Китай является регионом с высокой распространенностью вирусных гепатитов, и пять типичных вирусных гепатитов типов A, B, C, D и E широко распространены, а тяжелые гепатиты, вызванные вирусами гепатита, имеют быстрое развитие и опасный прогноз. Вирус гепатита Е предрасполагает к тяжелому гепатиту только у беременных женщин; смешанные инфекции с двумя или более вирусами гепатита также являются важной причиной тяжелого гепатита, причем около 50% случаев составляют смешанные инфекции. В связи с особенностями клинической картины и лечения тяжелого гепатита, в 1983 году он был классифицирован как отдельная форма вирусного гепатита. В 2000 году на 10-й Национальной конференции по вирусному гепатиту в Сиане была принята программа профилактики и лечения вирусного гепатита в Китае. В рамках этой программы вирусные гепатиты в Китае были разделены на пять клинических типов: острый гепатит, хронический гепатит, тяжелый гепатит, билиарный гепатит и цирроз печени. Среди них тяжелый гепатит подразделяется на три клинических типа: острый тяжелый гепатит, подострый тяжелый гепатит и хронический тяжелый гепатит. Хуан Лэй, отделение гепатобилиарной хирургии, Народная больница Пекинского университета
1. специфические диагностические критерии тяжелого гепатита
(1) Острый тяжелый гепатит: острый гепатит желтушного типа, в течение 2 недель, крайняя слабость, явные желудочно-кишечные симптомы, быстрое начало печеночной энцефалопатии II степени или выше (классифицируется как IV степень), активность протромбина (PTA) ниже 40%, и исключение других причин, прогрессивное сужение печеночных мутных циррозов, быстрое углубление желтухи; или желтуха очень поверхностная или даже желтуха еще не появилась, но вышеупомянутые проявления должны быть рассмотрены Заболевание должно быть рассмотрено.
(2) Подострый тяжелый гепатит: острый желтушный гепатит с сильным недомоганием, выраженными желудочно-кишечными симптомами и выраженным удлинением протромбинового времени с ПТА ≤40% в течение 2-24 недель, при этом другие причины не исключены. Желтуха быстро углубляется и может нарастать ≥ 17,1 мкмоль/л в день или общий билирубин сыворотки крови превышает норму более чем в 10 раз Первого, у которого развивается печеночная энцефалопатия II степени или выше, называют энцефалопатией (включая отек головного мозга, мозговую грыжу и т.д.); первого, у которого развивается асцит и связанные с ним симптомы (включая плевральную жидкость и т.д.), называют асцитом.
(3) Хронический тяжелый гепатит: Основанием для развития этого типа является история хронического гепатита или цирроза; история хронического носительства вируса гепатита В; отсутствие истории заболевания печени или отсутствие истории носительства вируса, но признаки хронического заболевания печени (например, печеночные ладони, паукообразный невус и т.д.), изменения визуализации (например, утолщение селезенки и т.д.) и биохимические изменения (например, повышение гаммаглобулина, снижение или инверсия соотношения альбумин/глобулин); и гистопатологическое исследование печени, подтверждающее хронический гепатит. Гепатит. В случаях хронического гепатита В или С, или у носителей хронического гепатита В с перекрывающимися инфекциями гепатита А, Е или других вирусов гепатита, необходимо провести специальный анализ, за исключением случаев острого или подострого тяжелого гепатита, вызванного вирусами гепатита А, Е и других гепатитов. Хронический тяжелый гепатит начинается с той же клинической картины, что и подострый тяжелый гепатит, и ухудшается по мере прогрессирования заболевания, достигая диагностических критериев тяжелого гепатита (ОТА ≤ 40%, общий билирубин сыворотки крови > 10 раз от нормы).
