Рак пищевода является относительно распространенным злокачественным заболеванием пищеварительной системы человека. В настоящее время радикальная операция, адъювантная химиотерапия и радиотерапия являются основными средствами для лечения этого заболевания, но поскольку не все они могут быть обнаружены на ранней стадии, более половины пациентов не имеют возможности перенести радикальную операцию. Рак пищевода является относительно распространенным злокачественным заболеванием пищеварительной системы человека. В настоящее время радикальная операция, адъювантная химиотерапия и радиотерапия являются основными средствами лечения этого заболевания, но поскольку не все они могут быть выявлены на ранней стадии, более половины пациентов не имеют возможности перенести радикальную операцию. В то же время, из-за различных поражений рака пищевода и того же хирургического метода, рецидивы и метастазы более распространены после операции, и для таких пациентов возможность вторичной операции еще меньше, поэтому в большинстве клиник применяется паллиативная хирургия химиотерапия, радиотерапия, биологическая терапия, китайская медицина и другие внутренние части комплексного лечения, хотя определенная эффективность была достигнута, но все еще сталкивается с большими проблемами. В последние годы исследования патогенеза рака пищевода стали актуальными, и люди пытаются понять его биологическое поведение на молекулярном уровне. С углублением исследований определенного прогресса достигла и таргетная терапия рака пищевода.z Так называемая таргетная терапия основана на молекулярно-биологических исследованиях, в качестве мишени берутся опухолевые клетки, и лечение проводится избирательно и специфически. Таргетная терапия создала новое клиническое поле для лечения рака пищевода. I. Молекулярная таргетная терапия (a) Эпидермальный фактор роста и его ингибиторы Эпидермальный фактор роста (EGFR) — это трансмембранный стержневой белок, рецептор для ферментной киназы (ТК) фактора роста, который играет важную роль в регуляции роста, дифференцировки и выживания клеток. Сверхэкспрессия или чрезмерная активация рецептора наблюдается во многих опухолях, например, EGF или трансформирующий фактор роста альфа (TGF-α), связанный с EGFR, может активировать рецептор через автофосфорилирование соответствующей ферментативной киназы, тем самым запуская внутриклеточную цепь передачи сигнала, которая приводит к синтезу DN. Сегодня известно, что EGFR играет чрезвычайно важную роль в росте, восстановлении и выживании опухолевых клеток, а его сверхэкспрессия часто ассоциируется с плохим прогнозом, быстрым метастазированием и короткой выживаемостью. Было показано, что у пациентов с раком пищевода обычно наблюдается высокая экспрессия EGFR, которая коррелирует с устойчивостью заболевания к химиотерапии и радиотерапии. Блокирование EGFR может остановить рост опухолевых клеток, а киназная активность фермента EGFR может быть селективно ингибирована препаратами изнутри клеточной мембраны или конкурентно блокирована моноклональными антителами из внеклеточных сайтов связывания лиганда. ZD1839 (Iressa, гефитиниб) — это бензодиазепиновый препарат, мощный ингибитор ферментативной киназы EGFR, который действует как блокатор сигнального пути для пролиферации, роста и выживания раковых клеток. Было установлено, что он усиливает опухолеподавляющее действие таких препаратов, как DDP, CBP, Таксол, Дацетаксел и ADM = Об эффективности гефитиниба (ингибитора ацетат киназы) в комбинации с целекоксибом в лечении пациентов с прогрессирующим раком пищевода сообщалось на Американском ежегодном собрании клинической онкологии 2004 года, где оценивалось действие перорального гефитиниба и ингибитора CQX-2 целекоксиба (целекоксиб) на пациентов не В исследовании оценивалась эффективность и переносимость перорального гефитиниба и ингибитора CQX-2 целекоксиба у пациентов с раком пищевода, не получающих химиотерапию. У трех из 15 пациентов в исследовании фазы Н была плоскоклеточная карцинома, а у 12 — аденокарцинома. За исключением одного случая смерти от рака пищевода, остальные 14 пациентов были оценены на предмет эффективности, причем первая оценка эффективности начиналась через 2 месяца после лечения. Все 15 пациентов были оценены на предмет переносимости. Распространенной побочной реакцией был заживающий дерматит, напоминающий болячку, а у 6 пациентов (40%) наблюдалась реакция 1 класса ——2. Побочных реакций, связанных с лечением, 3 класса ——4 не наблюдалось. Выводы показали, что гефитиниб в целом хорошо переносится в комбинации с целекоксибом. В связи с небольшим размером исследования, для определения этого необходимы дальнейшие исследования. Однако стабилизация состояния трех пациентов в данном исследовании предполагает возможную роль в лечении пациентов с раком пищевода. EMD72000 — полностью гуманизированное анти-EGFR антитело, которое продемонстрировало противоопухолевую активность и хорошую переносимость в клинических испытаниях I фазы при EGFR-положительных солидных опухолях. В настоящее время проводятся испытания EMD72000 в комбинации с EOX (эпирубицин, оксалиплатин, капецитабин) для лечения рака пищевода и желудка низкой степени тяжести. Желудочно-кишечные интерстициальные опухоли (GIST) привлекли большое внимание онкологического сообщества в последние годы и были первоначально описаны Mazur и Clark в 1983 году. До этого GIST была известна как опухоль гладких мышц, саркома гладких мышц, бластома гладких мышц и эпителиоидная саркома гладких мышц. Пищевод около