Профилактика и лечение акушерского венозного тромбоза (ВТЭ)
Данное руководство было рассмотрено и одобрено Комитетом по медицине матери и плода и Комитетом SOGC
SOGC — Общество акушеров и гинекологов Канады
Аннотация
ЦЕЛЬ: Определить факторы риска перинатального венозного тромбоза и дать рекомендации по оценке риска и мерам профилактики тромбоза у женщин во время беременности, а также по диагностическим тестам при венозном тромбозе и элементам острого и длительного лечения.
Методы: Классифицировать конкретные подгруппы женщин во время беременности и предложить соответствующие протоколы профилактики. Сяо Цзиньчан, отделение интервенционной медицины, аффилированная больница медицинского колледжа Сюйчжоу
Результаты: Венозный тромбоз является важной причиной смертности и заболеваемости у женщин во время беременности и в послеродовом периоде, и выявление факторов риска его развития и принятие соответствующих профилактических мер может значительно снизить его частоту.
СОБРАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ: Для сбора данных использовалась база данных Medline, были отобраны соответствующие статьи и ссылки на них.
Рекомендации: Несмотря на недостаток данных исследований уровня I, проведенных среди беременных женщин, имеются убедительные доказательства того, что профилактика значительно снижает частоту венозного тромбоза у небеременных женщин. Многие пациенты должны быть рассмотрены для проведения тромбопрофилактики на основе оценки риска, включая женщин с предшествующей историей ВТЭ и склонностью к тромбозам, принимающих длительную антикоагуляцию, женщин с предшествующей историей ВТЭ, женщин с предрасположенностью к тромбозам, но у которых никогда не было ВТЭ, и женщин, перенесших кесарево сечение. Лечение низкодозированным обычным гепарином эффективно снижает частоту ВТЭ. Низкомолекулярный гепарин при беременности использовался для лечения ВТЭ, но опыт его применения ограничен. В настоящее время стандартной схемой лечения ВТЭ является низкодозированный простой гепарин. После первоначального лечения гепаринизацией при ВТЭ требуется поддерживающая антикоагуляция или непрерывная антикоагуляция в течение 3 месяцев на протяжении всей беременности и 6-12 недель после родов.
Введение.
Венозный тромбоз (ВТЭ) является одной из основных причин материнской заболеваемости и смертности. Частота ВТЭ при беременности колеблется от 0,5 до 3 на 1000 беременностей, без существенной разницы в частоте встречаемости на ранних, средних и поздних сроках беременности или в послеродовом периоде. Существует несколько факторов риска развития ВТЭ при беременности, и важно лечить ВТЭ как можно раньше, чтобы снизить смертность, связанную с тромбоэмболией легочной артерии, а также частоту распространения ТГВ и постэмболизационного синдрома ног.
Частота рецидивов ВТЭ у женщин с предыдущей историей ВТЭ может достигать 12%. Профилактическое лечение с большей вероятностью снизит заболеваемость и смертность от этого заболевания, чем лечение после возникновения ВТЭ.
