Глюкокортикоиды — это стероидные гормоны, выделяемые корой надпочечников, которые регулируют биосинтез и метаболизм сахаров, жиров и белков, а также оказывают противовоспалительное действие. Его называют «глюкокортикоидом», поскольку его активность в регуляции метаболизма глюкозы была впервые признана людьми. Хань Шуцзюнь, отделение неврологии, муниципальная больница Вэйфан
Основные структурные особенности глюкокортикоидов включают карбонильную группу C3, боковые цепи Δ4 и 17β кетоновых спиртов, а также 17α-OH и 11β-OH, которые являются уникальными для глюкокортикоидов.
В настоящее время понятие глюкокортикоидов включает в себя не только эндогенные вещества с вышеуказанными характеристиками и активностью, но и множество синтетических препаратов с аналогичной структурой и активностью, которые были структурно оптимизированы, и в настоящее время глюкокортикоиды представляют собой класс препаратов, которые чаще всего используются в клинической практике.
1. Механизм действия
Физиологическое происхождение и регуляция секреции.
Глюкокортикоиды — это гормоны, регулирующие обмен веществ, выделяемые самым средним пучком коры надпочечников.
Секреция глюкокортикоидов в организме в основном регулируется гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной осью. Адренокортикотропин-рилизинг гормон (CRH), выделяемый гипоталамусом, поступает в переднюю долю гипофиза и способствует выделению адренокортикотропного гормона (АКТГ), который, в свою очередь, способствует выделению кортизола. В свою очередь, повышенные концентрации глюкокортикоидов в крови подавляют секрецию CRH и ACTH гипоталамусом и передней долей гипофиза, тем самым снижая секрецию глюкокортикоидов, а повышенный уровень ACTH также подавляет секрецию CRH гипоталамусом.
Секреция эндогенных глюкокортикоидов имеет циркадный ритм, при котором самые низкие уровни наблюдаются в полночь, а самые высокие — рано утром. Кроме того, когда организм находится в состоянии стресса, секреция эндогенных глюкокортикоидов может повышаться примерно в 10 раз по сравнению с обычным уровнем.
2. физиологические эффекты
Способствует глюконеогенезу, снижает поглощение и использование глюкозы периферическими тканями, повышает уровень глюкозы в крови, а также увеличивает синтез печеночного глюконеогенного миогликона.
Способствуют белковому обмену во внепеченочных тканях, снижают синтез белка, повышают содержание аминокислот в сыворотке крови и выведение азота мочевины.
Способствует липолизу и снижает анаболизм, повышая уровень глицерина и жирных кислот в крови и, соответственно, повышая уровень холестерина в крови, тем самым активируя активность подкожной липазы в конечностях, расщепляя подкожный жир в конечностях и перераспределяя его на лицо, грудь, живот, спину и бедра, что приводит к центростремительному ожирению.
Он обладает слабым солевым кортикостероидоподобным действием и может проявлять эффект дренажа калия и удержания натрия.
3.Фармакологические эффекты
Противовоспалительный эффект: это в основном происходит от увеличения силы сосудистого сбора, снижения изотоничности сосудов, антагонизации гистамина и других медиаторов воспаления на расширяющее действие сосудов, уменьшения местного застоя, снижения экссудации лейкоцитов и жидкости организма, стабилизации лизосомальной мембраны, снижения высвобождения тканевой протеазы и гидролазы, вызванного разрывом лизосом, снижения разложения тканей и высвобождения медиаторов воспаления.
Ингибирует привлечение нейтрофилов, моноцитов и макрофагов к местам воспаления.
Ингибирует активность фосфолипазы A2 и снижает преобразование мембранных фосфолипидов в арахидоновую кислоту, которая является биосинтетическим предшественником многих медиаторов воспаления, таких как простагландины, лейкотриен и тромбоцит-активирующий фактор.
Он подавляет синтез и высвобождение интерлейкинов, фактора некроза опухоли, интерферона и других цитокинов, связанных с иммунным ответом.
Ингибирует синтез ДНК фибробластов и пролиферацию капилляров, препятствует отложению коллагена и тормозит образование грануляционной ткани.