Для определения эффективности и оценки прогноза подострый гепатит и хронический гепатит можно разделить на три стадии в соответствии с их клиническими проявлениями: раннюю, промежуточную и позднюю. Ранняя стадия: соблюдены основные критерии тяжелого гепатита, такие как сильное недомогание и желудочно-кишечные симптомы, быстро нарастающая желтуха, билирубин в сыворотке крови >10 раз от нормы, ПТА ≤30-40%, или подтвержденный патологически. Однако значительной энцефалопатии не возникло, асцит отсутствует. Промежуточная стадия: печеночная энцефалопатия II степени или выраженный асцит, склонность к кровотечениям (геморрагические пятна или петехии), ПТА ≤ 20-30%. Поздняя стадия: рефрактерные осложнения и гепаторенальный синдром, желудочно-кишечное кровотечение, сильная склонность к кровотечению (петехии в месте инъекции и т.д.), тяжелая инфекция, некорректируемые электролитные нарушения или печеночная энцефалопатия II степени или выше, отек головного мозга, ПТА ≤ 20%.
2. лабораторные тесты на тяжелый гепатит
Цель функциональных тестов печени у пациентов с тяжелым гепатитом — обеспечить основу для диагностики и дифференциальной диагностики; понять степень поражения печени; наблюдать за развитием болезни как за важным показателем; предсказать прогноз; и направлять лечение. В клинической практике при тяжелом гепатите обычно используются следующие функциональные тесты печени.
(1) Протромбиновое время (ПВ) и ПТА: печень играет чрезвычайно важную роль в механизме свертывания крови, а способность синтезировать факторы свертывания отражает функциональное состояние клеток печени, поэтому коагуляционный тест для определения выработки факторов свертывания печенью фактически является функциональным тестом печени. PTA рассчитывается на основе PT, что устраняет различия в PT между лабораториями и облегчает сравнение и гармонизацию. РТА < 40% был признан основным биохимическим показателем для диагностики тяжелого гепатита и в настоящее время является одним из наиболее чувствительных и надежных методов благодаря быстрому изменению и простоте ранней диагностики. Чем ниже ПТА, тем выше частота кровотечений и выше смертность. Один из вопросов, который следует учитывать клиницистам, заключается в том, что одинаковое значение ПТА не означает одинакового прогноза у пациентов с тяжелым гепатитом и циррозом в декомпенсированной стадии и не имеет одинакового значения. (2) Билирубин в сыворотке крови: у пациентов с тяжелым гепатитом наблюдается повышение прямого и непрямого билирубина в сыворотке крови (гепатоцеллюлярная желтуха) вследствие сильного некроза и повреждения гепатоцитов, снижения их функции, метаболического повреждения желчевыделительного аппарата внутри гепатоцитов, разрыва желчных протоков или скопления билирубина из-за закупорки отделившимися и распавшимися клетками. При тяжелом гепатите, осложненном печеночной недостаточностью, гепатоцеллюлярная желтуха часто провоцируется или усугубляется снижением притока крови к печени, гипоксией и эндотоксемией. При тяжелом гепатите гепатоциты сильно некротизированы и повреждены, а общий билирубин обычно составляет >171 мкмоль/л. При остром тяжелом гепатите в течение 3-5 дней после начала заболевания он может быть не слишком высоким из-за быстрого разрушения гепатоцитов за короткий период времени, но по мере прогрессирования некроза гепатоцитов билирубин в сыворотке крови повышается в среднем на 17,1-34,2 мкмоль/л в день, что является одной из характеристик острого тяжелого гепатита. По мере прогрессирования гепатита билирубин в сыворотке крови повышается со средней скоростью 17,1-34,2 мкмоль/л в день, что характерно для острого тяжелого гепатита, и скорость повышения билирубина становится более значимой. При подостром и хроническом тяжелом гепатите уровень билирубина в сыворотке крови выше и увеличивается с продолжительностью заболевания. В группе пациентов с тяжелым гепатитом со средним общим билирубином > 342 мкмоль/л уровень заболеваемости и смертности составил 65%, а в другой группе пациентов со средним общим билирубином > 531 мкмоль/л уровень заболеваемости и смертности составил 95%. Чем выше билирубин, тем выше смертность и хуже прогноз.
