Рак мочевого пузыря является наиболее распространенной злокачественной опухолью мочевыделительной системы. Более 90% пациентов с раком мочевого пузыря — это метастатическая эпителиальная карцинома (МЭК), в то время как около 55-60% пациентов с впервые диагностированным раком мочевого пузыря — это поверхностный рак мочевого пузыря. К поверхностному раку мочевого пузыря относятся все виды рака мочевого пузыря на стадиях от T0G1 до T1G3, включая карциному in situ. У таких пациентов высок процент рецидивов даже после соответствующего внутриполостного или открытого лечения. Обычно рецидивы остаются хорошо дифференцированным поверхностным раком мочевого пузыря, но примерно у 16% — 25% пациентов наблюдается повышение патологической градации опухоли, а примерно у 10% поверхностных раков мочевого пузыря развивается инфильтрация мышц или отдаленные метастазы. Крайне важно использовать различные методы лечения поверхностного рака мочевого пузыря в зависимости от его типа.
1. внутриполостное лечение поверхностного рака мочевого пузыря
1.1 Трансуретральная электрическая резекция (ТУРБт)
Большинство поверхностных форм рака мочевого пузыря можно лечить с помощью ТУРБТ для удаления видимой опухоли. 5-летняя выживаемость после ТУРБТ в этой группе пациентов составляет около 70%, при этом от 10% до 15% поверхностных раков мочевого пузыря в конечном итоге требуют более инвазивного подхода. Хорошо дифференцированные или лучше поверхностные раки мочевого пузыря на стадиях Tis и Ta реже рецидивируют и инфильтрируются, тогда как частота мышечной инфильтрации при поверхностных раках мочевого пузыря на стадии T1 может достигать 46%, особенно при плохо патологически дифференцированных опухолях мочевого пузыря G3.
Поэтому рак мочевого пузыря высокого риска (T1G3) следует рассматривать как высокопотенциально инвазивный. Некоторые авторы предполагают, что некоторые пациенты с поверхностным раком мочевого пузыря подвергаются ТУРБТ, но на самом деле часть опухоли все еще не полностью резецирована; в исследовании Klan et al. у 40% пациентов, которые считались перенесшими ТУРБТ, через шесть недель после повторной эксцизии была обнаружена локализованная опухоль. выполнен.
Считается, что он превосходит по эффективности частичную цистэктомию. Поэтому он может практически заменить его. Однако из-за рецидивирующего характера опухоли, особенно при раке мочевого пузыря высокого риска, адъювантное лечение и тщательное наблюдение после ТУРБТ необходимы.
1.2 Фотодинамическая терапия
Производные гематопорфирина (HPD) легко поглощаются клетками злокачественных опухолей, имеют длительное время удержания и стимулируются лазерным светом с определенной длиной волны для производства мономорфного кислорода, который повреждает митохондрии и убивает опухолевые клетки и их сосудистую систему. Он также активируется белым светом и может быть использован для обнаружения небольших раковых очагов или раковых очагов in situ. Фотодинамическая терапия требует 6-8 недель избегания света после процедуры.
Основными осложнениями являются фоточувствительный дерматит и контрактура мочевого пузыря. 5-аминолирулиновая кислота (ALA) является новым фотосенсибилизирующим веществом, которое преодолевает недостатки HPD и имеет преимущество в том, что оно не вызывает аллергии и не требует избегания света. инфузия ALA может вызвать накопление эндогенного гематопорфирина в опухолевой ткани. kriegmair et al. применили фотодинамику инфузии ALA в мочевом пузыре. лечил 10 пациентов с рецидивирующим раком мочевого пузыря. Через 10-12 недель после лечения в 4 случаях наступило излечение, в 2 случаях улучшение, в 1 случае неэффективность и в 3 случаях прогрессирование.
