[Аннотация] Причины хронических труднозаживающих ран разнообразны и сложны, а их лечение трудно и медленно; однако эта ситуация улучшается по мере продвижения в изучении механизмов заживления ран и клинического применения новых методов лечения. Эта статья посвящена механизмам труднозаживающих ран и описывает прогресс в применении различных терапевтических средств, таких как заменители кожи, факторы роста, кислородная терапия и методы лечения ран отрицательным давлением. Чжан Бо, отделение общей хирургии, 309-й госпиталь НОАК
[ABSTRACT] Хроническая рана имеет очень сложный патогенез и трудно поддается лечению; ситуация улучшается благодаря прогрессу в области раневой хирургии. Данная статья посвящена патогенезу хронической раны и знакомит с прогрессом в области Эта статья посвящена патогенезу хронической раны и знакомит с прогрессом в различных видах лечения, таких как замена кожи, факторы роста, HPOX, лечение отрицательным давлением и т.д.
Ключевые слова: заживление ран, тканевая инженерия, стволовые клетки, закрытие и дренаж под отрицательным давлением
Ключевые слова: рана, тканевая инженерия, стволовые клетки, вакуумное уплотнение ДРГ
Хронические рефрактерные раны еще не имеют четкого определения, но обычно под ними понимают раны, которые не могут зажить в ходе нормального процесса заживления ран из-за различных внутренних или внешних факторов, и переходят в состояние патологической воспалительной реакции, что приводит к стойкому заживлению раны. Хронические рефрактерные раны являются давней терапевтической проблемой в хирургии, приводящей к высокому уровню инвалидности. Некоторые из существующих методов лечения основаны на обычных моделях травм, а не на рефрактерных ранах, и некоторые из соответствующих фундаментальных исследований в основном сосредоточены за рубежом, а на клиническом уровне больше проводится отечественных исследований. В последние годы уровень лечения хронических рефрактерных ран постепенно повышается благодаря продвижению фундаментальных исследований, включая изучение роли и взаимодействия различных цитокинов и их рецепторов, а также применение и созревание различных новых терапевтических мер. В данной статье рассматриваются последние достижения в области разработки труднозаживающих ран и применения различных терапевтических средств, таких как заменители кожи, факторы роста и методы отрицательного давления на раны.
1. нормальные раны и хронические труднозаживающие раны
1.1 Процесс заживления обычных ран
Процесс заживления нормальных ран можно условно разделить на три фазы: фаза местного воспалительного ответа, фаза пролиферации и дифференцировки клеток и фаза перестройки и реконструкции тканей. Каждая фаза регулируется паракринными или аутокринными цитокинами и факторами роста. Факторы роста — это пептиды, обнаруженные в живых организмах, которые играют важную роль в регуляции роста и дифференциации клеток и играют ключевую роль в нормальном заживлении ран. В ранах было выявлено более 18 различных типов факторов роста, включая EGF TGF-α, FGF1-10, KGF, PDGF, IGF-1, VEGF, TGFβ1-3, IL-1α, IL-β, TNF-α, TNF-β и HIF1-α.
Тромбоциты в фиброзном сгустке в ранние сроки после травмы сначала выделяют ростовые вещества и цитокины, включая PDGF, которые хемотаксически заставляют больше нейтрофилов мигрировать к месту повреждения. Через несколько дней нейтрофилы заменяются активированными макрофагами, которые выделяют цитокины, такие как PDGF, TNF-α, IL-1 и IL-6, еще больше усиливая воспалительную реакцию для очищения микробов и некротической ткани.
По мере стихания воспалительной реакции следующие факторы роста постепенно заменяют цитокины в раневой жидкости: IL-1, TNF-α повышают экспрессию KGF фибробластами, KGF-1, 2 и IL-6, секретируемые фибробластами, способствуют миграции кератинообразующих клеток, пролиферации и дифференцировке в эпидермальные клетки. VEGF способствует пролиферации эндотелиальных клеток дермы и играет важную роль в формировании неоинтимы. pDGF способствует пролиферации фибробластов и индуцирует синтез внеклеточных временных матриц, таких как декстран-амин и фибронектин. tNF-α повышает экспрессию интегринов фибробластами, которые крепят клетки к временным матрицам. tGF-β сильно стимулирует синтез коллагенового матрикса фибробластами. .
