Дата утверждения.
Год
Месяц
Дата
Таблетки апиксабан инструкция
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Название препарата
Общее название: таблетки апиксабана
Английское название: Apixaban Tablets
Ханьюй пиньинь: Апайшабань пиань
Ингредиенты
Основным ингредиентом этого препарата является апиксабан
Химическое название: 1-(4-метоксифенил)-7-оксо-6-[4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-c]-пиридин-3-карбоксамид
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C25H25N5O4
Молекулярная масса: 459,50
Характеристика】.
Данный препарат представляет собой желтые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, которые после удаления оболочки выглядят белыми или небелыми.
Показания к применению
Для профилактики венозных тромбоэмболических событий (ВТЭ) у взрослых пациентов, подвергающихся плановой артропластике тазобедренного или коленного сустава.
Спецификация
2,5 мг
Дозировка и применение
Рекомендуемая доза этого продукта составляет 2,5 мг два раза в день через рот, запивая водой, независимо от приема пищи. Первая доза должна быть принята между 12 и 24 часами после операции. Принимая решение о точной точке дозирования в пределах этого временного окна, врач должен учитывать как потенциальные преимущества ранней антикоагуляции для профилактики ВТЭ, так и риск послеоперационного кровотечения.
Для пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава: рекомендуемый курс составляет от 32 до 38 дней.
Для пациентов, перенесших артропластику коленного сустава: рекомендуемый курс лечения составляет от 10 до 14 дней.
Если доза пропущена, пациент должен немедленно принять препарат и в дальнейшем продолжать принимать его дважды в день. При переходе с терапии инъекционными антикоагулянтами на данный препарат, переход может осуществляться со следующей точки дозирования (и наоборот) (см. [Лекарственное взаимодействие]).
Если пациент не может проглотить целую таблетку, препарат можно измельчить и суспендировать в воде или 5% растворе декстрозы, или яблочном соке, или смешать с яблочным пюре для быстрого перорального приема. В качестве альтернативы измельченные таблетки можно суспендировать в 60 мл воды или 5% раствора декстрозы и вводить через назогастральный зонд (см. [Фармакокинетика]). Измельченный продукт стабилен в воде, 5% растворе декстрозы, яблочном соке и яблочном пюре в течение 4 часов.
[Неблагоприятные реакции].
Безопасность апиксабана была оценена в клиническом исследовании фазы II и трех клинических исследованиях фазы III, в которых в общей сложности 5924 пациента, подвергающихся крупным ортопедическим операциям на нижних конечностях (плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава), получали апиксабан по 2,5 мг дважды в день в течение максимум 38 дней.
Нежелательные реакции возникли в общей сложности у 11% пациентов, получавших апиксабан 2,5 мг дважды в день. Как и в случае с другими антикоагулянтами, кровотечения могут возникать во время лечения апиксабаном при наличии сопутствующих факторов риска, таких как повреждение органа, предрасполагающее к кровотечению. Общие побочные реакции включают анемию, кровотечение, контузию и тошноту. Побочные реакции следует интерпретировать в контексте процедуры.
В таблице 1 ниже побочные реакции в описанных выше клинических исследованиях фазы II и фазы III перечислены в соответствии с классификацией системных органов (MedDRA) и частотой возникновения.
Таблица 1 Побочные реакции во время лечения пациентов, подвергающихся плановой артропластике тазобедренного или коленного сустава
Общие (≥1/100 до<1/10) Редкие (≥1/1,000 до<1/100) Редкие (≥1/10,000 до<1/1,000) Аномалии крови и лимфатической системы Анемия (включая послеоперационную анемию и геморрагическую анемию, и соответствующие лабораторные показатели) Тромбоцитопения (включая снижение количества тромбоцитов) Аномалии иммунной системы Аллергические реакции Глазные аномалии Глазные кровоизлияния (включая конъюнктивальные кровоизлияния) Сосудистые аномалии Кровотечения (включая гематомы, вагинальные и уретральные кровотечения) Гипотензия (включая послеоперационную гипотензию) Дыхательные, грудные и средостенные аномалии Эпистаксис и кровохарканье Желудочно-кишечные аномалии Тошнота Желудочно-кишечные кровотечения (включая рвоту кровью и черный стул), кровь в стуле Ректальные кровотечения, кровоточивость десен Гепатобилиарные аномалии Повышение уровня аланиновой аминотрансферазы и аномальные уровни аланиновой аминотрансферазы, аспартат Повышение аминотрансфераз, повышение гамма-глутамилтранспептидазы, аномальные функциональные тесты печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня билирубина в крови Аномалии скелетных мышц и соединительной ткани Мышечные кровотечения Аномалии почек и мочевыделительной системы Гематурия (включая соответствующие аномальные лабораторные параметры) Травмы, отравления и хирургические осложнения Постконтузионное кровотечение (включая послеоперационную гематому, раневое кровотечение, гематому в месте пункции сосуда и кровотечение в месте установки катетера) Как и другие антикоагулянты, апиксабан может вызвать повышенный риск скрытого или явного кровотечения в некоторых тканях или органах, что может привести к развитию анемии после кровотечения. Признаки, симптомы и тяжесть кровотечения зависят от места, степени или масштаба кровотечения (см. [Меры предосторожности] и [Клинические исследования]).
Противопоказания]
повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав таблеток.
