Корреляция между злокачественной опухолью и гемостатическими нарушениями была установлена в 1865 году, когда Труссо наблюдал случай подозрения на злокачественную опухоль с желудочно-кишечными симптомами, связанными с блуждающим тромбофлебитом, который через шесть месяцев был диагностирован как рак желудка. Гемостатические нарушения, возникающие при опухолях, включают тромбоз и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС). В отличие от тромбоза, вызванного другими причинами, тромбоз, вызванный опухолями, обычно поражает глубокие вены нижних конечностей и является изолированным.
Венозный тромбоз (ВТЭ) является основным осложнением рака и может возникать у 4-20% пациентов; артериальный тромбоз встречается реже и может наблюдаться при миелопролиферативном заболевании. Тромбоз вен при опухолях может быть блуждающим и затрагивать поверхностные и глубокие вены, а также некоторые редкие участки, такие как верхняя часть руки и грудь. У некоторых пациентов антикоагуляция неэффективна; у других венозный тромбоз может быть первым симптомом, появляющимся при отсутствии других симптомов, и опухоль обнаруживается только спустя месяцы или даже годы.
Частота образования тромбов у разных онкологических больных различна
Тромбоэмболия часто встречается при вскрытии раковых больных, причем частота венозных тромбозов, обнаруженных при вскрытии, достигает 50%. Частота венозных тромбозов наиболее высока при наличии метастазов в поджелудочной железе, желудке, головном мозге, яичниках, почках и легких. В последние годы при лимфомах также наблюдается повышенная частота венозных тромбозов. Также было установлено, что частота венозных тромбозов в 6,5 раз выше у пациентов, получающих химиотерапию, и выше у тех, кто принимает антиангиогенные препараты. Применение талидомида для лечения множественной миеломы привело к тромбозу вен нижних конечностей (ТГВ) у 7-10% пациентов. Пациенты с прогрессирующим раком имеют более высокий риск тромбоэмболии. Статистические данные Японского общества акушерства и гинекологии показывают, что тромбоэмболия легочной артерии (ТЭ) увеличилась в 6,5 раз, а ТГВ — в 3,5 раза у пациенток с гистерэктомированным раком в период с 1991 по 2007 год. Частота возникновения ПЭ и ТГВ у пациенток со злокачественной опухолью матки была в 16 раз выше, чем у пациенток с доброкачественной гистерэктомией.
Опухоли поджелудочной железы, легких и желудка предрасполагают к тромбозам
В ретроспективном исследовании Либерман обнаружил, что наиболее распространенными опухолями, осложняющими тромбоз, у мужчин были рак легких и поджелудочной железы, а у женщин — гинекологические опухоли, такие как рак шейки матки и яичников. Раковые заболевания толстой кишки и поджелудочной железы чаще осложнялись тромбозом, что позволяет предположить, что распространение опухолей, осложненных тромбозом, может коррелировать с распространенностью рака в общей популяции.
Является ли глубокий венозный тромбоз признаком оккультного рака — вопрос спорный
Труссо сообщил о тромбофлебите как о предвестнике злокачественной опухоли, но нет однозначных данных о том, подвержены ли пациенты с первичным тромбозом глубоких вен риску развития рака.
Общепризнано, что пожилых пациентов, обращающихся с первичным тромбозом глубоких вен, следует предупреждать о наличии оккультного рака и проводить скрининг на рак простаты, толстой кишки и мочевого пузыря у мужчин и рак толстой кишки, молочной железы и эндометрия у женщин.
Сложный патогенез гиперкоагуляционных состояний у онкологических больных
Сообщается, что у 50% онкологических больных и 90% пациентов с метастазами наблюдаются отклонения от одного до нескольких параметров коагуляции. Наиболее распространенные нарушения параметров коагуляции включают повышенные уровни факторов коагуляции (например, фибриногена, факторов коагуляции V, VIII, IX и D), повышенное содержание продуктов деградации фибриногена/фибрина (ПДФ) и тромбоцитоз.
Специфические прокоагулянтные механизмы опухолевых клеток Гиперкоагуляционное состояние онкологических больных в основном обусловлено специфическими прокоагулянтными механизмами опухолевых клеток. Клетки злокачественной опухоли могут взаимодействовать с гемостатической системой несколькими способами: либо с помощью собственной активности опухолевых клеток, включая прокоагулянтную активность, фибринолитическую активность и высвобождение цитокинов, либо непосредственно с другими клетками, такими как эндотелиальные клетки, тромбоциты и моноциты-макрофаги.