На этапе ремоделирования тканей прочность коллагеновых волокон увеличивается, коллагеназа или другие протеазы разрушают избыток коллагеновых волокон, избыточная капиллярная сеть уменьшается, а количество раневого муцина и воды снижается. Дисбаланс в экспрессии TGFβ вызывает нарушения на этом этапе. Исследования показали, что фибробласты, взятые у пациентов с келоидами, сверхэкспрессируют TGFβ1 и TGFβ2. Фибробласты в келоидах более чувствительны к TGFβ2 по сравнению с нормальными фибробластами.
1.2 Механизмы развития рефрактерных ран
1.2.1 Молекулярные механизмы, лежащие в основе развития рефрактерных ран
При хронических ранах клетки, восстанавливающие ткани, такие как фибробласты, эпидермальные клетки и эндотелиальные клетки сосудов, демонстрируют типичные проявления, такие как ядерная фиксация с маргинальным ядерным хроматином. Фибробласты являются основными клетками миофиброгенного восстановления, и нарушение их пролиферации приводит к нарушению синтеза внеклеточного матрикса, особенно коллагена, в результате чего заживление раны задерживается. Основное внимание в исследованиях уделялось матриксным металлопротеиназам (ММП) и тканевым ингибиторам металлопротеиназ (ТИМП). В рефрактерных ранах продолжающаяся избыточная продукция медиаторов воспаления и накопление большого количества нейтрофилов на раневой поверхности приводят к повышению уровня ММП и значительному снижению уровня ТИМП в экссудате из рефрактерных ран по сравнению с острыми ранами. В настоящее время изучаются механизмы, посредством которых различные медиаторы воспаления взаимодействуют с ММП и ТИМП. Один из возможных механизмов заключается в том, что фактор некроза опухоли А (TNF2A) индуцирует экспрессию гена матриксной металлопротеиназы мембранного типа 12 (mt12mmpgene) через путь NF2JB, который в свою очередь активирует про-2 матриксную металлопротеиназу 2 (pro2MMP22) для увеличения экспрессии матриксной металлопротеиназы 2, и что этот эффект должен происходить в присутствии коллагена. TNF2A или коллаген сами по себе оказывают незначительное влияние на активацию про-матриксной металлопротеиназы 2, опосредованную фибробластами. Кроме того, Stojadinovic и др. исследовали роль B2catenin и онкогена c2myc в рефрактерных ранах, используя изолированную кожу человека, и обнаружили, что уровни B2catenin и c2myc были сверхэкспрессированы в рефрактерных ранах, что позволяет предположить, что B2catenin может ингибировать через несколько различных механизмов. Поэтому предполагается, что B2катенин может подавлять миграцию, рост и дифференцировку кератинообразующих клеток посредством нескольких различных механизмов, включая активацию своего онкогена c2myc; блокирование действия эпидермального фактора роста (EGF); и действие в качестве коактиватора глюкокортикоидного рецептора (GR) вместе с орнитинметилтрансферазой (CARM21), что позволяет глюкокортикоидам генетически подавлять экспрессию кератина 6/кератина 16 (Keratin6/ Кератин6/Кератин16) экспрессию на генетическом уровне, тем самым влияя на структуру цитоскелетных белков.
В целом, изменяется структура клеток, восстанавливающих ткани, чрезмерный апоптоз клеток, восстанавливающих ткани, и сигналы между факторами роста и рецепторами клеток-мишеней. Потеря сцепления. и регуляция многочисленных межфакторных сетей, потеря контроля — все это механизмы, способствующие развитию рефрактерной травмы на поверхности тела.
