Глиома является наиболее распространенной первичной опухолью центральной нервной системы у взрослых. В последние годы, благодаря быстрому развитию технологий диагностической визуализации, постоянному совершенствованию традиционных методов лечения, таких как хирургические методы, радиотерапия и химиотерапия, а также появлению новых адъювантных средств, таких как иммунотерапия и антиангиогенная терапия, эффект комплексного лечения глиомы был в определенной степени улучшен [1]. Однако выживаемость пациентов не удается эффективно продлить, поскольку глиомы часто прорастают инфильтративно в окружающие нормальные ткани и образуют сателлитные поражения на ранних стадиях развития, которые склонны к рецидивам и увеличению злокачественности после хирургической резекции,[p1] а также устойчивы к радиотерапии и химиотерапии. Недавние исследования показали, что помимо нейральных стволовых клеток (НСК), мезенхимальные стволовые клетки (МСК) также обладают способностью мигрировать хемотаксически в направлении глиомы и в определенной степени подавлять рост опухоли, что, как ожидается, станет новым типом транспортного средства для генной терапии[2-3]. 1. Выбор типов клеток Помимо НСК, наиболее широко изученными типами стволовых клеток для хемотаксической миграции в глиомы и генной терапии являются МСК человеческого или крысиного происхождения из костного мозга [4-8]. Сообщалось, что модифицированные анализы миграции клеток Transwell in vitro и эксперименты in vivo с трансплантацией в модели глиомы ствола головного мозга крысы не показали существенной разницы в миграционной способности человеческих МСК, выделенных из костного мозга, жировой ткани и пуповинной крови, по сравнению с человеческими НСК [9]. Некоторые авторы также обнаружили, что регенеративные клетки эндометрия (ERCs) [10], стволовые клетки, полученные из жировой ткани (ASCs) [11] и человеческие клетки, (hSDSCs) [12] обладают способностью мигрировать в сторону глиомы и являются перспективными векторами для генной терапии глиомы. Способность МСК мигрировать к глиомам была продемонстрирована в ряде экспериментов по хемотаксической миграции in vitro и in vivo с использованием внутриопухолевой, ипсилатеральной или контралатеральной трансплантации полушарий, внутренней сонной артерии и хвостовой вены. МСК, введенные в контралатеральное полушарие головного мозга, могли мигрировать через мозолистое тело к месту опухоли; МСК, введенные в опухоль, в основном мигрировали между опухолевыми клетками и нормальной паренхимой мозга, за исключением части, которая была распределена в ложе опухоли. Nakamizo et al[14] обнаружили, что МСК человеческого происхождения из костного мозга[p6], пересаженные в ипсилатеральную внутреннюю сонную артерию, контралатеральную внутреннюю сонную артерию или в полушарие, контралатеральное опухоли, в мышиной модели глиобластомы U87 человека, широко распространились в опухоли мозга, что позволяет предположить, что МСК, пересаженные сосудистым путем, обладают такой же специфической миграционной способностью, как и МСК, пересаженные внутричерепно. Pisati et al[12] сообщили, что МСК, введенные через контралатеральное полушарие или хвостовую вену. Kim et al.]15] также сообщили, что hSDSC, экспрессирующие секретируемый лиганд, индуцирующий апоптоз, связанный с фактором некроза опухоли (SIRL), который является опухолеспецифическим лигандом, были способны мигрировать в глиобластому человека U87, широко распространялись в ложе опухоли и снижали плотность сосудов и прорастание сосудов. -Han et al[10] сообщили, что ЭРК, введенные внутривенно или интратуморально в модель глиомы крысы, были способны направленно мигрировать в глиому и подавлять ее рост. Lamfers et al[11] обнаружили, что хемотаксическая миграция ASCs в глиобластому человека U87 была схожа с хемотаксической миграцией МСК костного мозга, т.