Факторы высокого риска
Существует ряд факторов риска развития тромбоэмболической болезни при беременности. Факторы риска развития тромбоэмболической болезни у женщин без сопутствующих заболеваний, связанных с беременностью, подробно представлены в таблице 1
Таблица 1 Факторы высокого риска, связанные с беременностью
Гиперкоагуляционное состояние
Застой крови
Повреждение эндотелия
Повышение факторов свертывания крови II, V, VII, VIII, IX, X, XII и фибриногена
Увеличение венозной дилатации и снижение венозного тонуса
Повреждение эндотелия сосудов во время кесарева сечения или вагинальных родов
Повышенная агрегация тромбоцитов
50% снижение венозного кровотока к конечностям нижних конечностей на поздних сроках беременности
Снижение уровня плазменного протеина S, фибриногена тканевого типа, фактора XII и XIII
Увеличенная матка влияет на венозный возврат
Повышенная устойчивость к активированному плазменному протеину С
Нормальный или сниженный антитромбин
Факторы риска тромбоэмболии, кроме самой беременности, представлены в таблице 2
Таблица 2 Другие факторы риска
предшествующая история ВТЭ
Возраст >35 лет
Ожирение
Инфекция
Длительный постельный режим или торможение
Шок/обезвоживание
Кесарево сечение
Роды при помощи вагинальной хирургии
Внутриматочная спираль (ВМС)
Тазовая хирургия в перипартальном периоде
Склонность к тромбообразованию
Врожденный — дефицит плазменных протеинов C и S
Устойчивость к активированному протеину С
(фактор V Лейденди)
Дефицит антитромбина
Тромбоцитопения
Варианты гена протромбина
Дефицит фибриногена
Приобретенный антифосфолипидный синдром
Нефротический синдром (снижение активности антитромбина)
Другие факторы риска склонности к тромбообразованию подлежат дальнейшему изучению
Тромботическая предрасположенность — это врожденная или приобретенная аномалия коагуляции, которая предрасполагает организм к венозному тромбозу. Основные факторы риска врожденной тромботической предрасположенности подробно описаны в таблице 2, и так же, как врожденная тромботическая предрасположенность сама по себе является полигенным заболеванием, может быть множество факторов, способствующих врожденной тромботической предрасположенности женщины. Повышенное тромбообразование также связано с приобретенной тромботической предрасположенностью, такой как антифосфолипидный синдром.
Врожденные и приобретенные тромботические тенденции часто сосуществуют, и существует множество факторов, которые могут способствовать повышению риска ВТЭ.
Следует отметить, что у женщин с антифосфолипидным синдромом и гипергомоцистеинемией значительно повышен риск венозного тромбоза, поэтому их следует лечить ежедневным пероральным низкодозированным аспирином.
Многие женщины со склонностью к тромбозу протекают бессимптомно, однако скрининговые тесты на склонность к тромбозу должны проводиться у любой беременной женщины с личной или семейной историей ВТЭ, особенно если ВТЭ возникает при отсутствии других признанных факторов риска или если ВТЭ возникала в тазу или других частях тела, кроме нижних конечностей, во время беременности. Появляется все больше доказательств того, что у женщин со следующими сопутствующими заболеваниями беременности, такими как поздний выкидыш, гипертензивные расстройства беременности и ФГР, также значительно повышена склонность к тромбозу, поэтому женщины с такими сопутствующими заболеваниями в анамнезе также должны проходить скрининг на склонность к тромбозу.
Хотя существует множество факторов риска развития ВТЭ при беременности, следует отметить, что большинство ВТЭ происходит без характерных проявлений этих факторов риска. Осмотрительный врач должен быть начеку в отношении тромбоэмболической болезни и проводить как можно более тщательное обследование после выявления признаков и симптомов, даже если у пациента нет высокого риска ВТЭ.
Тромбопрофилактика, связанная с акушерством
Лечение тромбоза до сих пор остается спорным. Цель, сроки и подход к профилактическому лечению ВТЭ едины, а степень антикоагуляции должна зависеть от конкретных факторов риска склонности к тромбообразованию у каждого конкретного человека.
a)
Женщины с предшествующей историей ВТЭ с известной склонностью к тромбообразованию, находящиеся на длительной антикоагуляционной терапии.
Рекомендуется регулярная антикоагуляционная терапия в течение всей беременности и 6-12 недель после родов, после чего следует возобновить предыдущую антикоагуляционную терапию. Схема лечения описана в разделе «Варианты долгосрочного лечения ВТЭ при беременности» и должна быть адаптирована к индивидуальной склонности к тромбообразованию.
b)
Женщины с предшествующей историей ВТЭ.
