В 2015 году NCCN опубликовал два издания своих рекомендаций по диагностике и лечению рака мочевого пузыря, причем некоторые из новых рекомендаций были обновлены для диагностики и лечения рака мочевого пузыря. По сравнению с урологическими опухолями, такими как рак почки и рак простаты, в лечении рака мочевого пузыря было сделано меньше прорывов, особенно в лечении рака мочевого пузыря на поздних стадиях, но все же развитие продолжается.
Хотя Китай имеет большое население и занимает второе место по количеству новых случаев рака мочевого пузыря, данные ВОЗ показывают, что наша страна уже лидирует по количеству смертей от рака мочевого пузыря, поэтому стандартизированное лечение рака мочевого пузыря, особенно на прогрессирующих стадиях, является особенно актуальным. В этой статье мы объясним раздел руководства по медицинскому лечению, чтобы медицинские онкологи и урологические онкологи в Китае могли лучше понять и следовать руководству и улучшить свое понимание медицинского лечения рака мочевого пузыря на благо пациентов.
I. Неоадъювантная химиотерапия при раке мочевого пузыря
Химиотерапия является важным компонентом лечения пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря. Появляется все больше доказательств в пользу неоадъювантной химиотерапии перед тотальной резекцией мочевого пузыря при раке мочевого пузыря с стадией T2 или T3. Два рандомизированных клинических исследования показали преимущество неоадъювантной химиотерапии для выживания, особенно при поражениях с клинической стадией Т3. Один из них включал 307 случаев мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, рандомизированных на радикальную резекцию мочевого пузыря или операцию после 3 циклов предоперационной неоадъювантной химиотерапии по режиму MVAC, и показал, что неоадъювантная химиотерапия улучшила медиану выживаемости (77 против 46 месяцев) и значительно снизила частоту остаточных поражений, а неоадъювантная химиотерапия не увеличила смертность, связанную с лечением.
Дополнительный мета-анализ 11 клинических исследований с участием 3005 пациентов с раком мочевого пузыря показал, что неоадъювантная химиотерапия на основе цисплатина улучшает 5-летнюю выживаемость и выживаемость без болезни. Поэтому в издании 2015 года руководства NCCN неоадъювантная химиотерапия на основе цисплатина для пациентов с раком мочевого пузыря на стадии T2 и выше рекомендована как доказательство уровня 1. Для пациентов с почечной недостаточностью руководство NCCN не рекомендует использовать карбоплатин в качестве альтернативы цисплатину в неоадъювантной химиотерапии, и неоадъювантная химиотерапия не рекомендуется для таких пациентов.
Что касается конкретного режима дозирования, то в дополнение к традиционным режимам MVAC лучше переносятся режимы MVAC с плотной дозировкой. Многоцентровое проспективное клиническое исследование II фазы показало более высокий профиль безопасности и более короткое время до операции при схожих показателях патологической CR, полученных при использовании режимов MVAC с плотной дозировкой. В другом международном многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании (BA06 30894) изучалась эффективность неоадъювантной химиотерапии цисплатин + метотрексат + винкристин (CMV), в котором приняли участие 967 пациентов, при этом риск смерти у пациентов, получавших предоперационную неоадъювантную химиотерапию CMV, снизился на 16%. Несмотря на отсутствие крупных клинических исследований неоадъювантной химиотерапии с использованием режима GC, в сочетании с предыдущими исследованиями, показавшими эквивалентность режима GC и обычного режима MVAC, рекомендуемым режимом неоадъювантной химиотерапии является дозоинтенсивный режим MVAC (DDMVAC), режим GC или режим CMV в течение 3-4 циклов лечения.
II. Стратегия химиотерапии, сохраняющей мочевой пузырь
Радиотерапия в сочетании с одновременной химиотерапией на основе цисплатина (в качестве радиосенсибилизатора) в настоящее время является наиболее распространенным и наиболее изученным вариантом лечения для сохранения мочевого пузыря при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря. После полной ТУРБТ проводится 40 Гр внешнего облучения (часто 4 поля радиотерапии), и два цикла одновременной химиотерапии на основе цисплатина на 1 и 4 неделе. После этих индукционных процедур проводится повторная эндоскопическая оценка, и если при цистоскопии опухоль не обнаружена, а цитология и биопсия отрицательны, добавляется 25 Гр консолидирующей внешней лучевой терапии в сочетании с одним циклом химиотерапии на основе цисплатина. Несколько проспективных клинических исследований показали эффективность этого подхода, например, исследование RTOG 89-03 и исследование RTOG 97-06.
