Легочная гипертензия — это группа легочных сосудистых заболеваний, характеризующихся прогрессирующим повышением давления и сопротивления легочной артерии, что в конечном итоге приводит к недостаточности правого сердца или даже смерти [1]. Идиопатическая легочная артериальная гипертензия (ИЛАГ), тип легочной гипертензии без истории связанных с легочной гипертензией генетических мутаций и явного воздействия факторов риска, имеет неизвестную этиологию и является одним из наиболее распространенных типов легочной гипертензии у детей.
В последнее десятилетие лечение легочной артериальной гипертензии достигло значительного прогресса, поскольку исследования ее патогенеза активизировались. При лечении ИПАГ необходимо подбирать различные препараты в зависимости от состояния пациента, а тест острой легочной вазодилатации является важной составляющей в определении стратегии лечения. В настоящее время в зарубежных странах тест на острую легочную вазодилатацию регулярно проводится для пациентов с диагнозом ИПАГ перед выбором плана лечения, но в Китае этот тест проводится не многим педиатрическим пациентам.
Клиническая информация
I. Субъекты
С октября 2009 года по июнь 2011 года в исследовании принимали участие педиатрические пациенты с ИПАГ, поступившие в наше отделение. Критериями включения были: ИПАГ, возраст ≤14 лет и II-III класс функции сердца по ВОЗ. Критериями исключения были: легочная гипертензия, обусловленная другими факторами, возраст >14 лет.
Протокол исследования был одобрен Комитетом по медицинской этике Шанхайского детского медицинского центра, и все дети подписали форму информированного согласия.
II. Методы
1. Катетеризация правого сердца и тест острой легочной вазодилатации: Под внутривенным наркозом или местной анестезией пунктировалась левая или правая бедренная вена, устанавливался сосудистый нож, вводился баллонный поплавковый катетер 5F или 6F, и проводилась обычная катетеризация правого сердца. Аденозин (Shenyang Everbright Pharmaceutical Co., Ltd.) в начальной дозе 50 µг/(кг?мин), с увеличением дозы на 25 µг/(кг?мин) каждые 2 минуты до достижения конечной точки исследования (подробнее см. показания к прекращению исследования). Во время испытания препарата использовались неинвазивные или инвазивные методы для мониторинга артериального давления в системе кровообращения организма в режиме реального времени, а мониторинг ЭКГ проводился для наблюдения за изменениями частоты сердечных сокращений и сердечного ритма. Давление в легочной артерии и артериальное давление в кровообращении организма регистрировали перед началом испытания и перед его окончанием, а также брали образцы крови из легочной артерии и нисходящей аорты для измерения содержания кислорода в крови и рассчитывали сердечный индекс по методу Фика.
2. Показания к прекращению теста острой легочной вазодилатации: При проведении теста острой легочной вазодилатации тест может быть прекращен при возникновении следующих условий: (1) Систолическое давление в артериях кровообращения снижается более чем на 30%. (2) Частота сердечных сокращений менее 60 уд/мин и гипотония в кровообращении тела. (3) Возникновение непереносимых побочных реакций. (4) Среднее легочное артериальное давление (mPAP) снижается до положительных критериев. (5) Сосудорасширяющее средство применяется в максимальной дозе 250 µг/(кг?мин).
3, Положительные критерии теста острой легочной вазодилатации: Положительные критерии для теста острой легочной вазодилатации основаны на критериях, рекомендованных Европейским обществом кардиологов (ESC) и Американской коллегией врачей грудной клетки (ACCP) [2-3]: снижение mPAP более чем на 10 мм рт. ст. и абсолютное значение ≤40 мм рт. ст., а также увеличение или, по крайней мере, отсутствие изменений сердечного выброса. Оба этих критерия должны быть выполнены, чтобы пациенту был поставлен диагноз при положительном результате теста.
Результаты
I. Исходные данные
В исследование были включены 15 педиатрических пациентов с ИПАГ, 10 мужчин и 5 женщин, в возрасте от 6 месяцев до 14 лет, средний возраст 6,3 года. mPAP составляло (67,1±15,9) мм рт. ст. (1 мм рт. ст. = 0,133 кПа), давление заклинивания легочных капилляров (PCWP) составляло (9,7). PCWP) составляло (9,7±2,9) мм рт. ст., а индекс легочного сосудистого сопротивления (PVRI) — (17,9±7,5) Wood U?m2 (Таблица 1). Все дети имели классификацию сердечной функции ВОЗ от II до III.