Частота рецидивов ВТЭ в этой группе женщин достигает 12%, однако ведутся споры о том, следует ли этой группе женщин регулярно проводить профилактическое лечение тромбоза. Отсутствуют проспективные исследования о том, снижает ли профилактическое лечение женщин во время беременности рецидивы ВТЭ. На основании результатов исследований, проведенных среди небеременных женщин, у беременных женщин с предшествующей историей ВТЭ следует использовать следующую схему лечения и поддерживать антикоагуляцию по крайней мере до 6 недель после родов.
Профилактический режим.
Нормальный гепарин: 5000 ЕД подкожно каждые 12 часов, поддерживается на протяжении всей беременности.
Обычный гепарин: ранняя беременность: 5000 ЕД подкожно каждые 12 часов; средняя беременность: 7500 ЕД подкожно каждые 12 часов; поздняя беременность: 10000 ЕД подкожно каждые 12 часов.
Обоснование такого режима заключается в том, что по мере увеличения недель беременности для достижения гепаринизации необходимо соответственно увеличивать количество гепарина.
Низкомолекулярный гепарин (LMWH)
Дальтепарин натрия (Фарнезамин): вес 71 кг: 7500 МЕ подкожно один раз в день.
Эноксапарин: 40 мг подкожно один раз в день.
Доказательств для рутинного применения рекомендованной в настоящее время схемы LMWH пока недостаточно.
Если предыдущая ВТЭ у пациентки не связана с беременностью и использованием экзогенных гормонов, можно также усилить клинический мониторинг только во время беременности и использовать антикоагуляцию в течение 6 недель после родов.
Женщины с предрасположенностью к тромбозу, но без предшествующей ВТЭ
Ведение этой группы пациентов является спорным, и нет адекватных проспективных исследований, которые показали бы эффективность тромбопрофилактики у этой группы пациентов. Поскольку факторы риска ВТЭ у разных людей различны, лечение также должно зависеть от конкретной причины тромботической тенденции. Если фактором риска ВТЭ является дефицит антитромбина, присутствующий на протяжении всей беременности, профилактическая антикоагуляционная терапия должна быть начата сразу после установления беременности и продолжена в послеродовом периоде. Женщины с множественными факторами риска тромботических тенденций считаются подверженными повышенному риску развития ТГВ, и их также следует лечить, как описано выше. Кроме того, ВТЭО вследствие дефицита плазменных протеинов C и S возникает в послеродовом периоде, поэтому антикоагуляция должна быть начата во время родов или послеродового периода и поддерживаться до 12 недель после родов.
При приобретенных тромботических тенденциях, таких как антифосфолипидный синдром, рекомендуемая в настоящее время схема профилактического лечения — низкие дозы аспирина в сочетании с профилактической терапией гепарином.
Женщинам из этой группы следует обратиться к специалисту и пройти программу лечения с уровнем доказательности III.
Склонность к тромбозам в послеродовом периоде после кесарева сечения
Проспективные данные исследований, касающиеся снижения ВТЭ при профилактическом лечении тромбоза после кесарева сечения, отсутствуют. В своем отчете Королевский колледж акушеров и гинекологов RCOG в Великобритании рекомендовал профилактическое лечение тромбоза в послеродовом периоде для женщин со средним и высоким риском ВТЭ, связанным с кесаревым сечением. Профилактическое лечение следует рассматривать при наличии факторов высокого риска, таких как предшествующая ВТЭ, известная склонность к тромбообразованию, длительный постельный режим или пациенты с ожирением. Лечение следует начинать сразу после родов во время кесарева сечения.
Обычный гепарин: 5000 ЕД подкожно каждые 12 часов до полной подвижности кровати.
Низкомолекулярный гепарин: например, эноксапарин 20 мг подкожно один раз в день.
