Пациенты с распространенным раком легких, имеющие ALK-мутации, предпочитают принимать «таргетные препараты». Научное название этих препаратов — «ингибитор тирозинкиназы (TKI)», и сейчас они относятся к третьему поколению и являются пероральными препаратами. В следующей таблице перечислены пять ALK-таргетных препаратов, которые в настоящее время доступны в США, из которых кризотиниб, церитиниб и алектиниб также доступны в Китае.
Общее название
Торговое название
Производственная компания
Классификация
Кризотиниб
Securitinib
Pfizer
Первое поколение
Серитиниб
Зантак
Новартис
Второе поколение
Арлетиниб
Ансония
Roche
Бригатиниб
Алунбриг
Ариадна
Лорлатиниб
Лорбрена
Pfizer
Третье поколение
Пациенты, принимающие таргетные препараты, сталкиваются с двумя ситуациями. В одном случае опухоль остается неконтролируемой с момента начала приема препарата, а в другом — болезнь контролируется на некоторое время, но затем начинает ухудшаться или даже метастазировать. В медицинской терминологии это известно как «лекарственная устойчивость».
Что следует предпринять в этом случае? Давайте посмотрим на первопричину устойчивости к лекарствам.
Почему возникает сопротивление?
Появление новых мишеней, которые ранее были «нецелевыми» для препарата
Существует множество мутаций устойчивости к ALK-таргетным препаратам, включая L1196M, G1269A, C1156Y и G1202R, и нет существенной разницы в их частоте.
Объект приобретает способность к «трансформации»
Другим сценарием является наличие вариантов ALK, в частности участка G1202R в вариантах 1 и 3, которые ассоциируются с резистентностью к ALK-таргетным препаратам.
Опухоли, которые обходят ALK и продолжают усиливаться «по-другому
Например, мутации EGFR, амплификации c-KIT, мутации KRAS и т.д.
Трансформация опухолей в другие патологические типы, с «эскалацией» инвазивных метастатических возможностей
Изменение типа и морфологии опухолевых клеток повышает способность к инвазии и метастазированию, что делает целевые препараты менее эффективными.
Что происходит после развития лекарственной устойчивости?
В настоящее время в Китае наиболее часто используемыми препаратами первой линии ALK-таргетной терапии являются кризотиниб или алектиниб, в то время как зарубежные руководства также рекомендуют церитиниб. Здесь мы обсудим «ответ» на каждый из этих препаратов первой линии после того, как к ним возникает устойчивость.
Кризотиниб → ALK-таргетный препарат второго поколения → Лорлатиниб
После выявления резистентности к кризотинибу врач обычно рекомендует еще один генетический тест, и если обнаруживается мутация резистентности, можно выбрать препарат второго поколения, нацеленный на ALK, — церитиниб, алектиниб или бригатиниб. Как видно из приведенной ниже таблицы.
Бригатиниб наиболее эффективен и имеет меньше побочных эффектов, но он еще не доступен в Китае, поэтому пациенты могут использовать его только в клинических испытаниях; алектиниб немного менее эффективен, но значительно лучше церитиниба.
В случае метастазов в головной мозг, порядок достоинств трех препаратов также таков: бригатиниб > алектиниб > церитиниб.
Таблица Сравнение эффективности и побочных эффектов трех целевых препаратов второго поколения после резистентности к кризотинибу
Наркотики
Кретиниб
Алектиниб
Бригатиниб
Уровень объективной ремиссии
56%
50%
54%
Ремиссия поражений центральной нервной системы (например, метастазов в головной мозг)
36%
57%
67%
Медиана выживаемости без прогрессирования
6.9 месяцев
8,9 месяцев
12,9 месяцев
Неблагоприятные эффекты
Интерстициальная пневмония и удлинение интервала Q-T могут возникнуть у очень небольшого числа пациентов.
Побочные реакции являются слабыми и обычно хорошо переносятся.
Желудочно-кишечные реакции встречаются часто и в основном хорошо переносятся.
(Примечание: Увеличенный интервал Q-T является сердечной аритмией и в тяжелых случаях может быть опасен для жизни)
Что произойдет, если я сменю препарат, а затем у меня появится рефрактерность к нему?