Клинически значимое активное кровотечение.
Заболевания печени с нарушениями коагуляции и клинически значимым риском кровотечения (см. [Фармакокинетика]).
[Внимание].
Риск кровотечения
Как и в случае с другими антикоагулянтами, внимательно следите за признаками кровотечения у пациентов, принимающих апиксабан. Апиксабан следует применять с осторожностью у пациентов со следующими рисками кровотечений: врожденные или приобретенные нарушения кровообращения; активная язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта; бактериальный эндокардит; тромбоцитопения; нарушение функции тромбоцитов; история геморрагического инсульта; неконтролируемая тяжелая гипертония; недавняя операция на головном, спинном или глазном мозге. Если возникает сильное кровотечение, прием апиксабана следует прекратить (см. [Передозировка препарата]).
Временное прекращение приема лекарств
Прекращение приема антикоагулянтов (включая апиксабан) при наличии активного кровотечения, элективной хирургии или инвазивных процедур может подвергнуть пациента повышенному риску тромбоза. Если по какой-либо причине необходимо временно прекратить антикоагуляцию апиксабаном, возобновите терапию апиксабаном как можно скорее.
Почечная недостаточность
Не требуется корректировка дозы для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (см. [Фармакокинетика]).
Ограниченные клинические данные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) свидетельствуют о повышенных концентрациях апиксабана в плазме крови у этой категории пациентов, поэтому следует соблюдать осторожность при применении апиксабана отдельно или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой у этих пациентов из-за возможного повышенного риска кровотечения. (См. [Фармакокинетика]).
Апиксабан не рекомендуется принимать пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин или пациентам на диализе, так как клинические данные для этих пациентов отсутствуют (см. [Фармакокинетика]).
Пожилые пациенты (>65 лет)
Клинический опыт применения апиксабана в комбинации с ацетилсалициловой кислотой у пожилых пациентов (>65 лет) ограничен. Следует соблюдать осторожность при сочетании этих двух препаратов у пожилых пациентов из-за возможного повышенного риска кровотечения.
Поражение печени
Апиксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, связанными с нарушениями коагуляции и клинически значимым риском кровотечения (см. [Противопоказания]).
Апиксабан не рекомендуется принимать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. [Фармакокинетика]).
Корректировка дозы для пациентов с легкой печеночной недостаточностью не требуется
В связи с возможностью возникновения эндогенных нарушений свертывания крови у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и ограниченным клиническим опытом применения апиксабана у таких пациентов, рекомендации по дозировке для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью не могут быть даны.
Поскольку пациенты с повышенными печеночными ферментами ALT/AST> 2 x ULN или повышенным общим билирубином ≥ 1,5 x ULN не участвовали в клинических исследованиях, апиксабан следует применять с осторожностью в этих группах населения (см. [Фармакокинетика]). АЛТ следует регулярно проверять до операции.
Взаимодействие с двойными мощными ингибиторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) и P-гликопротеина (P-gp).
Апиксабан не рекомендуется пациентам, принимающим системную терапию двойными мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp; к таким ингибиторам относятся пирроловые противогрибковые препараты (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти препараты могут увеличить среднюю AUC апиксабана в 2 раза (см. [Лекарственное взаимодействие]), при этом среднее AUC апиксабана может увеличиться еще больше, если присутствуют и другие факторы, способствующие увеличению экспозиции апиксабана (например, тяжелая почечная недостаточность).
Взаимодействие с двухпотентными индукторами CYP3A4 и P-gp.
Комбинация апиксабана с двойными мощными индукторами CYP3A4 и P-gp (например, рифампицином, фенитоином, фенобарбиталом или зверобоем) снижает среднюю экспозицию апиксабана примерно на 50%. Следует соблюдать осторожность при использовании в сочетании с двойными мощными индукторами CYP3A4 и P-gp (см. [Лекарственное взаимодействие]).
Взаимодействие с другими препаратами, влияющими на гемостаз.
Апиксабан повышает риск кровотечения при сочетании с антитромбоцитарными препаратами. Особую осторожность следует соблюдать, если пациенты также принимают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту. После хирургического вмешательства не рекомендуется сочетать апиксабан с другими ингибиторами агрегации тромбоцитов или другими антитромботическими препаратами (см. [Лекарственное взаимодействие]).
Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция.
У пациентов, получающих антитромботические средства для профилактики тромбоза, существует риск осложнений в виде эпидуральной или спинальной гематомы при использовании спинальной/эпидуральной анестезии или пункции, что может привести к длительному или постоянному параличу. Риск этих событий может быть повышен при использовании несъемного эпидурального катетера после операции или при одновременном применении лекарств, влияющих на гемостаз. Первая доза апиксабана должна быть введена не ранее чем через 5 часов после удаления постоянного эпидурального или интратекального катетера. Травмы или повторные эпидуральные или спинномозговые пункции также могут увеличить риск вышеуказанного. Пациентов следует часто наблюдать на предмет признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). Если наблюдаются неврологические нарушения, их необходимо немедленно диагностировать и лечить. У пациентов, уже получающих антикоагуляцию или готовящихся к антикоагуляции для профилактики тромбоза, врач должен взвесить потенциальные преимущества и риски перед проведением спинальной/эпидуральной анестезии или пункции.