(3) Отделение фермента и желчи: В то время как билирубин продолжает прогрессивно увеличиваться, АЛТ достигает определенного пика, а затем постепенно снижается или даже в конечном итоге снижается до нормы, но состояние не уменьшается, а ухудшается, формируя феномен отделения от билирубина, называемый «отделением желчи и фермента», что указывает на плохой прогноз. Это связано с тем, что около 80% АЛТ находится в плазме клеток печени. Когда проницаемость клеточных мембран изменяется или разрушается в результате повреждения клеток печени, АЛТ выходит в кровь и вызывает повышение АЛТ на ранних стадиях заболевания. Однако через некоторое время АЛТ истощается, и из-за короткого периода полураспада ее сывороточное значение постепенно снижается. Феномен «отделения желчных ферментов» более выражен после 10 дней тяжелого гепатоцеллюлярного некроза, но не во всех случаях тяжелого гепатита. Отделение желчных ферментов чаще встречается при хроническом тяжелом гепатите, но не на ранних стадиях острого тяжелого гепатита или у выживших.
(4) Соотношение AST/ALT: 80% портальной аминотрансферазы (AST) находится в митохондриях гепатоцитов и только 20% в цитоплазме. Аланин-аминотрансфераза (АЛТ) содержится только в плазме клеток, поэтому соотношение АСТ/АЛТ в плазме нормальных клеток печени составляет около 0,6. При остром гепатите АСТ ниже, чем АЛТ, а соотношение < 1. В этом случае митохондрии остаются неповрежденными, несмотря на повреждение гепатоцитов. При тяжелом гепатите митохондрии также повреждаются, АСТ высвобождается из митохондрий, и соотношение АСТ/АЛТ повышается. Соотношение этих двух показателей отражает тяжесть повреждения гепатоцитов и позволяет оценить прогноз. В Китае есть данные о том, что у выживших после тяжелого гепатита соотношение АСТ/АЛТ колеблется от 0,31 до 0,63, в то время как у умерших оно превышает 1,2. (5) Сывороточная холинэстераза (ХЭ): ХЭ в основном синтезируется в гепатоцитах и тесно связана с синтезом альбумина и факторов коагуляции. Если уровень этого фермента < 10u/dL, это свидетельствует о тяжелом повреждении клеток печени. При остром гепатите активность этого фермента повышена, но при тяжелом гепатите гепатоциты сильно некротизированы и повреждены, а активность сывороточного ХЭ снижена. (6) Холестерин плазмы (ХО): ХО синтезируется в частицах гепатоцитов, уровень холестерина в сыворотке крови нормального человека составляет 3,3-5,9 ммоль/л. 60-80% холестерина плазмы поступает из печени, но при тяжелом гепатоцеллюлярном повреждении синтез холестерина в печени снижается, поэтому холестерин плазмы значительно уменьшается. При остром тяжелом гепатите уровень холестерина в сыворотке крови может быть снижен до низкого уровня, при этом менее 2,6 ммоль/л является признаком плохого прогноза. Из 272 пациентов с острым и подострым тяжелым гепатитом смертность среди 101 пациента с уровнем CHO в плазме < 2. 