1.3 Лазерная терапия
Существует более 10 типов лазеров для лечения опухолей мочевого пузыря. Преимущества лазерного лечения заключаются в безопасности, простоте, меньшем кровотечении и возможности проведения под поверхностной анестезией мочевого пузыря без стимуляции закрытого нерва и случайной травмы. Лазер не имеет эффекта электрического поля и может использоваться у пациентов с кардиостимуляторами. Лазерное облучение также блокирует лимфатические пути опухоли и предотвращает распространение раковых клеток. Поверхностные опухоли мочевого пузыря можно лечить непосредственно гольмиевым или Nd:YAG лазером.
Если опухоль больше 1,0 см, перед лазерной вапоризацией и коагуляцией может быть использована ТУРБТ. Недостатком прямого лазерного лечения является отсутствие прямого доступа к гистопатологическим образцам и отсутствие гистопатологического заключения. Хотя некоторые исследования пришли к выводу, что лазер и ТУРБТ одинаково эффективны при лечении поверхностного рака мочевого пузыря, клиническое применение лазера гораздо реже, чем ТУРБТ.
1.4 Внутриполостная термотерапия
Использование катетера с микроволновой генерацией на головном конце, введенного в мочевой пузырь для повышения температуры внутри мочевого пузыря до 42,5-45,5°C, вместе с инфузией химиотерапевтических агентов, таких как митомицин, также достигло определенной эффективности.
2. лекарственная инфузионная терапия при поверхностном раке мочевого пузыря
2.1 Инфузия одного препарата
2.1.1 Химические препараты В настоящее время используются следующие химические препараты.
(1) Тиотепа (ТТ) — это внутрипузырный химиотерапевтический препарат, который впервые был использован в 1960-х гг. Это алкилирующий агент, который действует в основном путем повреждения ДНК через сшивание с двумя нитями ДНК и влияет на деление раковых клеток. Обычно 60 мг растворяют в 60 мл физраствора.
Применение тиотепа после ТУРБТ снижает частоту рецидивов опухолей с 73% до 47%. Однако также сообщалось, что тиотеп не обладает значительной эффективностью независимо от метода инстилляции. Тиотеп все еще широко используется в некоторых районах из-за его низкой местной токсичности и низкой стоимости. Из-за низкой молекулярной массы (198 Da) он легко всасывается эпителием мочевыводящих путей и может вызвать миелосупрессию у 15-20% пациентов. Во время лечения необходимо часто проводить анализы эритроцитов и тромбоцитов.
(2) Митомицин (MMC) — это антибиотический химиотерапевтический препарат, который подавляет синтез ДНК. Из-за своей молекулярной массы 334 Da он редко всасывается через эпителий мочи, вызывая токсические реакции, такие как миелосупрессия. Митомицин можно вводить сразу после ТУРБТ. Использование митомицина одинаково эффективно у пациентов, у которых перфузия тиотепа оказалась безуспешной.
Хейни и др. рандомизировали 149 случаев поверхностного рака мочевого пузыря на две группы для сравнения эффективности тиотепа и митомицина и обнаружили, что частота полного ответа составила 26% в группе тиотепа и 39% в группе митомицина, а частота частичного ответа — 53% в группе тиотепа и 63% в группе митомицина. Однако частота осложнений, вызванных митомицином, варьировалась примерно от 5% до 50%. Основными проявлениями являются химический цистит, аллергические реакции, подавление костного мозга и стриктуры уретры. Реже встречаются кальцификация стенки мочевого пузыря и уменьшение емкости мочевого пузыря. Митомицин стоит дороже из-за более высокой дозировки.
(3) Адриамицин (ADM, DOX) также является антибиотиком химиотерапевтическим агентом с молекулярной массой 580 Da и редко всасывается. Побочные эффекты в основном представлены химическим циститом, который может возникнуть примерно у 50% пациентов; у нескольких пациентов может возникнуть тяжелая контрактура мочевого пузыря.
Он используется в различных схемах перфузионной химиотерапии при раке мочевого пузыря, но доза не должна быть меньше 50 мг. Частота перфузии варьируется от 3 раз/неделю до 1 раза/месяц, при этом менее половины пациентов достигают полной ремиссии и около 1/3 — частичной ремиссии. В отношении адриамицина не было зарегистрировано существенной разницы в показателях ремиссии между опухолями с высокой и низкой степенью тяжести.