Клинического опыта одновременного применения апиксабана с интратекальными или вживленными эпидуральными катетерами нет. При необходимости апиксабан следует вводить в течение 20-30 часов (т.е. 2 периода полувыведения) между приемом последней дозы и удалением катетера, исходя из данных по ПК, и прекратить прием по крайней мере один раз до удаления катетера. Апиксабан следует принимать не ранее чем через 5 часов после удаления катетера. Как и в случае со всеми новыми антикоагулянтами, опыт дозирования у пациентов, проходящих спинальную/эпидуральную анестезию, ограничен, поэтому при назначении апиксабана пациентам, проходящим спинальную/эпидуральную анестезию, следует проявлять крайнюю осторожность.
Хирургия перелома бедра.
Клинические исследования, оценивающие эффективность и безопасность апиксабана у пациентов, перенесших операцию по поводу перелома бедра, отсутствуют, поэтому апиксабан не рекомендуется для этих пациентов.
Лабораторные параметры.
Исходя из механизма действия апиксабана, влияние этого препарата на параметры коагуляции (например, PT, INR, APTT) соответствует ожидаемому. При использовании ожидаемой терапевтической дозы величина изменения этих параметров коагуляции мала и сильно варьируется (см. [Фармакология и токсикология]).
Информация о вспомогательных веществах.
Данный продукт содержит лактозу. Его не следует назначать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Влияние на способность к вождению и механическому управлению.
Апиксабан не влияет или это влияние незначительно на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.
Не используйте, если внутренняя упаковка вскрыта или повреждена.
Для беременных и кормящих женщин].
Беременность
В исследованиях на животных не было обнаружено прямой или косвенной репродуктивной токсичности апиксабана.
Кормящие женщины
Неизвестно, проникает ли апиксабан или его метаболиты в человеческое молоко.
Имеющиеся данные исследований на животных свидетельствуют о том, что апиксабан проникает в грудное молоко. В молоке крыс было обнаружено высокое соотношение концентрации препарата в молоке и материнской плазме (Cmax около 8, AUC около 30), что, вероятно, связано с активным переносом препарата в молоко. Нельзя исключить риск для новорожденного и младенца.
Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/отказе от лечения апиксабаном.
[Педиатрическая дозировка].
Данные о безопасности и эффективности апиксабана у пациентов младше 18 лет отсутствуют.
[Гериатрическое применение].
Корректировка дозы не требуется.
Лекарственное взаимодействие]
Ингибиторы CYP3A4 и P-gp.
Когда апиксабан сочетался с кетоконазолом (400 мг один раз в день), двойным мощным ингибитором CYP3A4 и P-gp, средняя AUC апиксабана увеличилась в 2 раза, а средняя Cmax — в 1,6 раза. Апиксабан не рекомендуется пациентам, принимающим системную терапию двойными мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp, включая пирроловые противогрибковые препараты (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир) (см. [Меры предосторожности]).
Активные вещества, которые не являются двойными мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (например, дилтиазем, напроксен, кларитромицин, амиодарон, верапамил, хинидин), как ожидается, будут повышать концентрацию апиксабана в плазме в меньшей степени. При сочетании апиксабана с непотентными ингибиторами CYP3A4 и/или P-gp коррекция дозы не требуется. Например, дилтиазем (360 мг один раз в день), умеренный ингибитор CYP3A4 и слабый ингибитор P-gp, увеличил среднюю AUC апиксабана в 1,4 раза и среднюю Cmax в 1,3 раза. Напроксен (500 мг, разовая доза), ингибитор P-gp, но не ингибитор CYP3A4, увеличивал среднюю AUC апиксабана в 1,5 раза и среднюю Cmax в 1,6 раза. Кларитромицин (500 мг дважды в день), ингибитор P-gp и сильный ингибитор CYP3A4, который увеличил среднюю AUC апиксабана в 1,6 раза и увеличил Cmax в 1,3 раза, соответственно.
Индукторы CYP3A4 и P-gp.
Комбинация апиксабана с двойным мощным индуктором CYP3A4 и P-gp, рифампицином, снижала среднюю AUC апиксабана на 54% и среднюю Cmax на 42%. Комбинация апиксабана с другими индукторами двойного потенциала CYP3A4 и P-gp (например, фенитоин, фенобарбитал или зверобой) также может привести к снижению концентрации апиксабана в крови. При сочетании с этими препаратами корректировка дозы не требуется; однако следует соблюдать осторожность при сочетании с некоторыми индукторами двойного действия CYP3A4 и P-gp (см. [Меры предосторожности]).
Антикоагулянты
После комбинации апиксабана (5 мг, разовая доза) с эноксапарином (40 мг, разовая доза) был обнаружен суммарный эффект в отношении анти-факторного Xa действия.
Следует выразить беспокойство, если пациенту совместно назначен любой другой антикоагулянт из-за повышенного риска кровотечения (см. [Меры предосторожности]).
Ингибиторы агрегации тромбоцитов и нестероидные противовоспалительные препараты.
При сочетании апиксабана с ацетилсалициловой кислотой (325 мг один раз в день) фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.
В испытаниях I фазы не наблюдалось соответствующего увеличения времени кровотечения, агрегации тромбоцитов и параметров коагуляции (PT, INR, APTT) при сочетании апиксабана с клопидогрелем (75 мг 1 раз в день) или с клопидогрелем (75 мг 1 раз в день) и ацетилсалициловой кислотой (162 мг 1 раз в день) по сравнению только с антитромбоцитарными средствами.