В настоящее время считается, что для одновременной лучевой терапии с максимальным сохранением мочевого пузыря после ТУРБТ подходят следующие схемы сенсибилизации радиотерапии: цисплатин (класс 2A), цисплатин + 5-ФУ (класс 2A), 5-ФУ + митомицин (класс 2A), цисплатин + паклитаксел (класс 2B) и гемцитабин в низкой дозе (класс 2B). Включение рекомендуется при наличии соответствующих клинических исследований.
III. Послеоперационная адъювантная химиотерапия при раке мочевого пузыря
Что касается послеоперационной адъювантной химиотерапии при раке мочевого пузыря, то уровень доказательности послеоперационной адъювантной химиотерапии при раке мочевого пузыря не так высок, как неоадъювантной химиотерапии, поскольку нет рандомизированных клинических исследований большой выборки, показавших преимущество системной адъювантной химиотерапии для выживания, а некоторые соответствующие противоречивые результаты клинических исследований не подтверждают на данном этапе, что адъювантная химиотерапия задерживает рецидив или увеличивает выживаемость.
Общепринято, что пациенты с раком мочевого пузыря с патологической стадией Т2 и ниже и без метастазов в лимфатические узлы имеют низкий риск рецидива и им не рекомендуется получать послеоперационную адъювантную химиотерапию. Однако современные данные свидетельствуют о том, что адъювантная химиотерапия способна отсрочить рецидив опухоли и метастазирование, поэтому применение адъювантной химиотерапии у пациентов с рецидивами и высоким риском является целесообразным. Было показано, что послеоперационная адъювантная химиотерапия снижает смертность на 30% в этой группе пациентов высокого риска, особенно если эти пациенты не получали неоадъювантную химиотерапию до операции, и послеоперационная адъювантная химиотерапия обычно рекомендуется с уровнем доказательности 2B.
В целом для пациентов с патологической стадией T3 и выше или метастазами в лимфатических узлах в адъювантной терапии может быть использовано не менее трех циклов комбинированной химиотерапии на основе цисплатина (например, MVAC или более распространенная схема GC) в связи с высоким риском рецидива. Варианты: CAP (циклофосфамид + доксорубицин + цисплатин), режим MVAC, режим MVEC (метотрексат + винкристин + эпирубицин + цисплатин) и режим GC (гемцитабин + цисплатин). Существует недостаток доказательств в пользу применения адъювантной химиотерапии при неуроэпителиальной карциноме мочевого пузыря (независимо от стадии).
IV. Лечение метастатического рака мочевого пузыря
Лечение неоперабельного и метастатического рака мочевого пузыря должно состоять из комбинации схем химиотерапии. В прошлом широко использовалась схема MVAC, но после появления таких химиотерапевтических препаратов, как гемцитабин и паклитаксел, новые схемы химиотерапии бросили вызов первоначальным схемам. В рандомизированном контролируемом клиническом исследовании III фазы, сравнивающем схему GC со стандартной схемой MVAC при распространенном раке мочевого пузыря, объективная эффективность двух групп составила 49% против 46%, а долгосрочное наблюдение показало среднюю продолжительность выживания 14,0 месяцев против 15,2 месяцев и среднюю продолжительность PFS 7,7 месяцев против 8,3 месяцев, соответственно, без существенных различий, подтверждая, что схема GC эквивалентна стандартной схеме MVAC. Было подтверждено, что схема GC эквивалентна стандартной схеме MVAC, а схема GC была значительно лучше схемы MVAC с точки зрения переносимости.
В другом клиническом исследовании III фазы, в котором сравнивалась дозированная схема MVAC со стандартной схемой MVAC, медиана наблюдения составила 7,3 года, а выживаемость — 24,6% и 13,2% соответственно, причем дозированная схема MVAC переносилась лучше. На основании двух рандомизированных контролируемых клинических исследований руководство NCCN рекомендует схему MVAC с плотной дозировкой в сравнении со схемой GC в качестве доказательной базы класса 1 для химиотерапии первой линии при неоперабельном или метастатическом раке мочевого пузыря. У пациентов с почечной недостаточностью гемцитабин в сочетании с карбоплатином и метотрексат в сочетании с карбоплатином и винкристином имеют показатели объективной эффективности 42% и 30%, поэтому в руководстве NCCN карбоплатин рассматривается как альтернатива цисплатину у пациентов с почечной недостаточностью.