6 ммоль/л составила 91%, что указывает на прогностическую роль сниженного уровня CHO. Биохимические маркеры "один высокий, три низких" (высокий билирубин сыворотки, низкий ПТА, низкий холестерин и низкий АЛТ), наблюдаемые клинически при тяжелом гепатите, являются признаком прогрессирующего развития гепатита и плохого прогноза. (7) Аммиак в крови: аммиак очень токсичен. У нормальных людей содержание аммиака в крови не превышает 100 мкг%. Эндогенный аммиак образуется в результате дезаминирования аминокислот в организме. Экзогенный аммиак в основном всасывается из пищеварительного тракта. Нормальные люди поглощают около 4 граммов аммиака в день из кишечного тракта (в основном из толстой кишки), поэтому кишечник является основным источником аммиака в организме. У очень большой части пациентов с печеночной энцефалопатией повышенные концентрации аммиака наблюдаются в крови или спинномозговой жидкости. В случаях печеночной недостаточности аммиак все еще может преобразовываться в мочевину в печени. У пациентов с острым тяжелым гепатитом аммиак крови также может быть нормальным, и нет значительной связи с прогнозом. Однако пациенты с подострым и хроническим тяжелым гепатитом с повышенным содержанием аммиака имеют плохой прогноз. (8) Щелочная фосфатаза (ЩФ) в сыворотке крови: печень является основным органом, который производит этот фермент и выделяет его с желчью. При обструктивной желтухе секреция желчи нарушена, и ЩФ в сыворотке крови часто значительно повышена; при гепатоцеллюлярной желтухе повреждение гепатоцеллюлярной ткани или регенерация гепатоцитов стимулирует чрезмерное производство этого фермента, и он также повышен. У пациентов с тяжелым гепатитом снижение уровня этого фермента часто свидетельствует о тяжелом и обширном повреждении гепатоцитов. Таким образом, активность ALP является чувствительным индикатором билиарной обструкции, внутрипеченочной обструкции, а также может помочь в определении прогноза заболевания печени. (9) Лактат (Lac): у нормальных людей ежедневно вырабатывается около 15-20 ммоль/кг лактата, в основном в результате метаболизма пирувата. Поскольку молочная кислота должна метаболизироваться печенью в аэробных условиях, она может вырабатываться в периферических тканях в таких условиях, как тканевая гипоксия или резко нарушенная функция печени, и легко накапливаться в крови, приводя к повышению уровня лактата в крови. Вирусный гепатит, особенно тяжелый, характеризуется различной степенью повышения лактата крови. Парциальное давление кислорода в артериях также снижается при сильном повреждении печени, и существует отрицательная корреляция между лактатом крови и парциальным давлением кислорода в артериях. При тяжелом гепатите лактат крови > 2 ммоль/л является 92% чувствительным, 71% специфичным и 85% точным предиктором плохого прогноза. Предполагается, что при печеночной недостаточности, если лактат > 2 ммоль/л, это еще один показатель плохого прогноза.
(10) Глутатион-S-трансфераза (GST): GST считается новым индикатором гепатоцеллюлярного повреждения. Это группа небольших молекулярных белков, связанных с функциями печеночной детоксикации и связывания, также известных как билирубин-связывающие белки, которые присутствуют в плазме клеток и имеют короткий биологический период полураспада. При повреждении печени он более чувствителен, чем АЛТ, в отражении повреждения клеток печени, поскольку его молекулярная масса меньше, чем у АЛТ, и он легче проходит через гепатоциты в кровь. Нормальное значение составляет 13,6 ± 5,81 мкмоль/л. Величина повышения уровня GST следующая: тяжелый гепатит > хронический гепатит > острый гепатит > цирроз. Стойкое повышение уровня GST при тяжелом гепатите и прогрессирующее снижение АЛТ является признаком плохого прогноза, что позволяет предположить, что GST является предиктором тяжелого некроза печени.