Напроксен (500 мг), ингибитор P-gp, увеличил среднюю AUC апиксабана в 1,5 раза и Cmax в 1,6 раза, что привело к соответствующему продлению параметров коагуляции, вызванных апиксабаном. При приеме апиксабана в комбинации с напроксеном не наблюдалось изменения влияния напроксена на вызванную арахидоновой кислотой агрегацию тромбоцитов, а также не наблюдалось клинически значимого удлинения времени кровотечения.
Несмотря на приведенные выше данные, у отдельных пациентов может наблюдаться более выраженный фармакологический ответ при комбинированном приеме антитромбоцитарных средств и апиксабана. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении апиксабана с НПВС, включая ацетилсалициловую кислоту, поскольку эти препараты в целом могут повышать риск кровотечений. В клиническом исследовании у пациентов с острыми коронарными синдромами тройная терапия апиксабаном, ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем значительно повышала риск кровотечений. Комбинация апиксабана с препаратами, которые могут вызвать сильное кровотечение, такими как: обычный гепарин и производные гепарина (включая низкомолекулярный гепарин (LMWH)), олигосахариды, ингибирующие фактор свертывания Xa (например, сульфорафан натрия), прямые ингибиторы тромбина II (например, децилудин), тромболитические средства, антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиенопиридины (например, клопидогрель), дипиридамол, дексразоксан. , сульпирид, антагонисты витамина К и другие пероральные антикоагулянты.
Другие комбинированные препараты.
При сочетании апиксабана с атенололом или фамотидином клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Комбинация 10 мг апиксабана и 100 мг атенолола не оказала клинически значимого влияния на фармакокинетику апиксабана, а средние AUC и Cmax апиксабана были снижены на 15% и 18%, соответственно, по сравнению с одним апиксабаном. Комбинация 10 мг апиксабана и 40 мг фамотидина не оказала влияния на AUC или Cmax апиксабана.
Никакого эффекта.
Влияние апиксабана на другие препараты.
Эксперименты in vitro показали, что в концентрациях, значительно превышающих пиковые концентрации в плазме крови пациентов, апиксабан не ингибирует активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (IC50 > 45μM) и слабо ингибирует активность CYP2C19 (IC50 > 20μM). Концентрации апиксабана до 20 мкМ не индуцировали CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Поэтому не ожидается, что апиксабан изменит метаболический клиренс комбинированных доз, метаболизируемых этими ферментами. Апиксабан не является значительным ингибитором P-gp.
В испытаниях, проведенных на здоровых добровольцах, как описано ниже, не было обнаружено клинически значимого влияния апиксабана на фармакокинетику дигоксина, напроксена или атенолола.
Дигоксин: одновременный прием апиксабана (20 мг один раз в день) и субстрата P-gp дигоксина (0,25 мг один раз в день) не повлиял на AUC или Cmax дигоксина. Таким образом, апиксабан не ингибирует P-gp-опосредованный транспорт субстратов.
Напроксен: одновременное применение одной дозы апиксабана (10 мг) и напроксена (500 мг), широко используемого НПВС, не повлияло на AUC или Cmax напроксена.
Атенолол: одновременное применение одной дозы апиксабана (10 мг) и широко используемого бета-блокатора атенолола (100 мг) не изменило фармакокинетику атенолола.
[Передозировка наркотиков].
Антидота для апиксабана не существует. Передозировка апиксабаном может привести к повышенному риску кровотечения. При возникновении осложнений в виде кровотечения следует немедленно прекратить прием препарата и установить причину кровотечения. Необходимо рассмотреть соответствующие терапевтические меры, такие как хирургический гемостаз и введение свежезамороженной плазмы.
В контролируемом клиническом исследовании здоровые добровольцы принимали до 50 мг апиксабана перорально в течение 3-7 дней (25 мг дважды в день в течение 7 дней или 50 мг один раз в день в течение 3 дней) [что в 10 раз превышает максимальную рекомендуемую суточную дозу для людей] без клинически значимых побочных эффектов.
Доклиническое исследование на собаках показало, что пероральное применение активированного угля в течение 3 часов после приема апиксабана снижает воздействие апиксабана; поэтому применение активированного угля может быть рассмотрено при лечении передозировки апиксабана.
Если угрожающее жизни кровотечение невозможно остановить с помощью вышеуказанных терапевтических мер, можно рассмотреть возможность применения протромбин-концентрирующих комплексов (ПКС) или рекомбинантного фактора VIIa. У здоровых людей было показано, что 4-факторные протромбин-концентрирующие комплексы (ПКС) отменяют фармакологическое действие таблеток апиксабана в тесте на генерацию протромбина. Однако нет клинического опыта у отдельных пациентов, принимающих таблетки апиксабана, чтобы продемонстрировать, может ли использование 4-факторного концентрата протромбинового комплекса обратить кровотечение вспять. Несмотря на отсутствие опыта применения рекомбинантного фактора VIIa у пациентов, принимающих апиксабан, можно рассмотреть возможность повторного введения рекомбинантного фактора свертывания VIIa с корректировкой дозы на основании улучшения кровотечения.
[Клинические исследования].
