Медуллобластома является наиболее распространенной первичной злокачественной опухолью головного мозга у детей и одной из самых злокачественных нейроэпителиальных опухолей центральной нервной системы. Она занимает второе место по частоте встречаемости среди всех опухолей ЦНС у детей после астроцитомы. Это злокачественная опухоль, представляющая серьезную угрозу для жизни и качества жизни детей. В последние годы исследования патогенеза и лечения детской медуллобластомы быстро прогрессировали, и выживаемость пациентов резко возросла, причем за рубежом часто сообщается о 5-летней выживаемости до 80-90% и даже более, а в значительной части случаев — о долгосрочной выживаемости. Прежнее впечатление, что у этого заболевания плохой прогноз, полностью изменилось. С другой стороны, с широким распространением послеоперационной радиотерапии все большее внимание привлекает вопрос о том, как бороться с ближайшими и долгосрочными осложнениями после радиотерапии. В данной статье рассматриваются новые разработки и перспективы в лечении детской медуллобластомы за последние годы, основное внимание уделяется радиотерапии, химиотерапии и прогнозу.
Медуллобластома растет в мозжечке и четырех желудочках мозга и по частоте встречаемости уступает только астроцитоме. Пиковый возраст начала заболевания — около 7 лет. Медуллобластома имеет высокую склонность к метастазированию в лептоменингис и особенно часто встречается у детей младшего возраста.
Медуллобластома (МБ) является наиболее распространенной первичной злокачественной опухолью головного мозга у детей и одной из самых злокачественных нейроэпителиальных опухолей центральной нервной системы. Она представляет собой разновидность примитивной нейроэктодермальной опухоли (ПНЭО) и относится к IV классу по классификации неврологических опухолей ВОЗ.
PNETS — это тип эмбриональной опухоли нервной системы, которая является чрезвычайно злокачественной, происходит из клеток эмбрионального остатка и может возникнуть в любом месте мозговой ткани. PNETS в мозжечке называется медуллобластомой, отсюда название примитивная нейроэпителиальная опухоль мозжечка; аналогичные структуры в головном и спинном мозге в совокупности известны как PNETS. МБ происходит из эмбриональных остатков тканей. Одна из возможностей заключается в том, что он берет начало в наружном слое клеток гранулезы мозжечка эмбриона, который постепенно исчезает примерно через шесть месяцев после рождения. Другая может происходить из примитивных клеток в центрах пролиферации вентрикулярного канала заднего медуллярного паруса, и эти клетки могут сохраняться в течение нескольких лет после рождения.
МБ — это опухоль, чувствительная как к радиотерапии, так и к химиотерапии. Стандартное послеоперационное лечение включает радиотерапию и химиотерапию.
Прогноз для детей с МБ в последние годы значительно улучшился, а у некоторых детей с ранней стадией МБ 5-летняя выживаемость достигает 90%. Такое улучшение результатов лечения объясняется тремя основными факторами.
(1) совершенствование хирургических методов.
(2) Использование радиотерапии, особенно радиотерапии всего головного и всего спинного мозга.
(3) возросшее в последние годы понимание роли химиотерапии в лечении МБ у детей.
В настоящее время трудности в лечении медуллобластомы сводятся в основном к двум аспектам.
(1) Как справиться с долгосрочными осложнениями, такими как когнитивные нарушения и задержка роста, вызванными обычными дозами радиотерапии у детей.
(2) Как уменьшить побочные эффекты радиотерапии и одновременно улучшить выживаемость детей младшего возраста с медуллобластомой.
1. классификация, стадирование и клинические прогностические факторы МБ
Обычный международный метод классификации заключается в разделении МБ у детей на группы высокого и низкого риска. Градация в основном основывается на.
(1) наличие или отсутствие субарахноидальных метастазов (2) возраст пациента (3) размер послеоперационных остатков.
Таблица 1. Градация МБ у детей
Группа низкого риска, группа высокого риска
Возраст при первом диагнозе ＞3 года ≤3 лет
стадия M0
Послеоперационный остаток <1,5 см2 >1,5 см2
Исследования показали, что наличие субарахноидальных метастазов и возраст пациента являются определенными прогностическими факторами. В последние годы все чаще высказывается мнение, что послеоперационные остатки не влияют на прогноз пациентов, на том основании, что МБ является патологически нечетким, что «полная резекция» в строгом смысле слова невозможна, и что небольшое количество послеоперационных остатков может быть уничтожено адъювантной послеоперационной радиотерапией.