Таблица 1 Исходные гемодинамические данные 15 педиатрических пациентов с ИПАГ
Номер примера
Пол
Возраст (лет)
Среднее давление в легочной артерии
(мм рт. ст.)
Среднее давление в правом предсердии
(мм рт. ст.)
Давление легочного капиллярного клина
(мм рт. ст.)
Индекс легочного сосудистого сопротивления
(Wood U?m2)
01
Мужчина
3.8
57
15
11
15.3
02
Женщина
0.5
51
8
10
9.1
03
Женщина
4.5
65
14
11
23.3
04
Женщина
12.0
68
5
9
19.2
05
Мужчина
2.0
66
9
7
13.5
06
Мужчина
7.8
86
11
14
19.2
07
Мужчина
6.3
83
9
12
17.4
08
Мужчина
2.5
49
7
11
7.5
09
Мужчина
2.0
60
12
14
10.5
10
Мужчина
8.4
66
8
11
10.9
11
Мужчина
9.5
50
7
9
22.8
12
Мужчина
8.3
101
14
9
28.8
13
Мужчина
7.5
88
16
9
34.3
14
Женщины
5.3
50
13
6
21.3
15
Женщина
14.0
67
1
3
15.4
Среднее±стандартное отклонение
67.1±15.9
9.9±4.2
9.7±2.9
17.9±7.5
II. Тест острой легочной вазодилатации
В соответствии с вышеупомянутыми критериями положительных суждений, 3 из 15 случаев были положительными реакциями, а остальные 12 случаев — отрицательными, при этом процент положительных реакций составил 20%. Гемодинамические данные до и после введения препарата подробно представлены в таблице 2.
Таблица 2 Результаты теста острой легочной вазодилатации у 15 педиатрических пациентов с ИПАГ
Номер случая
До
После
Тест
Результат
Давление в легочной артерии (мм рт. ст.) [систолическое/диастолическое (среднее)
Артериальное давление в системе кровообращения (мм рт. ст.) [систолическое/диастолическое (среднее)
Сердечный индекс
[л/(мин?м2)
Давление в легочной артерии (мм рт. ст.) [систолическое/диастолическое (среднее)
Артериальное давление в организме (мм рт. ст.) [систолическое/диастолическое (среднее)
Сердечный индекс
[л/(мин?м2)
1
70/48 (57)
82/59 (69)
3.0
70/48（53）
78/55 (64)
3.07
Отрицательный
2
64/40 (51)
55/31 (40)
4.5
57/28 (42)
44/26 (34)
4.5
Отрицательный
3
90/52 (65)
99/69 (82)
2.32
59/29 (39)
91/62 (80)
2.52
Положительный
4
100/45 (68)
114/60 (83)
3.07
126/53 (84)
107/53 (76)
4.7
Отрицательный
5
92/49 (66)
74/47 (59)
4.37
94/50 (68)
60/35 (47)
3.85
Отрицательный
6
123/63 (86)
126/75 (98)
3.75
116/63 (84)
70/38 (52)
4.53
Отрицательный
7
111/66 (83)
84/51 (64)
4.09
113/66 (84)
85/52 (66)
4.18
Отрицательный
8
62/41 (49)
100/56 (77)
5.07
48/27 (39)
86/49 (67)
5.43
Положительный
9
76/36 (60)
151/83 (113)
4.4
56/26 (41)
130/58 (88)
/
Отрицательный
10
95/45 (66)
115/74 (91)
5.04
89/67 (75)
112/71 (87)
/
Отрицательный
11
67/38 (50)
94/70 (81)
1.8
80/45 (59)
104/78 (89)
/
Отрицательный
12
130/80 (101)
93/60 (70)
3.2
89/70 (78)
64/38 (47)
/
Отрицательный
13
112/72 (88)
88/54 (67)
2.3
99/68 (81)
71/44 (55)
3.09
Отрицательный
14
64/46 (50)
99/68 (76)
2.07
56/28 (39)
117/78 (96)
3.55
Положительный
15
100/51 (67)
114/58 (82)
4.15
99/49 (71)
112/55 (80)
/
Отрицательный ответ
Примечание: Сердечный индекс не был измерен после теста у некоторых отрицательных респондентов
III. Побочные реакции
Частота побочных реакций составила 33,3% у 5 из 15 пациентов. У 1 пациента с местной анестезией возник дискомфорт в груди, когда доза аденозина была увеличена до 200µg/(kg?min), остальные 14 пациентов находились под общей внутривенной анестезией. У 3 пациентов наблюдалась значительная гипотензия кровообращения, у 1 пациента — высокая атриовентрикулярная блокада и тяжелая Все эти побочные реакции быстро исчезли через 30-60 с после прекращения приема аденозина.