Проект клинического исследования апиксабана был разработан с целью продемонстрировать эффективность и безопасность апиксабана для профилактики венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов, проходящих плановую артропластику тазобедренного или коленного сустава. В общей сложности 8 464 пациента были рандомизированы в двух основных двойных слепых международных многоцентровых исследованиях, в которых сравнивались апиксабан 2,5 мг дважды в день (4 236 пациентов) и эноксапарин 40 мг один раз в день (4 228 пациентов). Было 1262 пациента в возрасте 75 лет и старше (618 в группе апиксабана), 1004 пациента с низкой массой тела (≤60 кг) (499 в группе апиксабана), 1495 пациентов с ИМТ ≥33 кг/м2 (743 в группе апиксабана) и 415 пациентов с умеренным нарушением функции почек (203 в группе апиксабана).
В исследование ADVANCE-3 было включено 5 407 пациентов, подвергающихся плановой артропластике тазобедренного сустава, а в исследование ADVANCE-2 — 3 057 пациентов, подвергающихся плановой артропластике коленного сустава. Испытуемые получали либо апиксабан 2,5 мг перорально дважды в день, либо эноксапарин 40 мг подкожно один раз в день. Первая доза апиксабана вводилась через 12-24 часа после операции, а эноксапарин — за 9-15 часов до операции. Продолжительность приема апиксабана и эноксапарина составила 32-38 дней в исследовании ADVANCE-3 и 10-14 дней в исследовании ADVANCE-2.
На основании истории болезни пациентов в популяциях исследования ADVANCE-3 и ADVANCE-2 (8 464 пациента), у 46% была гипертония, у 10% — гиперлипидемия, у 9% — сахарный диабет и у 8% — ишемическая болезнь сердца.
По сравнению с эноксапарином у пациентов, которым проводилось плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава, апиксабан значительно снижал частоту первичной конечной точки — комбинированной конечной точки (все ВТЭ/смерть от всех причин) — и значимых конечных точек ВТЭ — проксимального тромбоза глубоких вен (ТГВ), несмертельной тромбоэмболии легочной артерии (ТЭ) и связанных с ВТЭ событий. Частота возникновения комбинированной конечной точки — смерти — была статистически достоверно выше (см. таблицу 2).
Таблица 2: Показатели эффективности по результатам основного испытания фазы III
Испытание ADVANCE-3 (бедро) ADVANCE-2 (колено) Испытательная доза
Доза
Продолжительность лечения Апиксабан
2,5 мг по 2 раза в день
35 ± 3 дня эноксапарин
40 mg sc od
35 ± 3 дня p-value Апиксабан
2,5 мг по 2 раза в день
12 ± 2 дня эноксапарин
40 mg sc od
12 ± 2 дня p-value Общее количество случаев ВТЭ/смертности от всех причин/количество пациентов
Количество происшествий 27/1949
1.39%74/1917
3.86%<0.0001147/976
15.06%243/997
24,37%<0,0001 Относительный риск
95% CI0.36
(0.22, 0.54) 0.62
(0,51, 0,74) Значительное событие конечной точки ВТЭ/количество пациентов
Частота событий10/2199
0.45%25/2195
1.14%0.010713/1195
1.09%26/1199
2,17%0,0373 Относительный риск
95% CI0.40
(0.15, 0.80) 0.50
(0.26, 0.97)
У пациентов, принимавших апиксабан 2,5 мг дважды в день, наблюдалась сопоставимая частота конечной точки безопасности — комбинированной конечной точки, включающей основные кровотечения, основные кровотечения и клинически значимые не основные кровотечения (CRNM) и все кровотечения — по сравнению с эноксапарином 40 мг один раз в день (см. таблицу 3). Кровотечение в месте операции было включено во все критерии кровотечения.
Таблица 3: Исходы кровотечений в основном исследовании фазы III*.
ADVANCE-3 (бедро) ADVANCE-2 (колено) Апиксабан
2,5 мг по 2 раза в день
35 ± 3 дня эноксапарин
40 mg sc od
35 ± 3 дня Апиксабан
2,5 мг по 2 раза в день
12 ± 2 дня эноксапарин
40 mg sc od
12 ± 2 дня Всего пролечено n = 2673n = 2659n = 1501n = 1508 Во время лечения1 Большое кровотечение 22 (0,8%)18 (0,7%)9 (0,6%)14 (0,9%) Летальный исход 0000 Большое кровотечение + CRNM 129 (4,8%)134 (5,0%)53 (3,5%)72 (4,8%) Все кровотечения 313 ( 11,7%)334 (12,6%)104 (6,9%)126 (8,4%)2 большое кровотечение во время послеоперационного лечения9 (0,3%)11 (0,4%)4 (0,3%)9 (0,6%) летальный исход 0000 большое кровотечение + CRNM96 (3,6%)115 (4,3%)41 (2,7%)56 (3,7%)все кровотечения 261 ( 9,8%)293 (11,0%)89 (5,9%)103 (6,8%)* Кровотечение в месте хирургического вмешательства было включено во все критерии кровотечения.
1Включает события, произошедшие после первого приема эноксапарина (до операции)
2 включает события, произошедшие после приема первой дозы апиксабана (после операции)
В исследовании ADVANCE-2 в общей сложности 180 пациентов из 6 исследовательских центров в Китае были рандомизированы на лечение двойным слепым методом (по 90 в каждой группе лечения). В исследовании ADVANCE-3 в общей сложности 245 пациентов из 7 исследовательских центров в Китае были рандомизированы на лечение двойным слепым методом (121 в группе апиксабана; 124 в группе эноксапарина).