Побочные эффекты лечения гепарином
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения обусловлена гепарин-зависимыми IgG-антителами. Это осложнение нечастое, с частотой около 3%, и возникает чаще всего через 6-12 дней после начала терапии гепарином. Тромбоцитопения может развиваться быстрее, если пациент ранее получал лечение гепарином. Риск смертельного кровотечения обычно невелик, около 2-10%, но у пациентов, получающих обычный гепарин, несколько повышен риск кровотечения легкой и средней степени тяжести. Наиболее часто встречаются петехии в месте инъекции, но их появление можно уменьшить путем соответствующего обучения технике инъекций. Остеопороз является дозозависимым осложнением, которое связано с курсом лечения. Аллергия является распространенным осложнением регулярного приема гепарина. Независимо от причины, антикоагуляция у женщин, которые не могут использовать гепарин, должна назначаться гематологом.
Низкомолекулярный гепарин (LMWH)
LMWH имеет ограниченный опыт применения в акушерстве. LMWH может назначаться один или два раза в день, в зависимости от веса беременной женщины, благодаря своему антикоагулянтному действию и не требует чрезмерного контроля во время приема. Частота снижения тромбоцитов и остеопороза при приеме LMWH значительно ниже, чем при приеме обычного гепарина, но его цена значительно выше, чем у последнего. Применение LMWH при беременности еще предстоит изучить в крупных клинических исследованиях.
В Северной Америке обычный гепарин до сих пор является стандартом антикоагуляции при беременности. Нет достаточных доказательств того, что LMWH превосходит обычный гепарин в профилактике и лечении акушерской ВТЭ.
Варфарин (неодикумарин)
Варфарин противопоказан при беременности из-за его неблагоприятного воздействия на плод. На ранних сроках беременности он может вызвать синдром варфарина у плода (гипоплазия носовой кости, точечный эпифиз, аномальное развитие глаз, задержка развития). Он может вызвать аномалии в развитии центральной нервной системы на протяжении всей беременности, а применение необромелайна во время беременности также значительно повышает риск кровотечения у плода и новорожденного.
Диагностика ВТЭ
Диагностика тромбоза глубоких вен
Тромбоз глубоких вен (ТГВ) должен быть приоритетным во время беременности и в послеродовом периоде. Тромбоз глубоких вен возникает в основном в подвздошных венах и глубоких венах нижних конечностей, причем на левую нижнюю конечность приходится 90% случаев. Диагноз в основном клинический и объективный, поэтому необходимо обследование и диагностика с использованием возможных неинвазивных методов.
Венозная ангиография является золотым стандартом диагностики тромбоза глубоких вен. Однако этот инвазивный метод обследования требует проведения рентгенографии и наносит вред матери и плоду. Ограничительная венография с использованием свинцового фартука, закрывающего живот и таз беременной женщины, снижает уровень облучения плода до менее чем 0,05 рад, но при этом развитие подвздошных вен несколько нарушается. По возможности следует использовать рестриктивную венографию.
Непрерывная импедансная объемная трассировка (IPG) выявляет изменения импеданса, вызванные изменениями кровотока в конечности. Он может служить диагнозом исключения тромбоза глубоких вен, но его чувствительность и специфичность значительно снижаются из-за сдавливания подвздошных вен на поздних сроках беременности. У небеременных женщин цветное допплеровское ультразвуковое исследование с точностью 95% позволяет провести венографию при тромбозе N и бедренной вены. Тромб можно увидеть в месте эмболизации сосуда, а внешняя компрессия может сделать его более четким. Однако внутренняя компрессия со стороны беременной матки ограничивает чувствительность и специфичность обнаружения во время беременности.
Существует недостаток данных исследований по использованию цветного допплеровского ультразвука для выявления тромбоза глубоких вен во время беременности и оценки безопасности прекращения приема антикоагулянтов у пациенток с многоплодной беременностью с отрицательным цветовым допплером. Однако во многих медицинских центрах этот простой, неинвазивный тест используется в качестве теста выбора для женщин с подозрением на ТГВ при беременности.