ДИСКУССИЯ
Пероральные блокаторы кальциевых каналов (БКК) являются традиционным методом лечения ИПАГ, но зарубежные исследования подтвердили, что только 10%-15% взрослых пациентов с ИПАГ чувствительны к БКК, и лечение БКК улучшает качество их жизни и прогноз выживания; большинство пациентов с ИПАГ не чувствительны к БКК Большинство пациентов с ИПАГ нечувствительны к БКК, не получают пользы от длительного лечения БКК, и даже могут ухудшиться в краткосрочной перспективе. Во время катетеризации правого сердца применяются вазодилататоры короткого действия для наблюдения за изменениями гемодинамики легочного кровообращения и определения чувствительности мелких легочных артерий к вазодилататорам. Этот метод исследования стал самым надежным международно признанным тестом для скрининга пациентов, чувствительных к ККС [4].
Диагностическая ценность теста на острый легочный вазодилататор включает два аспекта: во-первых, он может быть использован для определения прогноза пациентов с легочной гипертензией, и у пациентов с положительным ответом прогноз, как правило, лучше; во-вторых, он может служить руководством для применения ССС, и у пациентов с положительным ответом, как правило, лучше результаты при использовании пероральных ССС. Консенсус экспертов по легочной гипертензии Американского кардиологического колледжа (ACCF)/Американской ассоциации сердца (AHA) 2009 года рекомендует [5], что тест на острый легочный вазодилататор является обязательным для всех пациентов с ИПАГ, которые, вероятно, будут принимать длительные ККС, в то время как тест на острый легочный вазодилататор не требуется для пациентов с ИПАГ, которые, вероятно, не будут принимать длительные ККС, например, с выраженной недостаточностью правого сердца или гемодинамической нестабильностью. Все пациенты в этом исследовании имели класс сердечной функции ВОЗ от II до III. Пациентам с IV классом функции сердца по ВОЗ не рекомендуется проводить острое легочное вазодилатационное тестирование, поскольку такие пациенты не являются кандидатами на ККС.
Идеальный вазодилататор для этого теста должен быть селективным для легочного кровообращения и иметь быстрое начало и короткую продолжительность действия. За рубежом наиболее часто используются ингаляционный оксид азота (iNO), внутривенный эпопростенол и внутривенный аденозин, но в Китае доступен только внутривенный аденозин. Аденозин — это пуриновый нуклеозид, который действует непосредственно на аденозиновый рецептор A2 на мембране гладкомышечной клетки стенки кровеносного сосуда, который активирует аденилатциклазу и увеличивает внутриклеточный циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) для оказания сосудорасширяющего эффекта. Аденозин имеет очень короткий период полураспада — 5-10 с, поэтому для эффективного сосудорасширяющего эффекта аденозин необходимо вводить через центральную вену или непосредственно через легочную артерию. Аденозин быстро метаболизируется после прохождения через легочную циркуляцию, и его концентрация в артериях кровообращения тела очень низкая. Наиболее распространенными побочными эффектами внутривенной инфузии аденозина являются гиперемия лица, головная боль, потливость, сердцебиение, боль в груди, гипотензия, одышка и т.д. Если скорость инфузии слишком высока, может возникнуть атриовентрикулярная блокада или даже остановка сердца. В исследовании, проведенном Jing et al [6] на группе преимущественно взрослых пациентов, частота побочных реакций в группе острых легочных вазодилатационных тестов с использованием аденозина достигла 47,3%, причем наиболее часто встречались сердцебиение и одышка, частота которых составила 36,5%. В этой группе случаев в одном случае при местной анестезии развился дискомфорт в груди, когда доза аденозина была увеличена до 200 µг/(кг?мин), а остальные 14 случаев были все под общей внутривенной анестезией, среди которых в трех случаях развилась значительная гипотензия кровообращения, а в одном случае развилась высокая атриовентрикулярная блокада и тяжелая брадикардия, все из которых быстро исчезли через 30-60 с после прекращения приема аденозина. Частота побочных реакций в этой группе составила 33,3%, что было ниже, чем у взрослых, вероятно, потому, что большинство детей находились под общим наркозом, а под общей анестезией невозможны такие осознанные симптомы, как головная боль, сердцебиение, боль в груди и одышка. Однако частота гипотонии кровообращения в этой группе была выше, чем у взрослых пациентов. Поскольку аденозин быстро метаболизируется в организме и имеет короткий период полураспада, побочные эффекты исчезают в течение короткого периода времени после прекращения приема препарата, и его безопасность остается высокой при условии тщательного контроля за изменениями частоты сердечных сокращений и артериального давления.