Общие характеристики эффективности апиксабана у китайских пациентов соответствовали общим результатам исследования. В китайской подгруппе в группе лечения апиксабаном 2,5 мг BID наблюдалось меньше событий конечной точки, чем в группе лечения эноксапарином 40 мг QD (см. таблицу 4).
Таблица 4: Эффективность основного испытания фазы III (результаты по китайским подгруппам)
Испытание ADVANCE-3 (бедро) ADVANCE-2 (колено) Испытательная доза
Доза
Продолжительность лечения Апиксабан
2,5 мг по 2 раза в день
35 ± 3 дня эноксапарин
40 mg sc od
35 ± 3 дня Апиксабан
2,5 мг по 2 раза в день
12 ± 2 дня эноксапарин
40 mg sc od
12 ± 2 дня Общее количество случаев ВТЭ/смертности от всех причин/количество пациентов
Уровень инцидентов 0/86
0% 4/77
5.19% 7/67
10.45%17/73
23,29% Относительный риск
95% CI0
(0.00, 0.86) 0.45
(0,20, 0,99) Значительное событие конечной точки ВТЭ/количество пациентов
Частота событий0/94
0% 0/88
0% 1/78
1.28% 4/82
4,88% Относительный риск
95% ДИ не поддается оценке 0,26
(0.02, 1.71)
Общий профиль безопасности апиксабана у китайских пациентов соответствовал профилю безопасности в глобальных исследованиях. Апиксабан был безопасен и хорошо переносился китайскими пациентами, на протяжении всего исследования было зарегистрировано небольшое количество кровотечений (см. таблицу 5). Кроме того, общая частота неблагоприятных событий была значительно ниже у китайских испытуемых, и никто из китайских испытуемых не умер.
Таблица 5: Результаты безопасности при кровотечениях в китайской подгруппе основного испытания фазы III*.
ADVANCE-3 (бедро) ADVANCE-2 (колено) Апиксабан
2,5 мг по 2 раза в день
35 ± 3 дня эноксапарин
40 mg sc od
35 ± 3 дня Апиксабан
2,5 мг по 2 раза в день
12 ± 2 дня эноксапарин
40 mg sc od
12 ± 2 дня Всего пролечено n = 117n = 120n = 86n = 88 во время лечения1 большое кровотечение 0 (0,0%)2 (1,67%)0 (0,0%)0 (0,0%) летальный исход 0000 большое кровотечение + CRNM1 (0,85%) 4 (3,33%)0 (0,0%)1 (1,14%) все кровотечения4 (3,42%)5 (4,17%) 1 (1,16%)1 (1,14%)2 большое кровотечение во время послеоперационного лечения0 (0,3%)1 (0,83%)0 (0,0%)0 (0,0%) фатальное 0000 большое кровотечение + CRNM0 (0,0%)3 (2,5%)0 (0,0%)1 (1,14%)все кровотечения3 (2,56%)4 (3,33%)1 (1,16%)1 ( 1,14%)* Все критерии кровотечения включают кровотечение в месте операции.
1Включает события, произошедшие после первого приема эноксапарина (до операции)
2Включает события, произошедшие после приема первой дозы апиксабана (после операции)
В исследованиях II и III фазы, проведенных среди пациентов, которым предстояла плановая операция по замене тазобедренного или коленного сустава, общая частота таких нежелательных явлений, как кровотечение, анемия и нарушения трансаминаз (например, уровень аланиновой аминотрансферазы), была значительно ниже в группе апиксабана, чем в группе эноксапарина.
В исследовании, посвященном операции по замене коленного сустава, в группе апиксабана произошло четыре случая ПЭ, а в группе эноксапарина — ни одного в течение периода «намерения к лечению» по неизвестным причинам. В китайском подгрупповом исследовании ПЭ не возникало ни в одной из групп.
Фармакология и токсикология]
Фармакологические эффекты
Апиксабан — мощный, перорально эффективный, обратимый, прямой, высокоселективный ингибитор активного участка фактора Xa, антитромботическая активность которого не зависит от антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный с тромбом фактор Xa и подавляет активность тромбиногенных ферментов. Апиксабан не оказывает прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но косвенно ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную тромбином. Благодаря ингибированию фактора Xa апиксабан подавляет выработку тромбина и препятствует тромбообразованию. Доклинические испытания на животных моделях показали, что апиксабан оказывает антитромботическое действие при дозах, не влияющих на гемостатическую функцию, и предотвращает артериальный и венозный тромбоз.
Фармакодинамика
Фармакодинамический эффект апиксабана является отражением механизма его действия (ингибирование фактора Xa). Поскольку апиксабан ингибирует фактор Xa, он продлевает параметры коагуляционных тестов, таких как протромбиновое время (PT), INR и активированное частичное тромбопластиновое время (aPTT). Величина изменения этих параметров коагуляции мала и сильно варьируется при ожидаемой терапевтической дозе и не рекомендуется для оценки эффективности апиксабана.