е. большинство клеток распределялось в опухоли и вокруг нее, в то время как немногие из них распределялись в нормальной ткани мозга. Хотя исследователи использовали различные источники тканей и модели глиомы для получения МСК и проводили трансплантацию МСК разными способами, анализы миграции in vitro и исследования трансплантации in vivo позволяют предположить, что все МСК обладают способностью специфически мигрировать в глиомы, но механизм этой хемотаксической миграции недостаточно хорошо изучен. В настоящее время считается, что он связан с взаимодействием между клетками глиомы и МСК, и что определенные факторы роста, ангиогенные и хемотаксические факторы и их рецепторы в микроокружении глиомы могут играть важную роль в этом отношении. Например, эксперименты in vitro, проведенные Schichor et al [16], показали, что фактор роста эндотелия сосудов-A (VEGF-A) является важным фактором в увеличении хемотаксической миграции МСК костного мозга человека в клетки глиомы человека U87, U-373, U-251 и MZ-54, предполагая, что МСК могут играть более важную роль в глиомах с высокой экспрессией VEGF. birnbaum et al [17 ] обнаружили, что клетки глиомы человека U373, U251 и MZ54 могут набирать МСК, секретируя большое количество проангиогенных факторов, таких как интерлейкин-8, трансформирующий фактор роста и нейротрофический фактор-3, но VEGF, тромбоцитарный фактор роста, нейротрофический фактор глиальных клеток, нейротрофический фактор мозга и фактор роста цилиарного нерва не были вовлечены в этот процесс. Из этого следует, что глиомы могут привлекать мезенхимальные клетки, секретируя различные проангиогенные факторы [17]. Однако, в отличие от Birnbaum et al [17], Nakamizo [14] предположил, что тромбоцитарный фактор роста, VEGF и стромальный клеточный фактор-1α играют важную роль в миграции МСК в клеточную линию глиомы человека U87, а Cheng et al [8] также сообщил, что тромбоцитарный фактор роста-BB способствует миграции МСК, полученных из костного мозга, в крысиные клетки. Kim et al[18] обнаружили, что интерлейкин-8 и ассоциированный с фактором роста онкоген -α усиливают миграцию МСК, полученных из пуповинной крови, в различные типы клеток глиомы человека, и предположили, что миграция МСК пуповинной крови в глиомы была значительно сильнее, чем миграция МСК, полученных из костного мозга, возможно, из-за наличия рецептора интерлейкина-8 (т.е. CX-8) в первых. -Ho et al [5] предположили, что разница в миграционной способности МСК из разных источников к клеткам глиомы человека может быть связана с различием в уровне экспрессии и активности матриксной металлопротеиназы-1. 4. Генная таргетная терапия на основе МСК Хотя генная терапия на основе вирусов была эффективной в экспериментах на животных, она не имела большого успеха в клинических испытаниях для лечения злокачественных глиом человека. Туморигенный эффект МСК и легкость их генной модификации сделали их актуальной темой при выборе векторов генной терапии глиомы. Наиболее изученными являются векторы, несущие вирус-тимидинкиназу вируса простого герпеса (HSVtk), фактор некроза опухоли, индуцирующий апоптоз. ligand, TRAIL), интерлейкин и интерферон, среди прочих терапевтических генов, оказывают противоопухолевое действие в МСК. HSV-tk/ганцикловир (GCV) убивает опухолевые клетки, катализируя фосфорилирование тимидинкиназы (tk) до дезокситимидина (dThd), а HSV-tk может также Как аналог пуринового нуклеозида, GCV не токсичен или обладает низкой токсичностью при поглощении HSV-tk-отрицательными клетками, но фосфорилирование под действием tk в HSV-tk-положительных клетках может привести к образованию токсичного продукта фосфорилирования, который ингибирует активность клеточной ДНК-полимеразы или действует как конкурентный ингибитор дезоксигуанозинтрифосфата, включенного в Amano et al[4] показали, что трансплантация МСК костного мозга крыс, трансфицированных аденовирусом и