Остается ли метформин препаратом первого выбора по сравнению со всеми новыми гипогликемическими средствами? Недавно в журнале JAMA InternMed было опубликовано обсервационное когортное исследование, целью которого было изучить влияние выбора стартового перорального гипогликемического препарата на последующую интенсивную терапию. В исследование были включены 15 516 пациентов с нелеченым диабетом, которые изначально получали метформин, сульфонилмочевину (СУ), тиазолидиндионы (ТЗД) или ингибитор дипептидилпептидазы-4 (ДПП4). Первичным наблюдением было время от начала лечения до последующей интенсивной терапии, причем под интенсивной терапией понималась необходимость дополнительного лечения другими пероральными гипогликемическими средствами. Вторичными наблюдениями были интервалы времени между осложненными сердечно-сосудистыми событиями (включая ишемическую болезнь сердца, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, ишемический инсульт, острый инфаркт миокарда или реваскуляризацию коронарных артерий), простой застойной сердечной недостаточностью, экстренными гипогликемическими состояниями или госпитализациями, а также любыми другими экстренными мерами, связанными с диабетом. Статистический анализ проводился с использованием модели пропорционального риска Кокса после коррекции многочисленных ковариаций, таких как демографические характеристики, сопутствующие заболевания и различия в использовании ресурсов здравоохранения. Метформин остается препаратом первого выбора Из всех обследованных 58% пациентов начали лечение метформином, еще 23%, 6% и 13% начали лечение СУ, ТЗД и ингибиторами DPP4, соответственно. Период наблюдения составил чуть более 1 года, в течение которого временной интервал между началом лечения и последующей его интенсификацией существенно различался между группами. После многофакторного анализа результаты показали, что 25% пациентов в группе начального приема метформина потребовали добавления второго перорального препарата, тогда как в группах начального приема СУ, ТЗД и ингибиторов ДПП4 — 37%, 40% и 36% пациентов соответственно. Кроме того, риск интенсификации был повышен на 68%, 61% и 62% в группах СУ, ТЗД и ингибиторов DPP4 соответственно по сравнению с группой метформина. Кроме того, риск комбинированных сердечно-сосудистых событий, застойной сердечной недостаточности и гипогликемии также был повышен в группе применения СУ. Снижает ли метформин смертность? В ретроспективное исследование, опубликованное в журнале Diabetes ObesMetab, были включены пациенты с сахарным диабетом, которые начали лечение метформином или монотерапией на основе СУ в период с 2000 по 2012 год, с продолжительностью лечения не менее 180 дней, с использованием данных из базы данных UK Clinical Practice Research Database. Пациенты также были подобраны по возрасту, полу, истории онкологических заболеваний и статусу курения, а в качестве контроля были включены лица, не страдающие диабетом. За пациентами обеих групп наблюдали в течение 5,5 лет для сравнения последующей смертности. Начало лечения метформином сравнивалось с началом лечения СУ, а группа диабетиков — с контрольной группой без диабета. Время выживания сравнивалось с помощью многофакторного анализа, ковариатами которого были возраст, пол, индекс коморбидности Charlson, статус курения, предшествующее применение антигипертензивных и липидоснижающих препаратов, а также антитромбоцитарной терапии. В исследование были включены 78 241 пациент с сахарным диабетом, начавший лечение метформином, и 12 222 пациента с сахарным диабетом, начавших лечение СУ, соответственно, и такое же количество недиабетических лиц в качестве контроля. На исходном уровне группа, получавшая метформин, была моложе и тяжелее группы, получавшей СУ (ИМТ: 32,4 против 27,1 кг/м2), а исходный уровень HbA1c был выше в обеих группах, но в группе СУ выше, чем в группе метформина (9,2% против 8,6%). Общая смертность была значительно ниже в группе, принимавшей метформин, чем в группе СУ (14,4 против 50,9/1000/год). После коррекции на мультивариабельность время выживания было на 38% ниже в группе СУ по сравнению с группой метформина. Все подгрупповые анализы подтвердили превосходство метформина над СУ, и разница была статистически значимой. Самым неожиданным результатом стало снижение времени выживания на 15% в группе контроля без диабета по сравнению с группой метформина. Этот результат также согласуется с результатами анализа различных других подгрупп, где