В исследованиях in vitro с использованием различных имеющихся в продаже наборов для борьбы с фактором Xa апиксабан снижал ферментативную активность фактора Xa, что также свидетельствует о его антифакторной активности; однако результаты варьировались в зависимости от набора. Только хромогенный гепариновый анализ Rotachrom имеет данные клинических испытаний, которые выявили тесную и прямую линейную корреляцию между анти-факторной Xa активностью апиксабана и его концентрацией в плазме, причем анти-факторная Xa активность достигает максимума, когда концентрация в плазме достигает пика. В широком диапазоне доз концентрация апиксабана была линейно связана с его анти-факторной Xa активностью, а точность теста Rotachrom соответствовала требованиям клинических лабораторий. Изменения активности анти-фактора Xa в связи с изменением дозы и концентрации были более значительными и менее вариабельными, чем изменения параметров коагуляции после приема апиксабана.
Прогнозируемые устойчивые значения пика и впадины активности анти-фактора Xa после приема апиксабана 2,5 мг дважды в день составили 1,3 МЕ/мл (5-й/95-й процентиль 0,67-2,4 МЕ/мл) и 0,84 МЕ/мл (5-й/95-й процентиль 0,37-1,8 МЕ/мл) соответственно, т.е. соотношение пик/впадина активности анти-фактора Xa в течение интервала дозирования было менее 1,6 раза. соотношение было меньше 1,6-кратного.
Хотя при приеме апиксабана рутинный мониторинг воздействия не требуется, анализ Rotachrom® anti-Factor Xa может быть полезен в определенных ситуациях, когда знание воздействия апиксабана необходимо для принятия клинических решений, например, при передозировке препарата или экстренной хирургии.
Токсикологические исследования
Генотоксичность.
Результаты теста Эймса на апиксабан, теста на хромосомные аберрации клеток яичника китайского хомячка и микроядерного теста костного мозга крысы были отрицательными.
Репродуктивная токсичность.
Результаты теста на токсичность в отношении фертильности и раннего эмбрионального развития у крыс показали отсутствие значительного влияния на материнскую фертильность и отсутствие значительного влияния на рост и развитие потомства при введении апиксабана в дозах до 600 мг/кг. Во всех группах дозирования (50, 200 и 600 мг/кг/день) наблюдалось 1,2-1,6-кратное продление параметров коагуляции PT и aPTT у родительских крыс.
У беременных крыс и беременных кроликов, получавших апиксабан в дозе 3000 мг/кг/день и 1500 мг/кг/день, соответственно, перорально, не наблюдалось значительных нарушений роста и развития потомства, связанных с приемом препарата.
Результаты теста на перинатальную репродуктивную токсичность на крысах показали, что NOAEL для материнского репродуктивного эффекта составляет 1000 мг/кг/день, а NOAEL для роста и развития потомства — 25 мг/кг/день. Снижение показателей спаривания и фертильности потомства наблюдалось в группе с дозой ≥200 мг/кг/день, при этом AUC материнской крысы в 14 раз превышала AUC рекомендуемой дозы для человека (RHD), что имеет неопределенное клиническое значение.
Канцерогенность.
В тесте на канцерогенность у мышей и крыс, получавших апиксабан перорально в течение 104 недель, не наблюдалось увеличения частоты возникновения опухолей, связанных с приемом препарата, у самцов и самок мышей, получавших дозы до 1500 мг/кг/день и 3000 мг/кг/день, соответственно. У крыс в дозах до 600 мг/кг/день не наблюдалось увеличения частоты возникновения опухолей, связанных с пероральным приемом апиксабана.
[Фармакокинетика].
Поглощение
Абсолютная биодоступность апиксабана составляет приблизительно 50% в диапазоне доз 10 мг. Апиксабан быстро всасывается, достигая максимальной концентрации (Cmax) через 3-4 часа после приема. Прием пищи не влияет на AUC и Cmax апиксабана 10 мг. Апиксабан можно принимать во время или без еды.
В диапазоне доз 10 мг апиксабан имеет линейный фармакокинетический профиль и зависит от дозы. При дозах апиксабана ≥ 25 мг наблюдается ограниченное растворением всасывание и биодоступность снижается. Параметры воздействия апиксабана показали низкую или умеренную вариабельность с коэффициентом внутрииндивидуальной вариации (CV) приблизительно 20% и межиндивидуальной вариации приблизительно 30%.
Апиксабан 10 мг назначался перорально путем дробления двух таблеток апиксабана по 5 мг и последующего смешивания их в 30 мл воды. воздействие апиксабана, принятого после дробления, было сопоставимо с воздействием двух целых таблеток по 5 мг, принятых перорально. Апиксабан 10 мг назначался перорально путем измельчения 2 таблеток по 5 мг и смешивания их с 30 г яблочного пюре.
Cmax и AUC были снижены на 21% и 16%, соответственно, по сравнению с приемом 2 полных таблеток.
Снижение воздействия не было признано клинически значимым.
Одна таблетка 5 мг апиксабана, измельченная и суспендированная в 60 мл 5% раствора декстрозы, вводилась через назогастральный зонд, и воздействие апиксабана таким образом было аналогично воздействию в клинических исследованиях, в которых другие здоровые люди получали однократную пероральную дозу таблеток 5 мг апиксабана.
Результаты исследования биодоступности применимы к низким дозам апиксабана на основе предсказуемой, пропорциональной дозе фармакокинетической информации для апиксабана.