Как цветное допплеровское УЗИ, так и IPG имеют низкую чувствительность для диагностики ТГВ нижних конечностей. Повторное тестирование необходимо пациентам с высоким клиническим подозрением, но отрицательным результатом. Если несколько тестов окажутся отрицательными, лечение можно приостановить. Если неинвазивные исследования невозможны или их результаты неубедительны, следует провести венозную ангиографию.
Использование сканирования фибриногена, меченного радиоактивным йодом, при беременности остается спорным. Антикоагуляция должна быть начата, если снимок венографии или один неинвазивный тест указывает на тромбоз.
Диагностика тромбоэмболии легочной артерии
Как и у небеременных женщин, признаки и симптомы тромбоэмболии легочной артерии при беременности неспецифичны. Исходя из атипичной клинической картины тромбоэмболии легочной артерии и важности ранней антикоагуляции, при подозрении на нее следует по возможности проводить диагностические исследования. Легочная ангиография является золотым стандартом диагностики тромбоэмболии легочной артерии, но она инвазивна и имеет множество осложнений.
Рентген грудной клетки и сканирование вентиляции/перфузии (V/Q-сканирование) являются первой линией исследований, и влияние V/Q-сканирования на плод очень ограничено. Если у пациента нет типичной клинической картины и V/Q сканирование в норме, диагноз тромбоэмболии легочной артерии можно исключить. При наличии высокого клинического подозрения и высокой вероятности В/К сканирования следует диагностировать тромбоэмболию легочной артерии. Если легочная эмболия возможна, а V/Q-сканирование умеренно вероятно, следует провести дополнительную цветную допплерографию или IPG, чтобы исключить легочную эмболию. Если эти показатели в норме, но сохраняется высокое клиническое подозрение на тромбоэмболию легочной артерии, следует провести дополнительную легочную ангиографию.
В связи с побочными эффектами длительной антикоагуляции и гормональной терапии, у любого пациента с подозрением на ВТЭ необходимо провести дополнительные исследования для уточнения диагноза.
Лечение ВТЭ при беременности
Уровень доказательной медицины в отношении лечения ВТЭ при беременности — уровень II
Первоначальное лечение.
Перед началом лечения необходимо провести базовый полный анализ крови, включая количество тромбоцитов, активированное нефракционированное тромбопластиновое время APTT.
Нормальный гепарин: начальная доза 5000 ЕД, затем поддерживающая доза 30 000 ЕД каждые 24 часа.
APTT повторно проверяется через 6 часов после каждой дозы.
Поддерживайте APTT в терапевтическом диапазоне (в 1,5-2,5 раза выше нормального контрольного значения).
Повторять каждые 24 часа.
Измерьте уровень гепарина в плазме и поддерживайте его на уровне 0,2-0,42 мкг/мл или APTT на уровне 60-85 секунд.
В таблице 3 приведена конкретная процедура внутривенного введения нормального гепарина.
Таблица 3 Протокол внутривенного введения обычного гепарина (капельница гепарина 40 МЕ/мл)
APTT (секунды)
Дозировка
Меры предосторожности
120
Прекращено через 60 минут 3840 МЕ/24 часа внутривенно
Повторяйте APTT каждые 6 часов
Особенно важно добиться адекватной антикоагуляции в первые 24 часа, а начальную внутривенную терапию простым гепарином следует поддерживать не менее 5-7 дней.
Долгосрочная поддерживающая терапия
1.
Обычный гепарин
Корректировка дозы через 6 часов после приема первой дозы для поддержания APTT на терапевтическом уровне (в 1,5-2,5 раза выше нормальных контрольных значений или уровня гепарина в плазме на уровне 0,1-0,2 ЕД).
2. низкомолекулярный гепарин
Женщины с массой тела 50-70 кг
Тинзапарин 175 МЕ/кг подкожно один раз в день.
Дальтепарин: 200 МЕ/кг подкожно один раз в день.
Корректировка дозы для поддержания уровня активности антифактора Xa на уровне 0,3-0,75 через 4 часа после введения.