1.2.2 Патофизиологические механизмы, лежащие в основе заживления ран, представляют собой динамичные, последовательные и сложные процессы, которые обычно можно разделить на четыре взаимосвязанных, перекрывающихся процесса: кровоизлияние, воспаление, образование грануляционной ткани и пластинация тканей. Однако этот упорядоченный процесс нарушается под воздействием различных системных или местных факторов, что приводит к развитию хронических труднозаживающих ран. Факторы, способствующие этому нарушению, сводятся к пяти основным пунктам: недостаточное питание, плохая перфузия тканей и ишемия-реперфузия, бактериальная нагрузка, инфекция и сохранение некротических тканей, диабет и клеточное старение. Под воздействием этих факторов способность к восстановлению ран ослабевает в пользу фактора повреждения, что в конечном итоге приводит к образованию труднозаживающих ран.
1.2.2.1 Недоедание Повышенные потребности организма в питательных веществах и энергии после травмы, сопровождающиеся плохой перфузией тканей вследствие сосудистых заболеваний, гиповолемии или отека тканей, приводят к абсолютному и/или относительному дефициту белка, энергии и различных микронутриентов (обычно витаминов, микроэлементов и незаменимых аминокислот, таких как аргинин). Это может привести к замедленному или длительному заживлению ран, в основном за счет снижения синтеза синтетических гормонов, замедления скорости синтеза белка и ускоренного катаболизма, снижения иммунной функции из-за дефицита белка и т.д., а также повышения вероятности инфекции. Недоедание не только снижает массу тела пациента, но и повышает вероятность того, что острые раны станут хроническими; Харрис и др. показали 74% увеличение частоты возникновения декубитных язв при комбинированном воздействии торможения и потери обезжиренной массы тела.
1.2.2.2 Недостаточность тканей и ишемия-реперфузионное повреждение Роль недостаточности тканей в образовании труднозаживающих ран широко признана, включая ее роль в возникновении ишемии и гипоксии, накоплении метаболитов и гипоксия-индуцированной гипофункции нейтрофилов, все из которых могут вызвать замедленное заживление ран. Однако влияние ишемии2 реперфузионного повреждения на развитие труднозаживающих ран было оценено лишь недавно, и Mustoe предполагает, что повторное ишемия-реперфузионное повреждение поверх тканевой ишемии также является важным фактором в формировании труднозаживающих ран. Ишемия-реперфузионное повреждение возникает, когда воспалительные клетки проникают в ткань в ответ на хемокины и высвобождают провоспалительные цитокины и кислородные радикалы, а уровень N2O снижается, вызывая вазоконстрикцию и неперфузию тканей, усугубляя их повреждение. Сенильные клетки хуже реагируют на ишемию-реперфузию, что может быть одной из причин того, что у пожилых пациентов чаще возникают труднозаживающие раны.
1.2.2.3 Бактериальная нагрузка, инфекция и задержка некротических тканей Бактериальная нагрузка, инфекция и задержка некротических тканей являются взаимозависимыми. Травматический экссудат и некротические ткани не только служат хорошей средой для бактерий, но и образуют барьер, позволяющий бактериям обойти иммунный ответ хозяина и увеличить вероятность инфекции. Они также выделяют протеазы и токсины, которые разрушают факторы роста и атакуют прилегающие нормальные ткани вокруг раны, образуя физический барьер, который препятствует движению и реэпителизации клеток, участвующих в восстановлении раны. Кроме того, некротический материал (в основном фибрин, денатурированный коллаген и эластин), оставленный после неполной первичной дебридментации, также может замедлять заживление раны, образуя фибриновую сеть, которая удерживает факторы роста. Как бактериальная нагрузка, так и инфекция могут увеличить количество воспалительных токсинов и белковых гидролаз, продлевая воспалительную реакцию и увеличивая некротическую ткань. Важно отметить, что бактериальная нагрузка и инфекция — это разные вещи. Бактериальная нагрузка относится к размножающимся бактериям в количестве, достаточном для ухудшения восстановления раны, и не обязательно приводит к инфекции. Инфекция вызывает снижение уровня анаболических гормонов, повышение уровня катаболических гормонов, инфицированное гиперметаболическое состояние и сепсис, что затрудняет заживление ран.