Фактически, наиболее часто используемым методом классификации МБ у детей является система стадирования Чанга для МБ в задней черепной борозде: Таблица 2.
Таблица 2. Система стадирования МБ задней черепной ямки по Чангу
Опухоль in situ
Опухоль T1 <3 см в диаметре; ограничена земляным червем, крышей четырех желудочков или частично инвазирует полушарие мозжечка
Опухоль T2 ≥3 см в диаметре; дальнейшая инвазия в соседние структуры или частичная инфильтрация четырех желудочков сердца
Опухоль T3a, инвазирующая более двух соседних структур или полностью заполняющая четыре желудочка (распространяющаяся на акведук, задний срединный проход или оба прохода) со значительной гидроцефалией
T3b опухоль, исходящая из основания четырех желудочков и заполняющая четыре желудочка
Опухоль T4 распространяется дальше через акведук в третий желудочек или вниз в верхний шейный отдел продолговатого мозга
Присутствуют диссеминированные метастазы
M0 нет признаков субарахноидальных метастазов
M1 цитология спинномозговой жидкости выявляет опухолевые клетки
M2 Узловые метастазы, обнаруженные в субарахноидальном пространстве головного мозга или в боковых желудочках трех желудочков мозга
M3 Узловые метастазы, обнаруженные в субарахноидальном пространстве спинного мозга
M4 экстраневрологическое метастазирование
Определение стадии М основывается на результатах нейровизуализации и цитологии ЦСЖ. В идеале оценка должна проводиться до операции, т.е. и визуализация, и цитология ЦСЖ должны проводиться до операции. Это связано с тем, что послеоперационная нейровизуализация и компоненты цитологии ЦСЖ неизбежно будут затронуты процедурой. Образцы ЦСЖ должны быть получены при люмбальной пункции. Это связано с тем, что во многих случаях опухолевые клетки могут быть обнаружены при люмбальной пункции ЦСЖ во время интрацеребровентрикулярной ЦСЖ (-).
Прогноз обычно считается хорошим для пациентов со стадией M0 и плохим для пациентов со стадиями M1-4. К такому же выводу пришли Зельцер и Кортманн.
2. Биологические прогностические факторы
Последние достижения в изучении молекулярной и клеточной биологии опухолей привели к новому пониманию механизмов, лежащих в основе развития МБ. Несколько исследователей обнаружили корреляцию между степенью апоптоза опухолевых клеток при возникновении МБ и прогнозом пациентов. Несколько исследователей использовали концевой маркер транслокатора дезоксирибонуклеиновой кислоты для выявления апоптоза в образцах опухолей, полученных от 43 детей с МБ. Авторы обнаружили, что образцы опухоли с высоким апоптотическим индексом (т.е. среднее количество апоптотических клеток на одно мощное поле зрения) всегда соответствовали хорошему прогнозу для ребенка, и что этот биологический показатель имел независимое влияние на прогноз, независимо от клинического класса (группа высокого или низкого риска).
Одна группа обнаружила, что экспрессия TrkC, высокоаффинного рецептора нейротрофического фактора, у детей с МБ всегда приводила к хорошему прогнозу. Хотя точная роль нейротрофических факторов в росте опухоли неизвестна, существует гипотеза, что TrkC опосредует апоптоз через активацию нейротрофического фактора-3, тем самым подавляя рост опухоли.
Гротцер проанализировал экспрессию TrkC в фиксированных формалином образцах опухолей 87 детей с ПНЭТС. С помощью одностороннего ANOVA было установлено, что экспрессия TrkC является единственным наиболее биологически важным прогностическим фактором, и была предложена новая градация опухолевого риска для PNETS: (1) группа высокого риска: низкий уровень экспрессии TrkC; клиническая стадия ≥M1 (2) группа промежуточного риска: низкий уровень экспрессии TrkC; клиническая стадия ≥M0 (3) группа низкого риска: высокий уровень экспрессии TrkC; независимо от ранней или поздней стадии M.
Определенные нейропептиды также играют роль в нормальном развитии мозжечка и росте опухоли. Нейропептидный ингибитор роста SS-14 является регулятором роста и развития мозжечка. Одно исследование продемонстрировало экспрессию SS-14 в медуллобластоме мозжечка. Этот вывод позволяет предположить, что SS-14 может играть роль в дифференциации и пролиферации опухолевых клеток. Кроме того, в МБ была обнаружена экспрессия рецепторов кишечного вазоактивного пептида (VIP), а исследования показали, что VIP подавляет пролиферацию клеточных линий опухолей МБ.