Распространение
У человека степень связывания с белками плазмы составляет приблизительно 87%. Объем распределения (Vss) составляет приблизительно 21 литр.
Метаболизм
Основным местом биотрансформации апиксабана является о-деметилирование или гидроксилирование 3-пиперидиноновой группы. Апиксабан в основном метаболизируется CYP3A4/5 и в меньшей степени CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2J2. Прототип апиксабана является основным лекарственным компонентом плазмы крови человека, при этом активных циркулирующих метаболитов не выявлено. Апиксабан является субстратом для белка-транспортера P-gp и белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP).
Выделение
Апиксабан может выводиться из организма различными путями. После приема апиксабана у человека примерно 25% появляется в виде метаболитов, большинство из которых обнаруживается в фекалиях. Почечная экскреция составляет приблизительно 27% от общего клиренса. Кроме того, в клинических испытаниях было обнаружено дополнительное желчевыделение, а в неклинических испытаниях — дополнительное прямое кишечное выведение.
Общий клиренс апиксабана в организме составляет приблизительно 3,3 л/ч, а период полувыведения — около 12 часов.
Особые группы населения.
Почечная недостаточность
Почечная недостаточность не влияет на максимальную концентрацию апиксабана в плазме крови. Экспозиция апиксабана увеличивается при снижении функции почек (оценивается по клиренсу креатинина). Площадь под кривой плазменной концентрации (AUC) апиксабана была увеличена на 16%, 29% и 44% у пациентов с легким (клиренс креатинина 51-80 мл/мин), умеренным (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) и тяжелым (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) нарушением функции почек, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальным клиренсом креатинина. Почечная недостаточность не оказала существенного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме и анти-FXa активностью.
Поражение печени
В исследовании, в котором сравнивались пациенты с легким поражением печени (класс А по Чайлд-Пью, с оценкой 5 баллов в 6 случаях и 6 баллов в 2 случаях)
и умеренной печеночной недостаточностью (класс B по Чайлд-Пью, из них 6 случаев — 7 баллов и 2 случая — 8 баллов) и здоровых людей (16 случаев), не было выявлено изменений в фармакокинетике и фармакодинамике апиксабана у пациентов с печеночной недостаточностью после однократного приема апиксабана 5 мг. Изменения анти-FXa активности и INR у пациентов с легким или умеренным поражением печени были сопоставимы с таковыми у здоровых людей.
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов (>65 лет) концентрация препарата в плазме была выше, чем у молодых пациентов, при этом средняя AUC была примерно на 32% выше.
Пол
Воздействие апиксабана примерно на 18% выше у женщин, чем у мужчин. Корректировка дозы не требуется.
Этническая и расовая принадлежность
Результаты клинических исследований I фазы не показали существенных различий в фармакокинетике апиксабана между европеоидной/кавказской, азиатской и чернокожей/афроамериканской популяциями. Был проведен популяционный фармакокинетический анализ пациентов, принимающих апиксабан после элективной артропластики тазобедренного или коленного сустава, и результаты совпали с результатами исследования I фазы, описанного выше.
Масса тела
Воздействие апиксабана было снижено примерно на 30% у пациентов с весом от 65 кг до 85 кг и увеличено примерно на 30% у пациентов с весом 50 кг по сравнению с пациентами с весом от 65 кг до 85 кг. Корректировка дозы не требуется.
Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи
Фармакокинетическая/фармакодинамическая (PK/PD) связь между концентрацией апиксабана в крови и несколькими фармакодинамическими конечными точками (активность антифактора Xa, INR, PT, aPTT) была оценена для доз от 0,5 мг до 50 мг. Связь между концентрацией апиксабана и активностью фактора Xa наиболее соответствует линейной модели. Взаимосвязь ПК/ПД у пациентов, подвергающихся плановой артропластике тазобедренного или коленного сустава, соответствовала результатам, полученным у здоровых людей.
[Хранение].
Хранить в запечатанном виде.
Упаковка
Поливинилхлорид/полиэтилен/поливинилиденхлорид твердые фармацевтические ламинированные жесткие таблетки и фармацевтическая упаковка из алюминиевой фольги, в коробке.
7 таблеток/таблетка, 1 пластина/коробка; 7 таблеток/таблетка, 2 пластины/коробка; 10 таблеток/таблетка, 1 пластина/коробка; 10 таблеток/таблетка, 2 пластины/коробка; 10 таблеток/таблетка, 6 пластин/коробка.
[Дата истечения срока действия].
24 месяца.
【Стандарт исполнения】.
【Номер разрешения】
[Держатель разрешения на внесение наркотиков в список
* Название: Qilu Pharmaceutical (Hainan) Co.
* Юридический адрес: № 273, проспект Наньхай, Национальная зона высоких технологий Хайкоу — A
Почтовый индекс: 570314
Контакт: 0898-68629588
Факс: 0898-68629588
Веб-сайт: http://www.qilu-hainan.com
【Производственное предприятие】.
*Название компании: Qilu Pharmaceutical (Hainan) Co.
*Адрес производства: № 273, проспект Наньхай, Национальная зона высоких технологий Хайкоу, город Хайкоу, Китай — A
Почтовый индекс: 570314
Contact：0898-68629588
Факс: 0898-68629588
Веб-сайт: http://www.qilu-hainan.com