почти все различия были статистически значимыми и особенно выраженными у пациентов с сопутствующими заболеваниями высокого риска. Кроме того, на общие результаты не повлияла поправка на факторы медикаментозной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. АНАЛИЗ И ВЫВОДЫ Рандомизированные контролируемые испытания являются важным методом научных исследований, однако они не могут объяснить все вопросы, связанные с превосходством одного препарата над другим. А регистрационные испытания препаратов слишком коротки для определения среднесрочного влияния на клинические исходы. Хотя в настоящее время для доказательства эффективности и безопасности сердечно-сосудистых препаратов, снижающих уровень глюкозы, требуются более длительные испытания, такие исследования могут не дать истинного представления о новых препаратах в клинике из-за слишком жесткого контроля сопутствующих факторов. Поэтому существует потребность в сравнительных исследованиях эффективности препаратов с использованием богатых ресурсов данных, доступных в электронных медицинских базах. Однако для того чтобы эти исследования были информативными, они должны быть тщательно продуманы, и две упомянутые выше статьи являются хорошим примером. Берковиц и его коллеги сравнивали четыре класса гипогликемических препаратов «лицом к лицу», что было бы дорогостоящим рандомизированным исследованием. Время между началом терапии и необходимостью интенсивной терапии соответствовало подходу, принятому в испытании ADOPT, но не соответствовало испытанию ADOPT для двух классов препаратов. Период наблюдения был слишком коротким, что привело к уменьшению числа вторичных исходов. Однако результаты все равно показали, что метформин значительно превосходит по эффективности СУ, ТЗД и ингибиторы ДПП-4. Основным недостатком анализа было отсутствие ссылки на значения HbA1c. Низкий исходный уровень HbA1c является важным предиктором достижения и поддержания гликемии. Если исходные уровни HbA1c существенно различаются между группами, это повлияет на последующий интервал времени, в течение которого потребуется интенсивная терапия. Например, пациенты, начинающие прием нового препарата, ингибитора DPP4, могут иметь плохой гликемический контроль на исходном уровне, что является классическим случаем запутывания, связанного с показаниями к применению препарата. Различия между метформином и другими препаратами также значительны, и хотя коррекция исходного уровня HbA1c может уменьшить влияние на исходы, полностью устранить его невозможно. Временной интервал между началом лечения и необходимостью проведения интенсивной терапии является одним из широко используемых методов оценки исходов диабета, причем смертность как конечная точка наблюдения обычно используется в эпидемиологическом анализе. Новаторское использование этого метода в данном исследовании (которое, возможно, никогда не будет использовано в рамках клинических испытаний) заключалось в сопоставлении когорт, не принимавших данный препарат, в качестве контрольной группы. Защитный эффект метформина по сравнению с СУ неудивителен, так как ранее он уже был отмечен в эпидемиологическом анализе UKPDS. Результаты сравнения группы СУ с соответствующей контрольной группой также были ожидаемы, так как предыдущие результаты показали, что смертность среди пациентов с диабетом примерно в два раза выше, чем среди недиабетиков. Наиболее значимым результатом оказалось то, что метформин продемонстрировал значительный защитный эффект по сравнению с недиабетиками, не принимавшими метформин. Метформин приносит пользу больным диабетом, и существует гипотеза, что он будет полезен и для недиабетической популяции. Однако результаты недавнего рандомизированного контролируемого исследования в недиабетической популяции не выявили существенной разницы в прогрессировании толщины интимы-медиа дистального отдела сонной артерии между группами метформина и плацебо в течение 18 месяцев наблюдения. Однако эта конечная точка не определяет, имеет ли метформин преимущества с точки зрения смертности в недиабетической популяции. Вопрос о том, снижает ли метформин смертность, возможно, не будет окончательно решен в ходе долгосрочного рандомизированного контролируемого исследования, а также в ходе исследований «лоб в лоб» по выбору препарата для снижения уровня глюкозы, поскольку вариантов лечения становится все больше. Тем не менее, такие хорошо спланированные сравнительные исследования эффективности могут многое дать.