(4) Эпирубицин является производным адриамицина и значительно менее токсичен, чем адриамицин. Нет существенной разницы в эффективности этих двух препаратов по сравнению с адриамицином в предотвращении послеоперационных рецидивов, но они лучше переносятся, а частота возникновения химического цистита составляет около 5%.
(5) Другими широко используемыми химическими агентами являются гидроксил камптотецина (Hydroxyl) и этоглюцид (Epodyl, Etoglucid).
2.1.2 Биореактивные модификаторы
С 1976 года, когда Морале впервые сообщил об инстилляции БЦЖ в мочевой пузырь для профилактики поверхностного рака мочевого пузыря, сегодня принято считать, что БЦЖ является лучшим методом профилактики рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря и лечения карциномы in situ (Tis). Большинство контролируемых сравнительных исследований показали, что внутрипузырная перфузия БЦЖ является удовлетворительной и что БЦЖ значительно эффективнее других внутрипузырных химиотерапевтических препаратов в снижении частоты рецидивов рака мочевого пузыря и предотвращении прогрессирования поражения. Его следует рассматривать как препарат первой линии для лечения.
Частота рецидивов опухоли после ТУРБТ составила 42%, а добавление БЦЖ после ТУРБТ снизило частоту рецидивов до 17%. Исследования показали, что использование БЦЖ для профилактики рецидивов опухоли может снизить частоту рецидивов до 0-41%, при среднем показателе 20%. БЦЖ также может использоваться для лечения остаточных опухолей и неоперабельных опухолей, при этом частота полного ответа составляет 58%.
Механизмы, с помощью которых БЦЖ действует против опухолей, до конца не изучены. Прямой контакт с опухолевыми клетками и эпителиальными клетками слизистой оболочки, а также острая воспалительная реакция мочевого пузыря после контакта играют центральную роль в индукции иммунного ответа. Кроме того, БЦЖ действует путем увеличения экспрессии Fas-рецепторов на поверхности опухолевых клеток и индуцирования связывания Fas и Fas-лиганда, что опосредует апоптоз опухолевых клеток.
БЦЖ вводится перорально, путем интратуморальной инфузии БЦЖ с внутрикожной инъекцией и внутрипузырной инфузии в мочевой пузырь. Внутрипузырная инфузия БЦЖ по-прежнему является наиболее часто используемым методом, и 95% побочных эффектов и осложнений инфузии БЦЖ проходят самостоятельно. Они проходят или исчезают сами по себе, если прекратить введение БЦЖ или увеличить интервал между инстилляциями. Основными побочными эффектами являются: цистит, лихорадочные реакции, гранулематозный простатит, обструкция мочеточников и контрактура мочевого пузыря.
В рандомизированном контролируемом проспективном исследовании 500 пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря в Spanishoncologygroup применение 1/3 обычной дозы БЦЖ для профилактики и лечения поверхностного рака мочевого пузыря существенно не отличалось от полной дозы (120 мг) или высокой дозы (150 мг), но побочные эффекты БЦЖ были значительно снижены. В рандомизированном контролируемом проспективном исследовании 500 пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря применение 1/3 от обычной дозы значительно уменьшило местные или системные побочные эффекты без существенной разницы в рецидиве или прогрессировании опухоли.
Противоопухолевое действие интерферона (ИФН) может быть опосредовано как прямым ингибированием роста опухолевых клеток, так и модулированием защитных сил организма хозяина для уничтожения опухолевых клеток. Интерлейкин-2 (IL-2) — это цитокин, который, помимо стимуляции пролиферации клеток, приводит к пролиферации и дифференцировке киллерных Т-клеток, активации естественных киллерных клеток (NK), индукции выработки лимфокин-активированных киллерных клеток (LAK) и опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TIL).