3. радиотерапия
Радиотерапия, особенно радиотерапия всего головного и всего спинного мозга, является первым выбором лечения МБ у детей после операции. Некоторые иностранцы называют радиотерапию всего головного и всего спинного мозга «золотым стандартом» лечения MB.
Helseth обобщил 111 случаев МБ задней черепной ямки у детей в период с 1960 по 1997 г. 5-летняя выживаемость при МБ в период с 1960 по 1973 г., когда радиотерапия не была доступна, была нулевой; после 1974 г., когда радиотерапия была введена в рутинное лечение МБ, 5-летняя выживаемость подскочила до 53%. Тридцать четыре из этих пациентов прожили 13,5 лет. Хелсет также отметил, что побочные эффекты радиотерапии были столь же заметны, как и ее терапевтический эффект. Шестьдесят один процент детей в этой группе страдали от последствий, связанных с радиотерапией: задержка роста, когнитивные, учебные и социальные нарушения. Радиотерапия подобна «обоюдоострому мечу». С одной стороны, он предлагает прорыв в лечении МБ, но с другой стороны, это вызов для снижения долгосрочных осложнений радиотерапии.
После проведения только местной лучевой терапии менее 10% детей остаются без рецидивов через 5 лет. В отличие от этого, более 50% детей, получивших радиотерапию всего головного и спинного мозга + местную радиотерапию, имеют безрецидивную выживаемость в течение 5 лет. Это свидетельствует о важности радиотерапии всего головного мозга и спинного мозга в лечении МБ у детей.
В настоящее время обычная доза радиотерапии всего головного мозга составляет 3600 сГр (в расчете 150-180 сГр в день). Радиотерапия локализованного поражения или задней черепной ямки должна составлять 5400 сГр или более, что означает, что еще 1800 сГр дается в качестве дополнения к первичному очагу поражения.
В области радиотерапии МБ у детей существуют две основные горячие точки в последних исследованиях.
(1) можно ли уменьшить долгосрочные осложнения, такие как когнитивные нарушения, путем сокращения объема радиотерапии всего головного мозга и всего спинного мозга в педиатрической популяции с низким риском без ущерба для общей выживаемости.
(2) Можно ли уменьшить побочные эффекты радиотерапии с помощью гиперсегментированного подхода к радиотерапии.
Deutsch провел проспективное рандомизированное контролируемое исследование с целью изучения возможности снижения дозы послеоперационной радиотерапии у детей со стадией M0 MB. Он рандомизировал 126 пациентов со стадией T1-3a M0 MB в возрасте от 3 до 21 года в период с 1986 по 1990 год на две группы. Первая группа получала традиционные 3600 сГр (в 13 фракциях), а вторая — 2340 сГр (в 13 фракциях), и исследование было прекращено через 16 месяцев, поскольку частота рецидивов и распространения метастазов была значительно выше во второй группе, чем в первой, при анализе на этапе 16 месяцев. Общие показатели рецидивов и метастазов на 5-м году жизни были выше в группе низкодозового лечения цельным мозгом и спинным мозгом, чем в контрольной группе. 8-летняя выживаемость без болезни составила 52% и 67% в экспериментальной и контрольной группах, соответственно.
Для изучения терапевтической ценности низкодозовой радиотерапии всего мозга и спинного мозга + адъювантной химиотерапии у детей с МБ компания Packer провела низкодозовую радиотерапию всего мозга и спинного мозга (23,4 Гр) + обычный объем локальной радиотерапии (55,8 Гр) 65 детям в возрасте 3-10 лет с МБ. Химиотерапия винкристином, CCNU и цисплатином проводилась во время и после радиотерапии. Пакер пришел к выводу, что использование низкодозовой радиотерапии всего мозга и спинного мозга + адъювантной химиотерапии у детей со стадией M0 MB является эффективным способом снижения ущерба от радиотерапии при обеспечении выживаемости пациентов.
Однако этот подход не применим в группе детей с высоким риском.
