С началом применения дарафениба ген BRAF стал четвертым биомаркером метастатического NSCLC в клинической практике после EGFR, ALK и ROS-1, что является важной вехой в развитии рака легких.
Для пациентов с распространенной формой NSCLC с мутациями гена BRAF V600E дарафениб + траметиниб — это первая специфическая комбинированная терапия, одобренная FDA в качестве первой линии лечения.
Дарафениб (Дабрафениб) — высокоселективный ингибитор киназы мутации BRAF. Он эффективно ингибирует BRAF V600E мутацию-ассоциированную киназную активность; при более высоких концентрациях он также ингибирует ген BRAF дикого типа, ген CRAF и другие киназы.
Преимуществом дарафениба является то, что он позволяет проводить индивидуальное лечение редкой мутации BRAF V600E в солидных опухолях, что может привести к хорошим клиническим исходам у пациентов с этими мутациями.
Сегодня давайте рассмотрим, как действует дарафениб при лечении рака легких.
Первая демонстрация эффективности дарафениба при раке легких
21 ноября 2013 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) присвоило дарафенибу статус прорывной терапии при метастатическом немелкоклеточном раке легкого (НМРЛК) с положительной мутацией гена BRAF V600E у пациентов, получавших химиотерапию.
Это было основано, прежде всего, на результатах клинического исследования I фазы, которое показало общую эффективность дарафениба в 45% у пациентов с BRAF V600E-мутацией-позитивным метастатическим NSCLC, получавших химиотерапию.
Дальнейшие клинические исследования II фазы показали, что общая эффективность дарафениба у таких пациентов составила 33%, частота контроля заболевания — 58%, медиана времени до контроля заболевания — 9,6 месяцев, медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) — 5,5 месяцев, а медиана общей ..; выживаемость, OS) составила 12,7 месяцев. Это еще раз подтверждает его превосходную эффективность у пациентов с BRAF V600E мутировавшим НСКЛК.
Признана комбинированная терапия дабрафениб + траметиниб
Помимо самостоятельной заявки, 22 июня 2017 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США FDA официально одобрило: дарафениб + траметиниб для лечения пациентов с метастатическим NSCLC с мутацией гена BRAF V600E.
В том же году руководство Американского общества клинической онкологии (ASCO) рекомендовало эту комбинацию для пациентов с ранее леченным НСПК с положительной мутацией BRAF V600E.
Руководство Национальной сети комплексного лечения рака (NCCN) также рекомендует рутинное тестирование на мутации BRAF V600E в метастатическом несквамозном NSCLC, и если мутация BRAF V600E положительная, то дабрафениб в комбинации с траметинибом может в качестве первой линии лечения.
Одобрение препарата дабрафениб + траметиниб и единогласное одобрение основных руководств объясняется результатами клинического исследования II фазы (№ NCT01336634). Исследование показало, что у пациентов с распространенным НСПК, имеющих мутацию BRAF V600E, общая эффективность только одного дарафениба составила 27%; у ранее не леченных пациентов с распространенным НСПК общая эффективность комбинации дарафениба и траметиниба составила 64%; у пациентов, получавших предшествующую химиотерапию, общая эффективность была ниже. Эффективность составила 63,2%.
В этом исследовании распространенные побочные реакции на дарафениб + траметиниб включали лихорадку, недомогание, тошноту, рвоту и диарею. Большинство побочных реакций были легкими, а смертей, связанных с лечением, не было. Большинство побочных реакций можно было контролировать путем снижения дозы, при этом 18% пациентов прекратили лечение из-за побочных реакций, связанных с приемом препарата.
Текущие исследования дарафениба
Хотя результаты исследований дарафениба являются многообещающими и широко используются в клинической практике в США, результаты этих исследований основаны на белых популяциях, а его эффективность и безопасность в желтых популяциях остается неопределенной.
Помимо описанных выше, в настоящее время в реестре клинических испытаний США доступны только два исследования, посвященные лечению рака легких дарафенибом, но, что обнадеживает, оба исследования посвящены эффективности и безопасности дарафениба + траметиниба в желтых популяциях.