Он также играет важную роль в регуляции иммунитета. Его часто используют в сочетании с БЦЖ или другими химиотерапевтическими препаратами для повышения эффективности. Другие биологические модификаторы ответа, такие как фактор некроза опухоли (TNF), LAK-клетки и TIL-клетки, в большинстве случаев являются дорогостоящими или малоэффективными и пока не находят широкого применения в клинической практике.
2.1.3 Однокурсовая перфузия и однокурсовая плюс поддерживающая терапия
При одиночных первичных или рецидивирующих опухолях Ta и T1 мочевого пузыря низкой степени тяжести последние исследования показывают, что одной дозы перфузионной химиотерапии, проведенной сразу после ТУРБТ, достаточно без необходимости проведения поддерживающей перфузионной терапии.Oosterlinck и др. сообщили о контролируемом рандомизированном групповом исследовании 451 случая рака мочевого пузыря Ta и T1, в котором эпоэтин 80 мг вводился в виде перфузии сразу после ТУРБТ, со средним сроком наблюдения 2 года. Толли и др. сообщили о подобных результатах при инфузии митомицина в одной дозе.
Толли и др. сообщили о подобных результатах при использовании одной дозы митомицина. Преимуществами являются короткая продолжительность лечения и слабые побочные эффекты. Однократная доза (курс лечения) имеет такую же эффективность, как и поддерживающая терапия, и поэтому уменьшает ненужные страдания и финансовую нагрузку на пациента. Однако при поверхностном раке мочевого пузыря высокого риска (T1G3) однократная доза (курс) плюс поддерживающая терапия могут значительно повысить эффективность и частоту полных ответов при поверхностном раке мочевого пузыря.
2.2 Комбинированная лекарственная инфузионная химиотерапия
Инфузия высокой дозы одного препарата может вызвать серьезные токсические эффекты. Комбинация препаратов может использовать различные механизмы действия разных препаратов и действовать на разные клеточные циклы, чтобы опухолевые клетки с меньшей вероятностью развивали лекарственную устойчивость, и в то же время может уменьшить используемую дозу и вызвать синергические эффекты для повышения эффективности и достижения цели снижения токсических побочных эффектов.
Sekine et al. использовали комбинацию MMC+DOX, и частота полного ответа составила 74%, что было признано более эффективным, чем использование только MMC или DOX. Стимуляция и модуляция неспецифических клеточных иммунных реакций с помощью биологических модификаторов ответа может усилить действие химических препаратов.
Okamoto et al. обнаружили, что сочетание IFN-a с MMC или ADM значительно повышает чувствительность к опухолевым клеткам, значительно лучше, чем при использовании только этих препаратов. Комбинация модификаторов биологического ответа также может уменьшить осложнения и усилить иммунный ответ, а синергетический эффект перфузии БЦЖ+IL-2 и БЦЖ+IFN позволяет достичь большей эффективности и уменьшить дозу БЦЖ и токсические побочные эффекты.
3.Радиотерапия и химиотерапия с канюляцией внутренней подвздошной артерии
Радиотерапия редко используется для лечения поверхностного рака мочевого пузыря, поскольку она ненадежна и может вызвать лучевой цистит. Химиотерапия с канюляцией внутренней подвздошной артерии также редко используется при лечении поверхностного рака мочевого пузыря.
4. радикальная резекция при поверхностном раке мочевого пузыря
Хотя большинство ученых в настоящее время считают, что при раке мочевого пузыря T1G3 следует сохранять мочевой пузырь, все еще существует часть пациентов, состояние которых ухудшается и прогрессирует при отсроченном лечении. Радикальная цистэктомия должна быть выполнена до возможной инфильтрации мышц и отдаленных метастазов, чтобы достичь излечения, и должна рассматриваться, когда ТУРБТ и БЦЖ и другие химиотерапевтические средства не дали результата, и имеются следующие показания.
① Рецидив опухоли стадии T1 или опухоль de novo стадии T1;
② Вновь открытые тис;
(iii) Опухоли, расположенные в зонах, которые трудно удалить с помощью ТУРБТ, например, в передней части шейки мочевого пузыря;
(iv) инфильтрация мышц.