1.2.2.4 Сахарный диабет У пациентов с сахарным диабетом часто наблюдается замедленная васкуляризация раны, невропатия и инфекция, что предрасполагает их к образованию труднозаживающих ран. Общепризнано, что у пациентов с диабетом замедлен васкулогенез, что приводит к затрудненному заживлению ран. Возможные механизмы включают дисбаланс уровней NO и снижение уровней различных стимулирующих ангиогенез факторов роста, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор роста нервов (NGF) и основной фактор роста фибробластов (bFGF). Недавнее исследование Maruyama et al. на мышиной модели предполагает, что активность и количество макрофагов и их влияние на формирование лимфатических сосудов также играют решающую роль в заживлении диабетических ран. Нейропатия притупляет чувствительность в нижних конечностях, делая пациентов более восприимчивыми к повторным травмам и вторичным инфекциям. Lu Shuliang и другие исследователи из Китая показали, что в отсутствие экзогенного повреждения коллагеновая ткань диабетической кожи уже патологически изменена, и клетки стимулируются определенными сигналами, которые активируют экспрессию p53 и вызывают апоптоз, причем в этот процесс вовлечены белки семейства Bcl-2. Повышение содержания сахара, накопление реактивных промежуточных продуктов метаболизма и увеличение количества реактивных кислородных радикалов в местных тканях диабетической кожи являются наиболее признанными патологическими изменениями, в то время как измененная пролиферация и апоптоз клеток вследствие метаболических нарушений вовлечены в развитие и прогрессирование диабетической нефропатии, нейропатии и травмы сетчатки, не поддающейся лечению. Дисбаланс между предтравматической клеточной пролиферацией и апоптозом в тканях диабетической кожи дает ей аномальную отправную точку для процесса заживления и является основой для замедленного заживления последующих ран. Исследование обеспечит теоретическую основу для изучения механизмов и профилактики «скрытого повреждения» и замедленного восстановления ран в диабетической коже. Также интерес вызывает влияние конечных продуктов позднего гликозилирования у пациентов с сахарным диабетом на образование труднозаживающих ран. Возможные механизмы включают сохранение воспалительной реакции из-за конечных продуктов расширенного гликозилирования (AGE), уменьшение отложения коллагена в фибробластах и снижение активности факторов роста.
1.2.2.5 Клеточное старение Клеточное старение включает не только клетки, которые обычно стареют в организме, но и клетки, которые стареют при постоянном воздействии экссудата из хронических рефрактерных ран. Документально подтверждено, что фибробласты в нескольких типах рефрактерных ран, включая декубитусные язвы и варикозные венозные язвы, проявляют признаки старения. Сенильные клетки не только меньше реагируют на нормальные стимулы заживления ран, но и занимают ограниченное пространство раны. Во время нормального заживления ран эти ограниченные пространства занимают нормальные клетки, которые хорошо реагируют на стимулы заживления.