Внешние причины гиперкоагуляции Антинеопластическая терапия, включая химиотерапию отдельно или в комбинации, гормональную терапию и терапию гематокритом, неизбежно вовлекаются в венозный и артериальный тромбоз. Химиотерапия может изменять уровни факторов свертывания крови и естественных антикоагулянтов, снижать фибринолитическую активность и непосредственно повреждать эндотелиальные клетки.
Одно исследование показало, что у 10 пациентов с раком головы и шеи после введения 5-фторурацила (5-фу) уровень пептида фибрина А (FPA) был повышен, а после окончания введения вернулся к норме. У пациентов с раком молочной железы II стадии, получавших лечение циклофосфамидом + метотрексат + 5 Fu (режим CMF), наблюдалось снижение уровня и активности С-белка и S-белкового антигена на 70-90%, в то время как уровень ингибитора активации фибриногена 1 (PAI-1) повысился; у 40 пациентов с раком легкого III и IV стадии после химиотерапии наблюдалось значительное снижение уровня активатора фибриногена тканевого типа (t-PA) и повышение PAI-1. 1846 случаев Частота венозных и артериальных тромбозов у онкологических больных, получавших лечение фактором роста клеток крови GM-CSF или G-CSF, составила 4,2% и 1,2% соответственно, что свидетельствует о повышенном риске тромботических осложнений, вызванных GM-CSF, особенно при опухолях желудочно-кишечного тракта, раке легких, раке молочной железы и лимфоме. Подробный механизм неизвестен.
Клинические проявления нарушений гемостаза при раке разнообразны
Клинические проявления гемостатических нарушений разнообразны и включают ТГВ, ЦМВ, тромботическую тромбоцитопению (ТТП) и гемолитико-уремический синдром (ГУС). Из них ТГВ чаще встречается при солидных опухолях, а ЦМВ — при злокачественных гематологических заболеваниях и обширном метастатическом раке. Частота тяжелой ЦМВ у онкологических больных составляет 9-15%. ВТЭ может также возникать в редких местах, таких как почка и брыжейка, и должна быть отмечена клинически. В последнее время сообщается о веноэмболической болезни печени (ВЭБ) как о смертельном осложнении, возникающем после химиотерапии рака. Тяжелая ЦМВ с летальным кровотечением может возникать при остром лейкозе и является основной причиной ранней смерти пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом. Кроме того, ДВС может вызвать полиорганную недостаточность.
Существуют критерии для диагностики и лечения гемостатических нарушений при раке
Диагноз ВТЭ ставится с помощью ультразвуковой допплерографии, ангиографии и иногда 125I-меченного фибриногена для определения местоположения тромба, а диагноз ДВС основывается на диагностических критериях ДВС, разработанных отделением гематологии Китайской медицинской ассоциации.
Диагноз ЦМВ должен основываться на критериях, установленных Китайским обществом гематологии. Антикоагулянты включают варфарин, гепарин и гирудин. Следует отметить, что антикоагулянты в основном останавливают развитие тромба, а тромболитические препараты следует применять для уже сформировавшегося тромба. Антитромбоцитарные препараты, такие как антитромбоцитарный гликопротеин IIb/IIIa Abciximab, не только подавляют агрегацию тромбоцитов, но и тормозят рост опухоли и метастазирование по кровотоку. Кроме того, в последние годы был разработан ряд антиангиогенных препаратов, таких как эндостатин, ангиоататин и антитела против VEGF, которые помогают подавить рост и метастазирование опухоли.
Рекомендации по профилактике и лечению венозной тромбоэмболии у онкологических пациентов были опубликованы Американским обществом клинической онкологии в 2007 году, они были основаны на анализе обширной литературы и включают.
(1) В отношении того, следует ли использовать антикоагулянты для профилактики венозной тромбоэмболии у госпитализированных онкологических пациентов, руководство рекомендует рассматривать возможность антикоагулянтной профилактики при отсутствии кровотечений и других противопоказаний к антикоагулянтам.
