Развитие SLE является результатом комбинации эндогенных и экзогенных факторов. Не только должен быть фон восприимчивости, но и внешние факторы являются важными триггерами, к которым относятся инфекции, диета, ультрафиолетовый свет, токсины, лекарства и химические факторы. Не все инфекции вызывают вспышки или обострения волчанки, но у большинства пациентов вспышки связаны с инфекциями, которые могут быть бактериальными, вирусными или другими. Ультрафиолетовый свет также часто провоцирует обострения и вспышки волчанки, например, пребывание на солнце или принятие солнечных ванн. Ультрафиолетовый свет повреждает эпителиальные клетки кожи, приводя к высвобождению дсДНК и вызывая аутоиммунный ответ; он может вызывать специфические иммунные реакции, молекулярно имитируя и влияя на иммунную регуляцию; стресс может влиять на функцию иммунных клеток, способствуя нейроэндокринным изменениям; пища или лекарства могут влиять на выработку медиаторов воспаления; лекарства также могут модулировать клеточную реактивность и иммуногенность аутоантигенов. Таким образом, развитие SLE связано с целым рядом факторов.