Однако препараты второго поколения действительно «живут» недолго и еще более подвержены мутациям резистентности, чем кризотиниб, а зачастую и более проблематичным мутациям комбинированной резистентности. Что произойдет потом? Современные руководства рекомендуют целевой препарат третьего поколения лорлатиниб, который охватывает девять мутаций резистентности и в качестве лечения третьей линии обеспечивает ремиссию у 39% пациентов, а выживаемость без прогрессирования составляет почти шесть месяцев у половины пациентов.
В целом, наибольшая продолжительность безпрогрессивной выживаемости для пациентов, получавших схему лечения с резистентностью к одному поколению препаратов второго поколения или с резистентностью к двум поколениям препаратов третьего поколения, составляет 28,9 месяца.
Что же происходит, когда «конечный» лорлатиниб также устойчив?
Препарата четвертого поколения не существует, так что же будет, если лорлатиниб также окажется резистентным? Давайте рассмотрим историю этого пациента.
В 2016 году в журнале New England Journal of Medicine был опубликован случай «циклической резистентности к ALK»: после резистентности к кризотинибу пациент перешел на лорлатиниб, но вскоре развил резистентность и к нему. Затем пациенту провели повторное обследование и обнаружили новую мутацию, чувствительную к кризотинибу, и после повторного введения кризотиниба у него снова наступила ремиссия. Как видно, после резистентности к лорлатинибу все еще возможен возврат к препарату первого или второго поколения.
Алектиниб (церитиниб) → Лорлатиниб
После резистентности к лечению первой линии алектинибом или церитинибом также проводится генетическое тестирование, и при наличии мутации резистентности может быть использован лорлатиниб.
При использовании лорлатиниба 31% пациентов, резистентных к алектинибу, достигают ремиссии, и у половины из них выживаемость без прогрессирования составляет более 9 месяцев, а самая продолжительная выживаемость без прогрессирования — 43,8 месяца. Если лорлатиниб также резистентен, потребуется новый генетический тест. Если появляется новая мутация, чувствительная к препарату первого или второго поколения, ее можно циклировать.
Что же произойдет, если больше не будет «цели», на которую можно нацелиться, независимо от генетического теста?
Не забывайте, что существуют комбинированные схемы химиотерапии.
химиотерапия ± бевацизумаб, который может вернуть пациентов в ремиссию и вновь стать «мишенью»
Некоторые пациенты, резистентные к кризотинибу, могут вернуться в ремиссию и даже снова стать чувствительными к кризотинибу после двухпрепаратной химиотерапии, содержащей платину. Химиотерапия в сочетании с бевацизумабом может быть более эффективной.
Химиотерапия + атезолизумаб ± бевацизумаб, предпочтительно для пациентов с аденокарциномой легких
Для пациентов с аденокарциномой легких химиотерапия в сочетании с иммунным препаратом атезолизумаб более эффективна, чем одна химиотерапия, с добавлением бевацизумаба или без него. Медиана выживаемости без прогрессирования у пациентов составила 8,3 месяца (6,8 месяца при использовании только химиотерапии).
Резюме
Пациенты с ALK-положительным раком легкого должны быть повторно обследованы на генетическую резистентность, независимо от того, какой таргетный препарат используется в первой линии терапии.
После устойчивости к лечению первой линии кризотинибом можно использовать препараты второго поколения, среди которых лучшим является бригатиниб; после устойчивости к лечению второй линии следует снова провести генетическое тестирование, и если будет найдена соответствующая «мишень», можно использовать целевой препарат третьего поколения лорлатиниб.
За лечением первой линии, будь то кретиниб или алетиниб, может последовать лорлатиниб.
После резистентности к целевому агенту, если «мишени» больше нет, может быть использована химиотерапия. В случае аденокарциномы методом выбора является химиотерапия + атезолизумаб ± бевацизумаб.
Эффективность препарата зависит от конкретного человека, и приведенные выше рекомендации носят исключительно справочный характер. Пациенты должны следовать советам своего врача.