(2) Что касается того, следует ли использовать антикоагулянты для профилактики венозной тромбоэмболии у онкологических пациентов, получающих системную химиотерапию в амбулаторных условиях, то руководство не рекомендует рутинную профилактику антикоагулянтами; пациенты, получающие талидомид/леналидомид в сочетании с химиотерапией или дексаметазоном, имеют высокий риск тромбоза и рекомендуется антикоагулянтная профилактика; пациенты с множественной миеломой, получающие талидомид/леналидомид плюс химиотерапию и/или дексаметазон, нуждаются в антитромботических средствах; существует срочная необходимость в том, чтобы Выявление множественных маркеров для прогнозирования венозного тромбоза у амбулаторных пациентов с онкологией.
(3) Что касается того, должны ли онкологические пациенты, проходящие операцию, получать периоперационную профилактику венозного тромбоза, руководство рекомендует, чтобы все пациенты со злокачественными заболеваниями, проходящие крупную операцию, рассматривались как нуждающиеся в профилактике тромбоза; пациенты, проходящие кесарево сечение, лапароскопию или операцию на открытом сердце продолжительностью более 30 минут, должны рассматриваться как нуждающиеся в профилактике тромбоза с помощью низкодозированного обычного гепарина или низкомолекулярного гепарина (LMWH), если это не противопоказано из-за кровотечения, приводящего к высокому риску или активному кровотечению; и должны быть следует начинать до или в раннем послеоперационном периоде.
(4) У пациентов с установленным венозным тромбозом наилучшая терапия для предотвращения рецидива венозного тромбоза включает: LMWH предпочтителен в течение первых 5-10 дней антикоагуляции; LMWH также предпочтителен по крайней мере в течение 6 месяцев длительной антикоагуляции; после 6 месяцев длительная антикоагуляция должна быть рассмотрена для некоторых пациентов с прогрессирующим раком, например, с метастазами и получающих химиотерапию (эта рекомендация основана на консенсусе группы экспертов). через 6 месяцев при специфических прогрессирующих раковых заболеваниях, таких как метастазы и химиотерапия (эта рекомендация основана на консенсусном мнении экспертной группы, клинические исследования отсутствуют); венозные фильтры следует устанавливать только тем пациентам, которым противопоказана антикоагуляция и у которых произошел рецидив, несмотря на длительное лечение LMWH; антикоагулянты рекомендуется применять при подтвержденном венозном тромбозе при злокачественном заболевании ЦНС, под тщательным наблюдением для снижения риска осложнений кровотечения, и избегать у пациентов с активным внутричерепным кровоизлиянием, недавней операцией и ранее существовавшими кровотечениями, такими как тромбоцитопения или аномалии коагуляции; антикоагулянты следует избегать у пациентов с тромбоцитопенией в анамнезе. Антикоагулянты рекомендованы пожилым пациентам с подтвержденным венозным тромбозом, но требуется тщательный контроль и корректировка дозы, чтобы избежать передозировки антикоагулянта и дальнейшего повышения риска кровотечения.
(5) Что касается того, должны ли онкологические больные без диагностированного венозного тромбоза получать антикоагулянты для улучшения выживаемости, то руководство рекомендует антикоагулянты для онкологических больных без венозного тромбоза; онкологических больных также следует поощрять к участию в клинических испытаниях антикоагуляции в качестве дополнения к стандартной противораковой терапии.
Резюме
Гемостатические нарушения широко распространены при злокачественных опухолях, в основном при гиперкоагуляции или склонности к тромбообразованию, и могут проявляться клинически в виде тромбоза и ЦМВ, причем венозный тромбоз может быть продромальным симптомом злокачественной опухоли. Многочисленные исследования определили ТФ и прокоагулянтные вещества (ПКА), экспрессируемые опухолевыми клетками, как основную причину гиперкоагуляционного состояния. Кроме того, прокоагулянтная активность опухолевых клеток играет важную роль в росте и метастазировании опухолей. Лечение антикоагулянтами, антитромбоцитарными средствами и тромболитиками не только улучшает гиперкоагуляционное состояние пациента, но и подавляет рост и метастазирование опухолевых клеток. Эффективность фармакологического лечения нарушений гемостаза еще предстоит выяснить в ходе двойных слепых рандомизированных исследований.