Критерии положительного теста на острую легочную вазодилатацию до сих пор остаются спорными. В прошлом наиболее часто используемыми критериями положительного теста были снижение mPAP и легочного сосудистого сопротивления (PVR) более чем на 20% и увеличение или, по крайней мере, отсутствие изменений сердечного выброса после теста [7]. Последние положительные критерии, рекомендованные ESC и ACCP, — это снижение mPAP более чем на 10 мм рт. ст. и абсолютное значение ≤40 мм рт. ст., а также увеличение или, по крайней мере, неизмененный сердечный выброс. Оба критерия должны быть выполнены, чтобы диагностировать у пациента положительный результат теста. Этот критерий является высокоспецифичным для определения эффективности лечения ССС, но несколько менее чувствительным, то есть он может пропустить небольшое количество пациентов, для которых длительное лечение ССС эффективно, но надежно исключить тех, кто не подходит для длительного лечения ССС, обеспечивая тем самым максимальную безопасность. Для пациентов с базальным mPAP ниже 40 мм рт. ст. не существует соответствующих положительных критериев в связи с ограниченностью данных по тестам острой легочной вазодилатации, проведенным у этой группы пациентов.
Патология, патофизиология и патогенез легочной гипертензии у детей схожи с таковыми у взрослых пациентов. Однако легкие и легочная сосудистая система в детском возрасте продолжают развиваться, и их патологические изменения и легочная сосудистая реактивность также могут отличаться от таковых у взрослых пациентов.Barst et al [8] ранее сообщили, что у 31 из 74 педиатрических пациентов с ИПАГ был положительный тест на острую легочную вазодилатацию, при этом процент положительных результатов составил 40%, что значительно выше, чем у взрослых пациентов. В этом исследовании также было обнаружено, что чем моложе возраст при постановке диагноза, тем выше частота положительных результатов теста острой легочной вазодилатации, но критерии, использованные в данном исследовании, соответствовали предыдущим положительным критериям; в текущем исследовании был сделан вывод [2], что частота положительных результатов теста на острую легочную вазодилатацию у педиатрических пациентов с ИПАГ близка к таковой у взрослых пациентов: от 10% до 15% или даже ниже среди пациентов с положительным острым сосудистым ответом, а в отчете Haworth et al [9] только у 4 из 54 педиатрических пациентов с ИПАГ был положительный тест на острую легочную вазодилатацию. положительным, при этом частота положительных результатов составила всего 7,4%. В настоящем исследовании тест на острую легочную вазодилатацию был проведен у 15 пациентов с ИПАГ, и три из них были положительными, при этом частота положительных результатов составила 20%, что несколько выше, чем у взрослых пациентов, однако размер выборки в данном исследовании невелик и требует дальнейшего увеличения.
ИПАГ является одним из наиболее распространенных типов легочной гипертензии у детей, и тест острой легочной вазодилатации является ключевой частью стандартизированной диагностики и лечения пациентов с ИПАГ, а также важным руководством для разработки научных планов лечения. Если при лечении ИПАГ применять ККС вслепую, основываясь на опыте, это может привести к серьезным последствиям. Хотя катетеризация правого сердца и тесты острой легочной вазодилатации при ИПАГ стали рутинными диагностическими инструментами за рубежом, в Китае мало сообщений о стандартизированной катетеризации правого сердца при ИПАГ у детей, особенно при проведении тестов острой легочной вазодилатации, и нет сообщений о соответствующих исследованиях у детей в Китае. Возможно, нередко ККС применяются вслепую, без тестов на острую легочную вазодилатацию [10]. Необходимо содействовать проведению катетеризации правого сердца и тестов на острую легочную вазодилатацию у отечественных педиатрических пациентов с ИПАГ, что поможет улучшить диагностику и лечение легочной гипертензии у детей в Китае.