Иммуносупрессивные эффекты: в дополнение к эффектам, связанным с иммунной системой, упомянутым в разделе противовоспалительных эффектов, глюкокортикоиды также подавляют превращение В-клеток в плазматические клетки и снижают выработку антител; они подавляют гуморальный иммунитет и снижают высвобождение агрессивных веществ после реакции антиген-антитело.
Антитоксическое действие: хотя глюкокортикоиды не влияют на бактериальные экзотоксины, они обладают мощным антибактериальным эндотоксическим действием, снижают высвобождение эндогенных пирогенных веществ, оказывают хороший жаропонижающий эффект и значительно улучшают симптомы интоксикации.
Противошоковые эффекты: Это результат сочетания противовоспалительного иммуносупрессивного и антиэндотоксического эффектов. Глюкокортикоиды могут подавлять сосудосуживающее действие адреналина, норадреналина, прессина, ангиотензина, 5-HT и других трансмиттеров, улучшать микроциркуляцию, а их стабилизирующее действие на лизосомы может эффективно уменьшить высвобождение ингибирующих факторов миокарда, тем самым поддерживая нормальный сердечный выброс и сохраняя циркуляцию внутреннего К от вазоконстрикции. Лизосомальный стабилизирующий эффект эффективен для снижения высвобождения миокардиальных ингибирующих факторов, тем самым поддерживая нормальный сердечный выброс и сохраняя циркуляцию внутреннего К от вазоконстрикции.
Влияет на кроветворную систему: увеличивает производство эритроцитов и гемоглобина, увеличивает количество тромбоцитов и фибриногена, увеличивает количество нейтрофильных лейкоцитов, поступающих в циркуляцию, и уменьшает количество моноцитов лимфоцитов эозинофильных и базофильных лейкоцитов.
Центральные возбуждающие эффекты: уменьшает количество тормозящего сопротивления ГАМК в мозге, вызывая центральное возбуждение и вызывая такие симптомы, как эйфория, возбуждение и бессонница.
Способствует секреции желудочной кислоты.
Ингибирует секрецию мелатонина шишковидной железы.
Снижает клиренс поглощения и преобразования ионов йода щитовидной железой.
4. Неблагоприятные эффекты
Из приведенного выше механизма действия легко понять, что неблагоприятными эффектами глюкокортикоидов являются
Медикаментозно вызванный гиперадренокортицизм: длительное применение высоких доз глюкокортикоидов вызывает ряд симптомов, обусловленных высоким уровнем глюкокортикоидов в организме, включая атрофию мышц (вызванную длительным отрицательным азотистым балансом), в основном крупных мышечных групп конечностей; истончение кожи; центростремительное ожирение; акне; увеличение количества волос на теле; гипертония; гиперлипидемия; гипокалиемия (которая может сочетаться с атрофией мышц, вызывая мышечную слабость); повышение сахара в моче; и костная ткань. Остеопороз.
Индуцирование или обострение инфекций или метастазирование потенциальных инфекций в организме: Это происходит в основном потому, что глюкокортикоиды оказывают только противовоспалительное действие и фактически не убивают патогены, вызывающие инфекции, а также потому, что они подавляют иммунную систему и снижают способность организма бороться с бактериальными, вирусными и грибковыми инфекциями, что значительно увеличивает вероятность обострения и распространения инфекции.
Пептические язвы: Глюкокортикоиды оказывают стимулирующее действие на секрецию желудочной кислоты и пепсина, что может снизить устойчивость слизистой оболочки желудка к пищеварительным сокам и может вызвать или усугубить язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, называемые язвами стероидных гормонов. Язвы, вызванные стероидными гормонами, характеризуются поверхностностью, множественностью, склонностью к образованию в переднем пилорическом синусе, менее коварными симптомами и высокой частотой кровотечений и перфорации.
Индукция панкреатита и жировой болезни печени
Применение в первом триместре беременности может вызвать пороки развития плода. Высокие дозы во втором триместре могут подавить переднюю долю гипоталамуса-гипофиза плода, вызывая атрофию коры надпочечников и симптомы постнатальной недостаточности коры.