(11) Другие показатели: При остром тяжелом гепатите наблюдается повышение γ-глобулина и снижение альбумина даже на ранних стадиях заболевания. По мере улучшения состояния болезни γ-глобулин может вернуться к норме у пациентов с острым и подострым тяжелым гепатитом, но хронический тяжелый гепатит всегда сохраняет пик без снижения, что отличает его от первых двух типов тяжелого гепатита. Соотношение ароматических аминокислот и аминокислот с разветвленной цепью (BCAA/ AAA) в норме составляет 3-4:1. BCAA могут быть слегка повышены при остром тяжелом гепатите, снижены при подостром тяжелом гепатите и хроническом тяжелом гепатите, а AAA повышены при всех видах тяжелого гепатита. Пациенты с BCAA/AAA < 1 имеют 81% смертность и очень плохой прогноз. Таким образом, BCAA/AAA могут быть использованы в качестве прогностического показателя при оценке подострого и хронического тяжелого гепатита. Распространенность эндотоксемии при тяжелом гепатите составляет 64-100%. Guarner и др. обнаружили, что эндотоксин плазмы у пациентов с тяжелым гепатитом и циррозом в декомпенсированной фазе был значительно выше у пациентов с асцитом и был тесно связан с возникновением гепаторенального синдрома. 3. хирургическое лечение тяжелого гепатита Тяжелый гепатит характеризуется быстрым началом, стремительным развитием, тяжелым течением болезни, сложными симптомами, высокой смертностью и отсутствием специфических лекарств. Прогноз очень агрессивный, выживаемость при медикаментозном лечении составляет 20-40%, что делает тяжелый гепатит естественным кандидатом на трансплантацию печени. На исход трансплантации печени при тяжелом гепатите влияет ряд факторов, таких как причина гепатита, время начала заболевания, состояние пациента перед операцией и время проведения операции, медикаментозное лечение, возраст пациента, его физическое состояние, качество донорской печени и опыт больницы, проводящей трансплантацию. Matsunami и др. сообщили об эффективности трансплантации печени для лечения тяжелого гепатита в японских университетах до 2001 года, при этом выживаемость составляла 56-100%. Однако до сих пор существуют некоторые разногласия относительно выбора трансплантации печени в качестве показаний при тяжелом гепатите, учитывая ограниченный источник донорской печени, огромную травматичность трансплантации печени, высокие периоперационные риски, необходимость пожизненной иммуносупрессивной терапии, а также тот факт, что эффективность трансплантации печени варьируется от случая к случаю. В каждой стране и регионе существуют свои критерии для определения того, каким пациентам следует проводить трансплантацию печени. В целом, клинические врачи-трансплантологи и гепатологи могут принимать собственные решения на основании объективных показателей, таких как лабораторные анализы. При наличии множественных изменений в этих тестах, свидетельствующих о плохом прогнозе, следует принять решение о начале предоперационной подготовки пациента к трансплантации печени, а не придерживаться медикаментозной печеносохраняющей терапии. Здесь также могут быть учтены критерии, используемые в других странах. Например, во Франции критерии таковы: если возраст пациента > 30 лет и 45 лет ПТА
2. подострый тяжелый гепатит
3. ПТА < 10 % 4. общий билирубин сыворотки крови ≥ 18 мг/дл 5. отношение прямого билирубина/общего билирубина в сыворотке крови ≤ 0,67 II Печеночная энцефалопатия повторно прогнозируется после 5 дней медицинского лечения на основании следующих пунктов, если все 2 пункта выполнены, то прогнозируемая выживаемость отменяется для проведения трансплантации печени, в противном случае регистрация должна быть продолжена до проведения трансплантации печени. 1. пробуждение от печеночной энцефалопатии I степени или улучшение вялости при энцефалопатии II степени или выше 2. восстановление ПТА до 50% или более Исключения: 1. энцефалопатия III степени или выше в сочетании с отеком головного мозга; 2. тяжелая инфекция, недостаточность кровообращения, дыхательная недостаточность, почечная недостаточность, желудочно-кишечное кровотечение, неврологические симптомы и ЦМВ. Вышеуказанные показания все еще были громоздкими для клинического применения, поэтому в 2000 году Японское общество по изучению острой печеночной недостаточности вновь предложило более сжатые показания к трансплантации печени при тяжелом гепатите. 1. желтуха до энцефалопатии >14 дней
2. общий билирубин сыворотки крови >20 мг/дл в начале развития энцефалопатии
3. объем печени, измеренный с помощью компьютерной томографии в начале энцефалопатии