Паклитаксел также является эффективным химиотерапевтическим препаратом для лечения рака мочевого пузыря, и эффективность паклитаксела в комбинации с цисплатином и паклитаксела в комбинации с гемцитабином была продемонстрирована в клинических исследованиях I/II фазы. Рандомизированное контролируемое клиническое исследование III фазы (ECORT30987), сравнивающее паклитаксел в сочетании с цисплатином и гемцитабином в трехлекарственной комбинированной схеме (PCG) при метастатической уроэпителиальной карциноме, показало объективную эффективность 55,5% против 43,6%, медиану общей выживаемости 15,8 против 12,7 месяцев и медиану PFS 8,3 против 8,3 месяцев. Частота нейтропении была значительно выше в группе с тремя препаратами, чем в группе с режимом ГК, поэтому экспертный комитет NCCN Guidelines не рекомендовал режим ПКГ, поскольку пациенты получали от него ограниченную пользу.
Однако анализ подгрупп пациентов с метастатическим уроэпителиальным заболеванием мочевого пузыря показал значительно лучшую медиану OS в группе PCG, чем в группе GC (15,9 против 11,9 месяцев), поэтому режим PCG все еще может быть полезен для некоторых пациентов. Хотя это не рекомендовано руководством NCCN, на основании данного исследования вышеупомянутый режим без цисплатина, т.е. паклитаксел в комбинации с гемцитабином, может быть рекомендован в качестве первой линии лечения для пациентов с почечной недостаточностью или другими сопутствующими заболеваниями, с уровнем рекомендации 2B.
Стандартных рекомендаций по лечению второй линии терапии метастатического рака мочевого пузыря не существует, и руководство NCCN настоятельно рекомендует пациентам участвовать в соответствующих клинических исследованиях. На практике, в отсутствие соответствующих клинических исследований, в качестве препаратов второй линии могут быть выбраны одноагентные схемы, такие как одноагентный доцетаксел, паклитаксел или гемцитабин, в зависимости от используемой схемы первой линии, однако эффективность химиотерапии второй линии ограничена, и необходимо изучить более эффективные варианты лечения. Хотя ингибиторы иммунных контрольных точек, такие как моноклональное антитело PD-L1 и моноклональное антитело PD-1, являются перспективными в лечении второй линии уроэпителиального рака, нет соответствующих данных клинических исследований III фазы, и руководство не дает соответствующих рекомендаций.
Пациенты с метастатическим раком мочевого пузыря должны быть оценены после 2-3 циклов химиотерапии, и если поражение уменьшилось или стабильно при пересмотре, первоначальная схема химиотерапии должна быть продолжена в течение 2 циклов. Пациенты, у которых первичные поражения изначально нерезектабельны, но у которых после химиотерапии достигается большая ПР (частичная ремиссия), а также пациенты, у которых после химиотерапии остаются только изолированные резектабельные поражения, могут быть рассмотрены для проведения операции или радиотерапии, что может обеспечить преимущество в выживании при вышеуказанном ведении. После полной резекции поражения может быть рассмотрен вопрос о проведении 2 дополнительных циклов химиотерапии в зависимости от переносимости пациентом. Для пациентов, не рассматривающих хирургическое вмешательство или радиотерапию, обычно рекомендуется не более 6 циклов химиотерапии, в зависимости от эффективности препарата. Если лечение неэффективно после 2 циклов или возникают серьезные побочные эффекты, рекомендуется изменить схему лечения, полностью учитывая общее состояние пациента, степень поражения и схему лечения первой линии.
V. Химиотерапия при неуретральном раке мочевого пузыря эпителиального происхождения
Основным патологическим типом рака мочевого пузыря является уроэпителиальный, но существует еще небольшое количество неуроэпителиальных патологических типов, включая аденокарциному, а также сквамозную карциному. Лечение этих пациентов должно быть патоморфологически обоснованным и мультидисциплинарным, при этом хирургическое вмешательство по-прежнему является основным, радиотерапия — важным компонентом лечения, а химиотерапия практикуется реже и обычно назначается по схемам, чувствительным к данным патологическим типам, например, флуороурацил и паклитаксел при сквамозной карциноме. В целом, рекомендации по системной химиотерапии остаются более актуальными для не-уроэпителиальных типов рака мочевого пузыря.
VI. Резюме
Рекомендации NCCN по лечению всех типов опухолей широко соблюдаются каждый год. В случае рака мочевого пузыря, лечение прогрессирующего рака мочевого пузыря, особенно прогрессирование внутреннего лечения, должно быть намного меньше, чем при других распространенных опухолях, и ожидается эффективное лечение второй линии, такое как целевая терапия и иммунотерапия, но на основе современной доказательной медицины, NCCN все еще нуждается в дальнейшей стандартизации внутреннего лечения рака мочевого пузыря в Китае, подчеркивая многодисциплинарный подход. комплексное лечение остается основным консенсусом при лечении прогрессирующего рака мочевого пузыря.