Чтобы изучить возможность применения низкодозной радиотерапии в лечении МБ у детей из группы высокого риска, компания Prodas провела низкодозную радиотерапию всего мозга, всего спинного мозга + химиотерапию у 34 пациентов с ПНЭТС в период с 1984 по 1992 год. Из них 27 были МБ, 5 — пинеобластома и 2 — супратенториальная ПНЭТС. Из 27 детей с МБ 12 были в стадии M0, а 15 — в стадии M1 или выше. 5-летняя выживаемость без болезни и выживаемость после лечения составили 52% и 73% при стадии M0; 20% и 40% при стадии M1 и выше, соответственно. Авторы пришли к выводу, что использование низкодозной радиотерапии всего головного мозга и спинного мозга в группе высокого риска детей с МБ не улучшило прогноз пациентов, а скорее только увеличило риск рецидива и диссеминированных метастазов. Причины плохого исхода были напрямую связаны с неадекватной дозой радиотерапии всего мозга и всего спинного мозга.
Гиперсегментационная радиотерапия — еще одна попытка, предпринятая в последние годы для снижения долгосрочных осложнений радиотерапии.
Прадос использовал гиперфракционированную радиотерапию (72 Гр на первичные очаги и 30 Гр на невралгию) в лечении 39 детей с недавно диагностированным ПНЭТС. В результате 5-летняя выживаемость детей из группы низкого риска составила 69%, при этом диссеминированные метастазы были обнаружены за пределами первичного поражения в 44% случаев. Эта группа случаев не позволяет предположить, что радиотерапия гиперсегментации значительно улучшает прогноз детей с МБ.
Аллен использовал гиперсегментированную схему радиотерапии, дополненную химиотерапией, у 23 детей с ПНЭТС в возрасте старше 3 лет, лечившихся с 1989 по 1995 год. Из них 19 были MB, 15 — M0 стадии (все дети с M0 стадией были T3b-T4) и четверо — M1 стадии или старше. Все пациенты были пролечены хирургическим путем, а радиотерапия была начата в течение 4 недель после операции, в расщепленной дозе 1 Гр дважды в день (36 Гр на невралгию и 72 Гр на локальное поражение). В результате 15 детей со стадией M0 достигли 95% безрецидивной выживаемости, которая составила 6,5 лет. Эта группа случаев, по-видимому, хорошо поддается лечению, но из-за небольшого количества случаев в этой группе она еще не убедительна.
Точная целесообразность радиотерапии с гиперсегментацией еще предстоит изучить, поскольку нет международных доказательств, полученных в результате рандомизированных двойных слепых исследований, и предстоит провести долгосрочное клиническое наблюдение, действительно ли этот протокол может снизить частоту долгосрочных осложнений, таких как нейроэндокринная дисфункция и умственная отсталость.
Недавно для лечения МБ были применены стереотаксические методы, которые, как считается, позволяют максимально сконцентрировать дозу облучения на ложе опухоли, при этом минимизируя радиологическое повреждение нормальной ткани мозга, окружающей ложе опухоли, особенно повреждение слуха, вызванное облучением улитки. Однако долгосрочная эффективность этого метода радиотерапии нуждается в дальнейшем изучении.
4. химиотерапия
Еще в 1970-х и 1980-х годах исследования роли химиотерапии в лечении детей с МБ высокого риска показали, что радиотерапия с последующей химиотерапией в группе детей с МБ высокого риска может значительно улучшить прогноз детей. С целью дальнейшего подтверждения роли химиотерапии в лечении детей с МБ и изучения реакции на химиотерапию в группе низкого риска, Packer провел лечение группы детей с МБ обычной радиотерапией плюс химиотерапия, затем химиотерапия винкристином и химиотерапия CCNU плюс цисплатин после радиотерапии. В результате у 63 детей в группе высокого риска 5-летняя выживаемость без болезни составила 85%, а в группе низкого риска — 90%, по сравнению с 50% в группе детей с МБ, лечившихся без химиотерапии в течение того же периода. Это свидетельствует о том, что роль химиотерапии в лечении МБ у детей весьма положительна.
Поскольку и радиотерапия, и химиотерапия являются окончательными и эффективными методами лечения МБ у детей. Итак, лучше ли проводить послеоперационную адъювантную терапию у детей с МБ, или выгоднее сначала лечить пациентов химиотерапией, а затем радиотерапией?
Недавно был предложен так называемый подход «неоадъювантной химиотерапии», т.е. химиотерапии перед радиотерапией. Этот подход основан на идее, что
(1) дети лучше переносят химиотерапию, так как резервы костного мозга пациента не разрушаются в начале химиотерапии.
(2) Хотя и радиотерапия, и химиотерапия цисплатином являются ототоксичными, последовательность химиотерапии с последующей радиотерапией и радиотерапии с последующей химиотерапией позволит снизить степень ототоксичности.
