Исследователи из Института исследований рака выяснили важный механизм, с помощью которого раковые клетки генерируют энергию и сырье, необходимые для поддержания неконтролируемого роста, изменяя способ метаболизма глюкозы. Новое исследование, опубликованное онлайн в журнале Cell Metabolism, также показывает, как глиобластома, агрессивный рак мозга, использует этот механизм для сопротивления целевому лечению, которое нарушает эффект Варбурга, и предлагает способы преодоления такой устойчивости. В процессе детального изучения молекулярных путей, лежащих в основе этого явления, исследователи выявили несколько возможных новых лекарственных мишеней, способных нарушить метаболизм раковых клеток для уничтожения опухолей. Раковые и другие быстрорастущие клетки для получения энергии из глюкозы используют процесс, который обычно запускается только в отсутствие кислорода. Это позволяет им выполнять сложную задачу — получать необходимую энергию из глюкозы и сохранять строительные блоки молекул, такие как липиды, белки и ДНК, которые необходимы в большом количестве для деления клетки. До недавнего времени было мало известно о биохимических путях, которые вызывают этот важный метаболический сдвиг в раковых клетках. В исследовании, опубликованном в начале этого года, Мишель и его коллеги описали, как аберрантный сигнал роста, присутствующий во многих глиобластомах, передается, вызывая эффект Варбурга. Этот сигнальный каскад, включающий важные белки PI3 киназу (PI3K), Akt и mTORC1, в конечном итоге активирует регулятор экспрессии генов — транскрипционный фактор c-Myc. c-Myc, по-видимому, является связующим звеном между рычаг между сигнальными путями роста и механизмами, контролирующими потребление и использование питательных веществ». В настоящем исследовании был выявлен второй взаимный биохимический каскад, независимый от сигнализации PI3K-Akt-mTORC1, который использует уникальный биохимический путь и необычный механизм для включения c-Myc. Мишель и коллеги сообщают, что этот сигнальный путь зависит от сигналов белкового комплекса mTORC2. Исследователи показали, что когда mTORC2 включен, он глушит два других транскрипционных фактора, FoxO1 и FoxO3, два последних из которых подавляют активацию c-Myc в ядре. В свою очередь, они узнали, что глушение FoxOs достигается за счет ацетилирования — химической модификации. Это исследование имеет важные последствия для терапии рака. Недавно был разработан ряд препаратов, блокирующих сигнализацию PI3K-Akt-mTORC1. Мы подтвердили, что при использовании этих препаратов вы потенциально можете стимулировать ацетилирование FoxOs через mTORC2 и непреднамеренно вызвать эффект Варбурга. Другими словами, возможно, что этот новый сигнальный путь отвечает за толерантность к этим препаратам. Наши данные свидетельствуют о том, что для того, чтобы нарушить эффект Варбурга и убить раковые клетки, необходимо разработать терапию, направленную на оба сигнальных пути. В этом заключается главная клиническая ценность результатов нового исследования». Глиобластомы, которые в основном зависят от сигнального пути, опосредованного mTORC2, имеют худший прогноз. Их исследование показывает, что клетки рака легких также используют этот сигнальный путь, чтобы вызвать эффект Варбурга. Мы используем глиобластому в качестве системы для понимания других видов рака, и это открытие имеет более широкое значение, поскольку выявленные сигнальные пути сохраняются во всех типах раковых клеток. Различные виды рака вызываются различными типами мутаций рецепторов факторов роста, а сигналы, передаваемые этими мутантными рецепторами, как правило, сосредоточены на одном наборе сигнальных белков». »Мы выявили важные молекулы, связанные с этим сигнальным путем, а также новые сигнальные механизмы, открывающие ландшафт, богатый потенциальными новыми мишенями для противораковых препаратов». Мы работаем над выявлением лекарственных малых молекул, которые способны нарушить ключевые этапы сигнального пути, опосредованного mTORC2.