Лекарственно-индуцированная адренокортикальная недостаточность: Из-за механизма отрицательной обратной связи гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной оси, вызванного длительным применением препарата, секреция эндогенных адренокортикотропных гормонов будет подавлена, что приведет к рикошету и реакции отмены после внезапного прекращения приема препарата. Гипогликемия, гипотония, шок и т.д.
Шизофрения и эпилепсия могут быть вызваны.
[edit] История развития
Физиологические эффекты и клиническое применение адренокортикотропных гормонов изучаются с 1855 г. Наличие адренокортикотропных гормонов было продемонстрировано в 1927 г., когда Рогофф и Стюарт использовали экстракты гомогената надпочечников для внутривенного введения собакам с удаленными надпочечниками. На основании этого эксперимента была выдвинута гипотеза, что биологическая активность экстрактов обусловлена одним веществом, однако позднее люди из Из экстрактов было выделено 47 соединений, включая эндогенные глюкокортикоиды гидрокортизон и кортизон.
Все ранние глюкокортикоиды были получены из гомогенизированных экстрактов органов животных и были дороги в производстве. Dioscoreaceae (Dioscorea) Использование диосгенина, гликозида терпеноидов, добываемого из клубневидных корней таких растений, как ямс и батат, является менее дорогостоящим, а применение диосгенина значительно снизило производственные затраты.
На основе синтеза гидрокортизона люди продолжали исследовать структурную оптимизацию глюкокортикоидов, и стероидное соединение, тренболон, с 16α-гидроксильными группами, было выделено из мочи пациента с раком почки и оказалось хорошим глюкокортикоидом, не вызывающим задержку натрия, как это делает гидрокортизон.
Изучая метаболические процессы гидрокортизона in vivo, в 1958 году был открыт дексаметазон, обладающий лучшей стабильностью, лучшей противовоспалительной активностью и меньшей задержкой натрия.
На основе дексаметазона были созданы препараты бетаметазон, беклометазон и флудрокортизон путем введения метильных и галогенных структур в родительское кольцо стероида.
5.Клиническое применение
Лечение острого или хронического гиперальдостеронизма.
При тяжелых острых инфекциях, когда токсикоинфекции сопровождаются шоком или когда воспалительные симптомы, вызванные инфекцией, угрожают жизни, глюкокортикоиды используются для подавления воспалительных симптомов, чтобы пациент мог пережить опасный период.
Противошоковые средства: Эти препараты оказывают благоприятное воздействие на все виды шока.
Они могут использоваться для лечения ревматоидных заболеваний, системной красной волчанки, миастении гравис и т.д. Они также могут применяться для подавления отторжения после трансплантации органов, чтобы обеспечить безопасное выживание пересаженного органа.
Предотвращение воспаления и эпилепсии в жизненно важных органах: Воспаление и эпилепсия в жизненно важных органах, таких как менинги, плевра, брюшина, перикард, суставы и глаза, могут иметь серьезные последствия, и глюкокортикоиды могут быть использованы для уменьшения этого повреждения на ранних стадиях инфекции.
Глюкокортикоиды также могут лечить заболевания крови, включая острый лимфобластный лейкоз, апластическую анемию, агранулоцитопению, тромбоцитопению и аллергическую пурпуру.
Противовоспалительное действие глюкокортикоидов может быть использовано местно при лечении ряда кожных заболеваний, таких как контактный дерматит, экзема и псориаз.
Рациональное использование глюкокортикостероидов.
Поскольку глюкокортикоиды могут быстро подавлять некоторые воспалительные реакции в краткосрочной перспективе, они могут быть очень «эффективными», поэтому некоторые врачи часто используют глюкокортикоиды для лечения инфекций, чтобы получить хорошие результаты, но в действительности это не помогает пациенту выздороветь. Это следует из механизма действия глюкокортикостероидов, описанного выше. Поэтому глюкокортикостероиды следует применять с осторожностью и только в высоких дозах в течение короткого периода времени для облегчения симптомов, если воспалительная реакция на инфекцию настолько сильна, что представляет угрозу для жизни.
При длительном применении глюкокортикоидов для лечения хронических заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания, следует учитывать циркадный ритм секреции эндогенных глюкокортикоидов. кортикальной оси и уменьшают торможение обратной связи гипоталамус-передняя доля гипофиза.