(3) Такой подход позволит уменьшить послеоперационные остатки и тем самым повысить терапевтическую эффективность радиотерапии. Однако этот гипотетический взгляд оказался не совсем верным.
Толерантность детей к миелосупрессии, вызванной химиотерапией, улучшается, но тяжелая миелосупрессия, вызванная самой химиотерапией, задерживает или удлиняет курс радиотерапии, что явно не способствует стандартизации лечения MB и, следовательно, снижает его эффективность.
Детская онкологическая группа (США) сравнила эффективность двух схем лечения МБ у детей. В одном случае используется схема химиотерапии «восемь препаратов за один день», которая проводится до и после радиотерапии. В другой схеме использовалась радиотерапия с последующей химиотерапией винкристином, CCNU и преднизоном. В результате 5-летняя выживаемость без болезни составила 45% и 63% в группах до и после лучевой химиотерапии, соответственно. Аналогичные выводы были сделаны в двух недавних клинических исследованиях, проведенных в Германии и США соответственно.
В целом, полученные в настоящее время данные свидетельствуют в пользу схемы лечения, включающей радиотерапию с последующей химиотерапией.
Результаты лечения МБ у детей из группы высокого риска были неудовлетворительными. Хотя сообщалось о высоких показателях 85% 5-летней выживаемости, в большинстве групп больных такие показатели не достигаются. Улучшение выживаемости у детей из группы высокого риска зависит от увеличения доз радиотерапии и химиотерапии, которые неизбежно усиливают осложнения радиотерапии. Последние исследования в этой области сосредоточены на том, как повысить выживаемость пациентов за счет увеличения лекарственной силы химиотерапевтических агентов или увеличения дозы препаратов. При возникшей тяжелой супрессии костного мозга некоторые предлагают использовать трансплантацию костного мозга для поддержания нормального курса химиотерапии.
Прогноз для случаев детского МБ, рецидивирующего после радиотерапии, крайне неблагоприятный, большинство детей умирает в течение 18 месяцев после рецидива. Обычная химиотерапия не в состоянии контролировать прогрессирование заболевания. Исследования показали, что высокодозная химиотерапия с трансплантацией костного мозга приводит к долгосрочному контролю в 30-40% случаев рецидива.
5. лечение детей младшего возраста
Наиболее сложным аспектом лечения детей с МБ является лечение детей младше 3 лет. Дети младше 3 лет с МБ подвержены более высокому риску рецидива и более склонны к развитию долгосрочных осложнений после лечения. Наличие диссеминированных метастазов на момент первоначальной диагностики у детей младшего возраста с МБ может способствовать ухудшению их прогноза.
Ривера проанализировала выживаемость 49 детей в возрасте до 3 лет с МБ, и общая выживаемость после операции + радиотерапии или химиотерапии составила 38%. У детей со стадией M0 он составил 40%, а у детей со стадией M1 и выше — 32%. Частота рецидивов высока у детей младшего возраста с МБ, и Калифа сообщила о высокой частоте рецидивов в 77% в группе из 35 детей младшего возраста с МБ. Рецидив у детей младшего возраста с МБ, как правило, происходит через 6-9 месяцев после операции.
В связи с плохой переносимостью младенцами радиотерапии, общепринятая схема лечения заключается в проведении радиотерапии всего головного мозга, всего спинного мозга и заднего черепного углубления на 15-25% меньше обычной дозы. Однако такой подход часто приводит к значительному увеличению частоты рецидивов, а адъювантная химиотерапия не компенсирует сниженный терапевтический эффект от неадекватных доз радиотерапии.
Также были предприняты попытки заменить радиотерапию химиотерапией до достижения ребенком 3 лет и начать регулярную радиотерапию после достижения ребенком 3 лет, чтобы избежать радиационного повреждения в «восприимчивый период» младенчества и детства. Однако результаты нескольких клинических исследований, основанных на этом подходе, были противоречивыми, и целесообразность такого подхода требует дальнейшего изучения.
Также было показано, что некоторые виды послеоперационной химиотерапии с последующей радиотерапией после 3-летнего возраста или просто послеоперационная химиотерапия не могут достичь показателей выживаемости, достигнутых при обычной послеоперационной радиотерапии. Это еще один аспект, доказывающий, что радиотерапия играет важную роль в лечении лиц молодого возраста.
Современные исследования в области лечения детей младшего возраста с МБ сосредоточены на интенсивной интратекальной химиотерапии.