1.2.2.6 Бактериальные биопленки В последнее время значительный интерес вызывает роль бактериальных биопленок в образовании хронических труднозаживающих ран, и считается, что это может быть новым механизмом возникновения труднозаживающих или незаживающих ран. Так называемая бактериальная биопленка на самом деле представляет собой мембранную структуру, образованную множеством бактерий, которые прикрепляются к раневой поверхности и инкапсулируют ее, образуя, например, внеклеточный матрикс. Он состоит из бактерий и их продуктов, внеклеточного матрикса, некротической ткани и т.д. Поскольку это мембранная структура, состоящая из множества компонентов, присутствующих на клеточном уровне, ее часто выявляют, например, при исследовании с помощью окрашивания флуоресцеином. Образование и роль бактерий в биопленках не очевидны при острых ранах, наличие биопленок обнаруживается только в 6% ран, поэтому бактерии не являются основным фактором, задерживающим заживление ран. Однако, когда рана переходит из острой в хроническую, эта биопленка обнаруживается более чем в 60% ран и может играть решающую роль, когда популяция бактерий достигает определенного уровня. При переходе от острого состояния к хроническому бактерии прикрепляются к ране и размножаются, образуя клоны, которые затем инкапсулируются в многослойный матрикс из некротической ткани, внеклеточного матрикса и т.д., образуя защитный слой, похожий на мембраноподобную структуру, что также клинически наблюдается в виде покраснения, отека, жара, боли и низкого парциального давления кислорода, так что бактерии могут противостоять воздействию различных терапевтических мер. Это позволяет бактериям противостоять воздействию различных терапевтических мер. Создание такой биопленки фактически позволяет этим бактериям избежать убийственного воздействия на них антибиотиков. Одна из гипотез заключается в том, что биопленка, образованная на инфицированной поверхности Pseudomonas aeruginosa, вырабатывает фактор устойчивости, который позволяет бактериям избежать фагоцитоза бактерий нейтрофилами. Было показано, что стафилококк также обладает подобным эффектом.
2 Достижения в лечении труднозаживающих ран
Традиционные методы лечения ран включают стандартные дебридментные повязки, удаление струпа, декомпрессию раны и лечение основного поражения. Поскольку образование труднозаживающих ран часто носит многофакторный характер, для улучшения результатов желательно использовать комбинацию целенаправленных методов лечения. С улучшением понимания механизмов труднозаживающих ран и процесса заживления, а также с применением и совершенствованием эффективных методов доставки факторов роста, новых медицинских материалов и новых методов лечения ран, таких как терапия ран отрицательным давлением, ожидается, что целенаправленное лечение станет реальностью.
2.1 Применение заменителей кожи В настоящее время широко используются три типа заменителей кожи: культивируемые in vitro аутологичные или аллогенные эпидермальные листы, тканеинженерные дермальные скаффолды из натуральных биологических материалов (гомогенная или аллогенная дерма) или синтетических полимеров, а также гибридные заменители кожи, которые работают в двух основных областях, а именно: закрывают раны и способствуют заживлению ран. Важным событием стало создание гибридного заменителя кожи: Гиббс и др. недавно сообщили о хороших результатах использования в качестве заменителя кожи культур эпидермальных клеток, полученных из биоптата самого пациента, а также использования бесклеточной дермы в качестве скаффолда для лечения хронических язв нижних конечностей. Смешанные заменители кожи могут привести к гибели некоторых выращенных или посеянных аутологичных клеток из-за недостатка кровоснабжения, поскольку процесс их васкуляризации отстает от роста клеток. Одним из решений является внесение различных факторов роста в матрицу заменителя для облегчения процесса васкуляризации. Прежняя практика включения различных факторов роста непосредственно в матрицу не обеспечивала относительно постоянного высвобождения факторов роста, поэтому большинство включенных факторов роста деградировали или связывались в месте поражения и не оказывали желаемого эффекта. Эта ситуация постепенно улучшилась благодаря модификации коллагена матрикса с помощью сшивающих агентов, таких как гепаринизация коллагена и нагрузка фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), который способствует пролиферации эндотелия и васкуляризации значительно лучше, чем прямое включение факторов роста в матрикс. регенерации и васкуляризации. Также можно генетически модифицировать различные клетки заменителя кожи, чтобы они выделяли различные желаемые факторы роста в достаточном количестве на постоянной основе (описано ниже).
