Метастазы в головном мозге являются общим препятствием для почти всех пациентов с распространенным раком легких. Исследования показывают, что у 3-5 из каждых 10 пациентов с немелкоклеточным раком легких развиваются метастазы в мозг, а у пациентов с аденокарциномой эта пропорция еще выше; около 15% пациентов с мелкоклеточным раком легких имеют метастазы в мозг на момент постановки диагноза, а в течение 2 лет после постановки диагноза более чем у половины из них они развиваются в совокупности.
Каково современное клиническое лечение этого «препятствия»?
Согласно действующим авторитетным руководствам, рекомендуется
Если в головном мозге менее 3 метастазов, предпочтительнее использовать «стереотаксическую радиотерапию», которая имеет меньше побочных эффектов.
При наличии >3 метастазов единственным вариантом обычно является радиотерапия всего мозга. Однако побочные эффекты могут быть значительными, повреждая нормальную мозговую ткань и влияя на функции мозга, а продолжительность жизни очень ограничена.
Возможно, вы задавались вопросом: при таком количестве побочных эффектов от радиотерапии, можно ли лечить их с помощью лекарств?
Важно понимать, что между нашей кровью и мозгом существует «барьер», называемый «гематоэнцефалическим барьером», который обычно препятствует проникновению в мозг определенных вредных веществ, содержащихся в крови, но также блокирует большинство противораковых препаратов, делая мозг В обычных условиях он предотвращает попадание в мозг определенных вредных веществ, содержащихся в крови, но он также блокирует большинство противораковых препаратов, делая мозг «убежищем» для раковых клеток.
Итак, действительно ли метастазы в головном мозге не излечимы? Нет. Существуют новые целевые препараты и иммунотерапия, обладающие «суперспособностью» преодолевать гематоэнцефалический барьер, в результате чего раковым клеткам негде спрятаться.
Существуют новые варианты лекарств для разных пациентов.
Мутации-«мишени»: новые целевые препараты
EGFR и ALK, известные в медицине как «рецептор эпидермального фактора роста» и «киназа мезенхимальной лимфомы», являются двумя наиболее хорошо изученными «мишенями» при раке легких. Пациенты с этими двумя мишенями могут выбрать подходящий целевой препарат под руководством своего врача.
В настоящее время оба типа таргетных препаратов существуют уже «три поколения» и обладают разными возможностями в борьбе с метастазами в головной мозг.
Препараты, направленные на EGFR
Препараты первого и второго поколения, нацеленные на EGFR, неэффективно проникают через гематоэнцефалический барьер и имеют ограниченные возможности для борьбы с внутричерепным раком. Однако окситиниб третьего поколения и AZD3759, который в настоящее время проходит клинические испытания, более эффективно проникают через гематоэнцефалический барьер и обладают хорошей эффективностью против метастазов в мозг.
У пациентов с метастазами в мозг оситиниб был значительно эффективнее химиотерапии (см. ниже), медиана выживаемости без прогрессирования составила 15,2 месяца, а AZD3759 привел к уменьшению размеров метастазов в мозг у 52% пациентов, причем у 28% они уменьшились более чем на 30%.
Эффективность лечения.
Время до внутричерепной ремиссии (месяцы)
ALK-таргетированные препараты
Препарат первого поколения кризотиниб имеет ограничения в лечении распространенного рака легких, в то время как препараты второго и третьего поколения более эффективны при внутричерепных поражениях, как показано в таблице ниже.
Класс
Название препарата
Эффективность
Второе поколение
Арлетиниб
Снижает риск развития метастазов в головной мозг на 84%, снижает риск прогрессирования заболевания или смерти более чем на 50% и приводит к выживаемости без прогрессирования 27,7 месяцев для пациентов с метастазами в головной мозг
Серитиниб
Показатель общей внутричерепной ремиссии составил 45% и увеличил медиану выживаемости без прогрессирования до 9,2 месяцев у пациентов с метастазами в мозг
Бугатиниб
Продление медианы выживаемости без прогрессирования до 12,9 месяцев
Третье поколение
лоратиниб
Ингибирует более широкий спектр ALK-мишеней и может спасти многих пациентов, которые потерпели неудачу в других схемах лечения: для пациентов, которые потерпели неудачу в лечении кризотинибом, кризотинибом + химиотерапия, двумя или тремя ALK-мишенями, лауратиниб имеет внутричерепную эффективность 100%, 55,6%, 41,2% и 57,1% соответственно.
В целом, алетиниб оказался более эффективным, чем бругитиниб и церитиниб, а лоратиниб показан в первую очередь пациентам с резистентностью к препаратам.
Отсутствие «мишени» для мутации: выбор антиангиогенных препаратов или иммунотерапии
Антиангиогенные препараты
«Антиангиогенная терапия разрушает кровеносные сосуды опухоли и подавляет образование новых кровеносных сосудов, лишая раковые клетки кровоснабжения и «моря опухоль голодом».
Сочетание химиотерапии с антиангиогенными препаратами, такими как бевацизумаб, привело к двукратному увеличению медианы выживаемости без прогрессирования (с 4,5 месяцев до 9 месяцев) и к таким же показателям внутричерепной ремиссии, как и экстракраниальной, т.е., похоже, разрушило «заклятие» мозга как убежища опухоли. Однако это должно быть подтверждено результатами дополнительных исследований.
Препараты для иммунотерапии
Новые иммунотерапевтические препараты, такие как навулизумаб (широко известный как препарат «О»), паблизумаб (широко известный как препарат «К») и атезолизумаб, также предлагают варианты лечения пациентов с метастазами в головной мозг, эффективность которых показана ниже.
Название препарата
Эффективность
Навулизумаб
Пациенты реже сталкиваются с прогрессированием метастазов в головном мозге при использовании набулизумаба, чем при химиотерапии
Пабролизумаб
40% процент ремиссии у пациентов с экспрессией PD-L1>1% метастазов в мозг
Атезолизумаб
Снижение риска прогрессирования заболевания на 39% и риска смерти на 45% у пациентов с метастазами в мозг
Можно утверждать, что для пациентов с метастазами в головной мозг подходят все три препарата. Однако проблема с этим классом препаратов заключается в том, что врачам трудно определить пациентов, подходящих для лечения. У не прошедших скрининг пациентов эти препараты эффективны менее чем на 30%, и еще менее эффективны у пациентов с метастазами в мозг.
В целом, для пациентов с метастазами в головной мозг с мутировавшими «мишенями» таргетная терапия является эффективной, продлевая выживаемость на 11-24 месяца, в то время как для пациентов без мутировавших «мишеней» антиангиогенные препараты и иммунотерапия предлагают некоторые новые возможности. Для пациентов, не имеющих мутировавшей «мишени», антиангиогенные препараты и иммунотерапия предлагают новые варианты.