Обычный мониторинг не требуется, но отдельная проверка уровня активности анти-фактора Xa во время беременности дает уверенность в том, что используемая доза находится в клиническом диапазоне. Два ежедневных применения кажутся более эффективными во время беременности, особенно на поздних сроках.
Лечение должно продолжаться в течение всей беременности и 6-12 недель после родов, или антикоагуляция должна проводиться в течение 3 месяцев.
Применение гепарина во время родов
Если проводится профилактическая антитромботическая терапия, прием гепарина следует прекратить, как только появятся регулярные схватки. В случае планового кесарева сечения последняя доза гепарина должна быть введена за 6-8 часов до кесарева сечения.
Период полувыведения LMWH составляет 4 часа. Поэтому в каждом центре должен быть разработан протокол использования LMWH в родах, а если LMWH используется профилактически, его следует прекратить за 24 часа до индукции родов. Если требуется поддерживающая терапия, ее следует заменить на подкожное введение гепарина за несколько недель до родов в соответствии с конкретным протоколом каждого центра. Использование местной анестезии должно быть
Он должен быть индивидуальным, и риск субдуральной гематомы не значительно выше, если коагуляция в норме или уровень гепарина ниже 0,4 МЕ/мл.
Если терапия гепарином должна поддерживаться в течение всего периода родов, его следует вводить внутривенно и корректировать дозу в зависимости от значения APTT, так как у этой группы пациенток несколько повышен риск образования гематом после эпизиотомии и разрыва влагалища, но не повышен риск послеродового кровотечения. Местная анестезия противопоказана этой группе пациентов.
Если APTT пациента значительно превышает терапевтический уровень, следует ввести ихтиосемин для противодействия гепарину. 1 мг ихтиосемина нейтрализует 100 ЕД гепарина. Однако внутривенная доза фисетина не должна превышать 50 мг за 15 минут.
Послеродовое ведение
Гепарин можно вводить непрерывно в течение 4-12 часов после родов. Варианты лечения зависят от клинической картины пациентки, наличия факторов высокого риска и способа родоразрешения.
Если после родов требуется поддерживающая антикоагуляция, это можно сделать путем перехода на пероральный варфарин после начальной дозы внутривенного гепарина или путем продолжения подкожного введения гепарина.
Используется ли гепарин или пероральный варфарин для поддержания послеродового периода, зависит от конкретного пациента и предпочтений врача. Ни один из вариантов не мешает грудному вскармливанию.
Терапию варфарином следует начать в первый день после родов с 7,5 мг/день перорально в течение 1-2 дней для поддержания международного нормализованного отношения (МНО) в 2-3 раза выше терапевтического диапазона. Пероральную терапию варфарином следует совмещать с терапией внутривенным гепарином в течение 4-5 дней, пока МНО не станет больше 2 в течение 2 дней подряд, затем внутривенный гепарин следует отменить.
Использование LMWH у кормящих женщин не получило широкой огласки.
Все беременные женщины без факторов высокого риска, у которых развивается ВТЭ, должны пройти скрининг на склонность к тромбообразованию в течение 12 недель после родов. Молекулярно-биологический скрининг на тромботическую предрасположенность можно проводить во время беременности, но поскольку сама беременность может привести к изменению уровня антитромбина и плазменных белков C и S, результаты соответствующих лабораторных исследований не всегда надежны и требуют пересмотра после родов.
Женщины с подтвержденной тромботической тенденцией, требующей длительного лечения, должны быть направлены в соответствующий лечебный центр для получения специализированной помощи.
Нефармакологическое лечение
Компрессионные чулки
Отек ног можно уменьшить, придав нижним конечностям возвышенное положение и используя компрессионные чулки с градуированной компрессией. Компрессионные чулки могут снизить частоту развития посттромбофлебитического синдрома ног. Однако нет контролируемых исследований по использованию компрессионных чулок во время беременности и в послеродовой период.
Избегание сидячей деятельности Нет достаточных доказательств в поддержку или против использования этого метода.