С развитием методов тканевой инженерии все чаще появляются сообщения о различных типах искусственной кожи, в основном это искусственные кожные листы, искусственные заменители дермы и искусственная композитная цельная кожа. Однако искусственные кожные листы (т.е. эпидермальные кожные листы) тонкие, хрупкие и сократимые, плохо устойчивы к инфекции, плохо переносят мембраны после трансплантации, склонны к образованию волдырей и не подходят для клинических манипуляций. Искусственная дерма в основном используется как каркас для полного дефекта кожи, как временный заменитель для покрытия раны, а после закрытия раны может быть пересажена аутологичная дерма. DermagraftTM, с другой стороны, использует биодеградируемый полимер полигидроксиуксусной кислоты в качестве дермального каркаса. Однако идеальный продукт для замены кожи должен быть способен восстановить как недостающие дермальный, так и эпидермальный слои, так называемая цельноклеточная композитная кожа, которая состоит как минимум из двух клеточных компонентов — эпидермальных клеток в поверхностном слое и фибробластов в дерме. Apligraft, одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для клинического применения, представляет собой заменитель кожи, содержащий живые человеческие клетки. Apligraft состоит из живых клеток и структурных белков в двух слоях, имитирующих эпидермис и дерму, и был использован при диабетических язвах и язвах, вызванных нарушениями венозного кровотока, значительно сокращая время заживления язв.
2.2 Применение факторов роста Факторы роста могут связываться с другими молекулами во внеклеточном пространстве или разрушаться протеазами, поэтому прямое распыление и нанесение факторов роста на рану менее эффективно. В отличие от этого, генная терапия показывает перспективность, генетически модифицируя клетки, участвующие в заживлении ран, таким образом, чтобы они могли синтезировать и выделять необходимые факторы роста более стабильным образом. Генная терапия должна учитывать три аспекта: во-первых, как ввести желаемый целевой ген в клетки-мишени, не причиняя вреда или причиняя минимальный вред организму; во-вторых, достаточная скорость трансфекции клеток-мишеней и экспрессии целевого гена в клетках-мишенях для получения терапевтического эффекта; и, наконец, хорошая регуляция введенного гена, чтобы его экспрессия поддерживалась в течение всего времени и в концентрации, необходимой для лечения. Существуют вирусные, химические и механические методы трансгенеза, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки, и все они могут быть использованы in vitro или in vivo. Трансгенные методы in vivo более практичны, поскольку они позволяют избежать необходимости выделения и культивирования клеток-мишеней и требуют меньше времени. Более безопасными и перспективными для клинического применения являются техника генной пушки и техника микроимплантатов.
2.3 Трансплантация стволовых клеток Появляется все больше сообщений о клиническом использовании ЭСК (эпидермальных стволовых клеток), МСК костного мозга (мезенхимальных стволовых клеток) и эмбриональных стволовых клеток для восстановления ран; МСК использовались для заживления сложных ран, таких как диабетические язвы и варикозные язвы на нижних конечностях, и продолжаются исследования по индуцированию дифференциации эмбриональных стволовых клеток и созданию полностью функциональной тканеинженерной кожи. Теоретически, любая клетка с потенциалом дифференцироваться в эпидермальную ткань может быть пересажена для восстановления тканей. Эксперименты показали, что скорость заживления ран, восстановленных с помощью миогенных стволовых клеток, значительно выше, чем в контрольной группе. Использование стволовых клеток в лечении труднозаживающих ран окажет глубокое влияние на клиническое ведение репарации ран, однако остается много вопросов, касающихся методов идентификации стволовых клеток, изоляции, культуры и методов регулирования, а также этики (эмбриональные стволовые клетки могут привести к разрушению живой эмбриональной ткани), которые требуют дальнейшего изучения.
