг была оценена у 6 человек с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, а 8 здоровых, демографически подобранных людей служили контролем. Субъекты с конечной стадией почечной болезни не изучались.
У субъектов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью экспозиция ленватиниба (на основании данных AUC0-inf) составляла 101%, 90% и 122% от экспозиции у нормальных субъектов, соответственно. Наличие изменений в связывании белков плазмы у лиц с почечной недостаточностью не изучалось. Рекомендации по дозировке см. в разделе [ДОЗИРОВКА].
Возраст, пол, вес и этническая принадлежность
По результатам популяционного фармакокинетического анализа пациентов, получавших до 24 мг ленватиниба один раз в день, не было выявлено существенного влияния возраста, пола, веса и этнической принадлежности (японец против других, европеоид против других) на клиренс (см. [ДОЗАЖ]).
Педиатрические пациенты
Не изучался у педиатрических пациентов.
[Хранение].
Хранить при температуре не выше 30°C.
Упаковка
Двойная алюминиевая блистерная упаковка, 10 капсул x 3 пластины/коробка
[Дата истечения срока действия].
48 месяцев
Стандарт
Номер утверждения
Производитель
Название компании: Eisai Europe Ltd.
Адрес: Европейский центр знаний, Москито Уэй, Хатфилд, Хартфордшир AL10 9SN, Великобритания
Производственный завод: Patheon Inc.
Адрес: 2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario L5N 7K9, Канада.
Упаковочный дом: Eisai Manufacturing Limited
Адрес: Европейский центр знаний, Москито Уэй, Хатфилд, Хартфордшир AL10 9SN, Великобритания
Внутренний контакт.
Компания: Eisai (China) Pharmaceutical Co.
Адрес: № 168 Xingpu Road, Промышленный парк Сучжоу
Горячая линия обслуживания клиентов: 021-62881220