несущих HSV-tk, в сочетании с ГВК приводила к значительному уменьшению размеров глиомы крысы C6 и продлевала выживаемость крыс, переносящих опухоль. Kinoshita et al[20] также сообщили, что человеческие иммортализованные МСК (hiMSCs), несущие HSV-tk, могут мигрировать через мозолистый мозг к периферии опухоли после инъекции в субкортикальную область, контралатеральную опухоли, в мышиной модели глиобластомы человека HTB14 nude, а введение GCV мышам привело к значительному уменьшению размера опухоли, что позволяет предположить, что комбинация двух препаратов может оказывать противоопухолевое действие через побочные эффекты. Это говорит о том, что комбинация этих двух препаратов может оказывать противоопухолевое действие через побочные эффекты. Являясь членом суперсемейства факторов некроза опухоли, TRAIL может избирательно вызывать апоптоз в опухолевых клетках, но не оказывает убивающего действия на большинство нормальных клеток. Menon et al[6] обнаружили, что генетически модифицированные МСК, полученные из костного мозга человека, экспрессируют и выделяют биологически активный sTRAIL in vivo и ex vivo, и после трансплантации в череп мышей с опухолью глиомы человека U87 количество апоптотических клеток увеличилось в 8 раз, объем опухоли уменьшился на 81,6%, а выживаемость трансплантированных мышей значительно увеличилась. что МСК, полученные из пуповинной крови и несущие TRAIL, оказывали аналогичное противоопухолевое действие. При исследовании интерлейкинов и интерферонов Nakamura et al[13] обнаружили, что интратуморальное введение МСК подавляло рост опухоли и продлевало выживаемость крыс с опухолями, а противоопухолевый эффект был еще более усилен МСК, экспрессирующими интерлейкин-2 с генетической модификацией. Nakamizo et al[14] обнаружили, что МСК, экспрессирующие IFN-β, могут оказывать аналогичное опухолеубивающее действие. В последние годы, с быстрым развитием молекулярной биологии, цитогенетики, генной инженерии и других дисциплин, люди начали пытаться улучшить эффективность и прогноз глиомы с помощью протоколов генной терапии. Однако широко используемые вирусные векторы и соматические векторы не всегда доступны. Однако широко используемые вирусные векторы и соматические векторы не только имеют ограниченную эффективность в экспрессии целевого гена, но и с трудом преодолевают гематоэнцефалический барьер и гематоэнцефалический барьер, что затрудняет воздействие на опухолевые клетки и микросателлитные очаги, проникающие в нормальную ткань мозга, что делает клиническое применение генной терапии глиомы новым узким местом. По мере углубления понимания стволовых клеток были предприняты попытки использовать стволовые клетки в качестве средства генной терапии. Хотя когда-то предполагалось, что НСК обладают хорошим противоопухолевым действием и легко поддаются генетической модификации, их широкое использование было ограничено трудностями в получении материала, недостаточным количеством клеток и этическими нормами. Однако дальнейшие исследования показали, что МСК различного происхождения обладают способностью к хемотаксической миграции в глиомы человека или мыши в экспериментах ex vivo, широко распространены на границах опухолей и нормальной ткани мозга, а также внутри опухолей, и что МСК, генетически модифицированные для экспрессии специфических терапевтических факторов, могут оказывать хороший противоопухолевый эффект и улучшать выживаемость животных, переносящих опухоли. Исследование механизма туморигенного эффекта МСК может помочь понять взаимодействие между клетками глиомы и МСК, а также предоставить новые идеи для усиления туморигенного эффекта МСК и выбора подходящих типов глиомы для лечения с помощью МСК. Поэтому есть основания полагать, что генная терапия с использованием МСК в качестве векторов будет иметь широкий спектр применения в глиоме — трудноизлечимом заболевании.