2.4 Применение кислородной терапии В 2003 году Кордильб и др. впервые сообщили, что местная кислородная терапия может ускорить заживление ран. Последующие фундаментальные исследования показали, что местная гипоксемия после рассечения сосудов является ключевым фактором, ограничивающим заживление ран и увеличивающим вероятность инфекции. Лечение с помощью гипербарической кислородной терапии повышает парциальное давление кислорода в тканях, ускоряет пролиферацию фибробластов, высвобождение коллагена, выработку грануляционной ткани и ускоряет рост эпителия. Он ингибирует различные метаболические реакции бактерий и оказывает прямое бактерицидное или антибактериальное действие на некоторые бактерии, особенно на те, которые вызывают анаэробные бактериальные инфекции в ране. Allen et al. обнаружили, что увеличение парциального давления кислорода в тканях раны с 15 мм рт. ст. до 100 мм рт. ст. увеличивало бактерицидную активность в 3-4 раза. Раннее применение гипербарической кислородной терапии способствует местному кровотоку, уменьшает отек, улучшает ишемию и гипоксию в поврежденной ткани и повышает устойчивость к инфекции, тем самым ускоряя восстановление и заживление сложных ран и уменьшая количество остаточной рубцовой ткани до уровня, ожидаемого в обычной обработанной ране. Этот метод не только повышает скорость заживления, сокращает течение заболевания и уменьшает боль пациента, но и является безопасным, эффективным и неинвазивным, а также может непосредственно и быстро устранить отек раны, улучшить местную гипоксию и способствовать заживлению раны. В сочетании с другими методами лечения его можно использовать с вдвое меньшими усилиями.
2.5 Методы лечения травм под отрицательным давлением Методы лечения травм под отрицательным давлением предполагают размещение дренажной трубки, подключенной к специальному насосу отрицательного вакуума, на поверхности травмы и обертывание ее марлей или полиуретановой губкой, затем закрытие поверхности травмы прозрачной пленкой и использование насоса отрицательного давления для создания среды отрицательного давления на поверхности травмы. По сравнению с традиционными пассивными дренажными мероприятиями, травматологическая терапия отрицательным давлением является более активным способом дренирования, обеспечивая равномерную передачу давления на рану и предотвращая блокирование дренажной трубки остатками тканей. Методы травмы под отрицательным давлением способствуют заживлению посредством различных механизмов, включая аспирацию экссудата из раны, уменьшение отека тканей, стимулирование роста грануляционной ткани и поддержание влажности раны. Braakenburg и др. показали, что эффективность терапии ран отрицательным давлением сопоставима с эффективностью некоторых современных раневых покрытий, уменьшая боль пациента и затраты на медицинское обслуживание, особенно при диабетических труднозаживающих ранах. Поэтому ожидается, что терапия ран отрицательным давлением станет эффективным и экономичным методом лечения труднозаживающих ран.
Ссылки.
[1] Чэнь Сяопин, Ши Инкан, Дуань Дэшэн и др. Хирургия (учебник 7-летнего планирования), Пекин, Издательство народного здравоохранения 2004, 232-244.
[2] Ву Дж. Перспективы трансплантации стволовых клеток для лечения рефрактерных ран [J] Chinese Journal of Burns 2007, 23(1) 3-5
[3] Qiu Huahua, Wang Yanfeng Введение техники закрытого дренирования под отрицательным давлением [J] Китайский журнал практической хирургии 1998, 18(4): 233-234.
[4] He Guiying, Zhang YH, Han WP, et al. The application of hyperbaric oxygen in the treatment of refractory wounds [J] Xinjiang Medicine 2008, 38: 91-92.
[5] Niu YIWEN, Xie JING, Lu SHULANG и др. Пролиферация клеток и апоптоз в диабетической дермальной ткани [J] Journal of Shanghai Jiaotong University (Medical Edition) 2007, 27(4): 376-379
[6] Fu S.B. Формирование бактериальной биопленки и развитие хронических труднозаживающих ран [J] Журнал травматологической хирургии 2008, 10(5): 416-417
[7] Li C Q Wang A H Wang Y et al. Применение тканеинженерной цельной кожи для глубоких труднозаживающих ран у пациентов с ожогами [J] Guangdong Med 2006.27(5): 692-693
[8] Menke N B, Ward K R, Witten T M, etal. Impaired wound healing [J].
[9] Harris C L, Fraser C. Malnutrition in institutionalized elderly: the effect on wound healing [J].Ostomy Wound Manage, 2004, 50: 54-63.
[10] Mustoe T. Understanding chronic wounds: a unifying hypothesis on their pathogenesis and implications for therapy [J].Am J Surg, 2004:65-70.