основания желудка является хорошим местом для пищеводной GIST. Иммуногистохимическое окрашивание на CDi17 (C-kit) дает >95% положительных результатов. Антиген CDi17 представляет собой кластер антигенных детерминант во внеклеточной функциональной области рецептора ферментной киназы клеточной поверхности (C-kit), лигандом которого является фактор стволовых клеток (SCF).0 Активация C-kit под действием SCF вызывает димеризацию и фосфорилирование рецептора и запускает внутриклеточный сигнальный путь, который запускает серию клеточных регуляторных процессов, включая пролиферацию и дифференциацию. Хотя C-kit экспрессируется в нескольких типах клеток, включая GIST, ICC, тучные клетки, меланоциты, гематопоэтические клетки-предшественники и зародышевые клетки, он редко, если вообще когда-либо, экспрессируется в таком большом количестве в других кишечных веретеноклеточных опухолях, таких как опухоли гладких мышц и злокачественные нейроэктодермальные опухоли (опухоли шванновских клеток), и поэтому может использоваться в качестве дифференциального диагноза. Иматиниб мезилат CImatinbmesylate, ST-571, Glivec, Гливек) — это альфа-моноклональное производное, которое селективно ингибирует киназы хладина, включая C-kit, BCR-ABL и рецепторы тромбоцитарного фактора роста (PDGF). Иматиниб связывается с АТФ-связывающим сайтом в функциональной области внутриклеточного фермента киназы C-kit, блокируя перенос фосфогена с АТФ на остатки кулина белкового субстрата, тем самым подавляя метафазную пролиферацию клеток и вызывая апоптоз. (ii) Ингибиторы ангиогенеза Ангиогенез необходим для роста и метастазирования большинства солидных опухолей. Недавние исследования показали, что VEGF-C, компонент сосудистого эндотелиального фактора роста (Vascularendothelialgrowthfactor (VEGF)), относительно специфичен для образования лимфатических сосудов, и что его рецептор с VEGF, VEGFR-3 (также известный как £ 1t-4) образуют паракринный путь VEGF-C/VEGFR-3, который тесно связан с опухолевым лимфангиогенезом. Экспрессия VEGF-C была также обнаружена с помощью иммуногистохимии в 59 хирургических образцах тканей сквамозной карциномы пищевода, и результаты были положительными в 42 случаях и значительно коррелировали с патологической градацией мета, но высоко коррелировали с лимфатическим метастазированием. VEGF, как лиганд, связывается с VEGFR-3 и действует как лимфангиогенный фактор, стимулируя митоз сосудистых эндотелиальных клеток путем активации VEGFR-3, таким образом, способствуя развитию сосудистых заболеваний. рост в направлении опухоли. Ингибирование ангиогенеза является важной целевой терапией для контроля роста опухоли и включает в себя ингибирование факторов, стимулирующих рост сосудов (например, VEGF) или их рецепторов, а также блокирование пролиферации эндотелиальных клеток. Среди разработанных препаратов — бевацизумаб (Авастин) и эндотелиальный ингибитор эндостатин. бевацизумаб (Авастин, rhuMab-VEGF) — это рекомбинантное человеческое анти-VEGF лигандное моноклональное антитело. эндостатин — эндогенный антиангиогенный фактор, выделенный из сосудистой эндотелиомы, который специфически ингибируют пролиферацию эндотелиальных клеток сосудов, ангиогенез и рост опухоли. (iii) ингибиторы циклооксигеназы-2CCOX-2 Недавние эпидемиологические исследования показали, что длительное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (nonsteroidalanti-inflammatorydrugs, NSAID), таких как аспирин, может снизить заболеваемость раком пищевода на 50%r-.J90%. А НПВС — это ингибитор циклооксигеназы (ЦОГ). Zhang и др. провели анализ экспрессии белка гена COX-2 на 51 хирургически резецированном образце рака пищевода (21 случай высокодифференцированной сквамозной карциномы, 17 случаев умеренно дифференцированной сквамозной карциномы и 13 случаев плохо дифференцированной сквамозной карциномы), и результаты показали, что нормальные эпителиальные клетки экспрессировали меньше, а паранеопластические ткани и высокодифференцированная сквамозная карцинома — больше, что говорит о том, что COX-2 участвует в формировании рака пищевода. Существует два механизма, по которым ЦОГ-2 вызывает опухоли. Один предполагает, что ЦОГ-2 участвует в опухолевом генезе и развитии путем ингибирования апоптоза; другой предполагает, что ЦОГ-2 вызывает неоинтимальную гиперплазию, которая благоприятствует росту опухоли. КРЕН ЦОГ-2 был трансфецирован в эпителиальные клетки кишечника крысы, и апоптотическая способность клеток RIE-S была значительно усилена. Антиапоптотическая активность RIE-S была подавлена SC58125, специфическим ингибитором ЦОГ-2. В культурах эндотелиальных и опухолевых клеток клетки с высокой экспрессией ЦОГ-2 вырабатывали ПГ, проангиогенный фактор, и стимулировали миграцию эндотелия и рост клеток в пробирке, что подавлялось селективным ингибитором ЦОГ-2 NS398, в то время как контрольные клетки не экспрессировали ЦОГ-2. Было также установлено, что ЦОГ-2 регулирует VEGF и опухоль-ассоциированный ангиогенез через рецептор EP. Высокая экспрессия COX-2 была связана с накоплением белка p53. сверхэкспрессия COX-2 индуцировала экспрессию NF-KB и ангиогенных факторов, связанных с антиапоптозом, тем самым способствуя развитию опухолевого генеза. Souza и др. лечили линию клеток рака человека специфическим ингибитором ЦОГ-2 NS398 и обнаружили, что он значительно подавляет рост опухоли и увеличивает апоптоз. Лечение комбинацией ингибиторов ЦОГ-2 и других соответствующих факторов применяется в клинической практике, и его роль остается ролью целенаправленной терапии.