[11] Mustoe T A, O. Shaughnessy K, Kloeters O. Патогенез хронических ран и современные стратегии лечения: объединяющая гипотеза [J].Plast Reconstr Surg, 2006, 117(7 Suppl):35-41.
[12] Blakytny R, Jude E. The molecular biology of chronic wounds and delayed healing in diabetes [J].Diabet Med, 2006, 23:594-608.
[13] Maruyama K, Asai J, Ii M, etal.Decrease macrophage number and activation lead to reduced lymphatic vessel formation and contribute to impaired заживления диабетических ран[J].Am J Pathol, 2007, 170:1178-1191.
[14] Ahmed N. Advanced glycation endproducts-role in pathology of diabetic complications [J].Diabetes Res Clin Pract, 2005, 67:3-21.
[15] Telgenhoff D, Shroot B. Механизмы клеточного старения при заживлении хронических ран [J].Cell Death Differ, 2005, 12:695-698.
[16]Xue M, Le N T, Jackson C J. Targeting matrix metalloproteases to improve cutaneous wound healing [J].Expert Opin Ther Targets, 2006, 10:143-155.
[17] Han Y P, Tuan T L, Wu H, etal. TNF-a стимулирует активацию про-MMP2 в коже человека через NF-B опосредованную индукцию MT1-MMP[J].J Cell Sci, 2001, 114 : 131-139.
[18]Stojadinovic O, Brem H, Vouthounis C, etal. Molecular pathogenesis of chronic wounds: therole of B-catenin and c-myc in the inhibition of эпителизации и заживления ран[J].Am J Pathol, 2005, 167:59-69.
[19]Bar Meir E, Mendes D, Winkler E. Заменители кожи[J].Isr Med Assoc J, 2006, 8:188-191.
[20]Gibbs S, van den Hoogenband H M, Kirtschig G, etal.Autologous full-thickness skin substitute for healing chronic wounds [J].Br J Dermatol, 2006. 155:267-274.
[21]Yao C, Prevel P, Koch S, etal.Modification of collagen matrices for enhancing angiogenesis [J].Cells Tissues Organs, 2004, 178:189-196.
[22]Markowicz M P, Steffens G C, Fuchs P C, etal.Enhanced dermal regeneration using modified collagen scaffolds: experimenttal porcine study [J].Int J Artif Organs, 2006, 29:1167-1173.
[23]Hoeller D, Petrie N, Yao F, etal.Gene therapy in softtissue reconstruction [J].Cells Tissues Organs, 2002, 172:118-125.
[24]Zagon I S, Sassani J W, Malefyt K J, etal.Regulation of corneal repair by particle-mediated gene transfer of opioid growth factor receptor complementary DNA[J].Arch Ophthalmol, 2006, 124:1620-1624.
[25]Bui T D, Huerta S, Gordon I L. Negative pressure wound therapy with off-the-shelf components [J].Am J Surg, 2006, 192:235-237.
[26]Moues C M, Vos M C, van-den-Bemd G J, etal.Bacterial load in relation to vacuum-assisted closure wound therapy: a prospective randomized trial [J].Wound Repair Regen, 2004, 12:11-17.
[27]Braakenburg A, Obdeijn M C, Feitz R, etal.The clinical efficacy and costeffectiveness of the vacuum-assisted closure technique in the management of acute and chronic wounds: randomized controlled trial [J].Plast Reconstr Surg, 2006, 118:390-397.
[28]Kopecki Z, Luchetti M M, Adams D H, etal.Collagen loss and Impaired wound healing is associated with c-Myb deficiency [J].J Pathol, 2007, 211:351-361.
[29]Hohlfeld J, de-Buys-Roessingh A, Hirt-Burri N, etal.Tissue Engineered fetal skin constructs for paediatric burns [J].Lancet, 2005, 366:840-842.
[30] Gao C J, Guo G M, eds. Eric P. kindwall Harry T. Whelan, eds. Practical hyperbaric medicine, Xi’an: Fourth Military Medical University Press, 2004, 139.