Встречаемость злокачественных глиом увеличивается с возрастом. Более половины пациентов с глиобластомой старше 65 лет. Таким образом, пожилые люди стали популяцией с наибольшей частотой встречаемости глиобластомы. Прогноз глиобластомы ухудшается с возрастом, и в различных исследованиях было показано, что пожилой возраст является независимым фактором риска развития глиобластомы. Долгое время лечение глиобластомы в такой особой группе было консервативным и не имело общего консенсуса, а клинические исследования всегда исключали пожилых пациентов из критериев включения, пока недавно не были опубликованы результаты двух клинических исследований III фазы, благодаря которым лечение пожилых глиом вновь привлекло внимание людей. В этой статье мы обсудим и рассмотрим вопросы, связанные с глиомой у пожилых, чтобы унифицировать понимание и дать полезные рекомендации для клинической практики. В настоящее время не существует единого стандарта для определения пожилых пациентов, и разные исследователи по-разному определяют возраст пожилых пациентов. В основном в большинстве исследований пожилой возраст определяется как возраст старше 70 лет, а в некоторых исследованиях — как возраст старше 60 или 65 лет. Анализ причин плохого прогноза пожилых пациентов с глиобластомой: во-первых, пожилые пациенты с глиобластомой часто страдают от плохого общего состояния, множества сопутствующих заболеваний, хуже переносят операцию, лучевую и химиотерапию и т.д. Во-вторых, и врачи, и пациенты склонны к консервативному подходу в лечении и не получают адекватного и адекватного лечения. И в этом случае непосредственной причиной смерти пациента может быть не прогрессирование опухоли, а сопутствующие заболевания, такие как инфекция или тромбоз. Молекулярно-патологические особенности и прогноз пожилой глиобластомы По сравнению с молодыми пациентами пожилая глиобластома также имеет свои молекулярно-патологические особенности, аналогичные молодым пациентам, и прогноз при метилировании промотора MGMT у пожилых пациентов также относительно благоприятный, а недавно опубликованные исследования NOA-08 и Nordic подтвердили, что метилирование промотора MGMT может предсказать ответ на темозоломид у пожилых пациентов. Мутации IDH1 часто встречаются во вторичных глиобластомах и низкосортных глиомах, и их частота уменьшается с возрастом; пациенты с IDH1-мутированными глиобластомами имеют лучший прогноз, но, к сожалению, частота встречаемости у пожилых пациентов составляет менее 2%. Кроме того, молекулярно-патологические изменения в TP53 ассоциировались с худшим прогнозом у пожилых пациентов, тогда как амплификация EGFR, напротив, была показателем лучшего прогноза у пожилых больных глиобластомой. Обе эти молекулярные альтерации имеют противоположную прогностическую роль у пожилых и молодых пациентов. Приведенные выше молекулярно-патологические характеристики пожилых пациентов существенно отличаются от таковых у относительно молодых пациентов, что может свидетельствовать о том, что у пожилых пациентов изменения молекулярных путей развития отличаются от таковых у молодых пациентов, и поэтому им следует уделять должное внимание при диагностике и лечении. Клинические проявления Основными проявлениями у пожилых больных глиобластомой являются деменция, потеря памяти, изменение личности и т.д., и эти нетипичные проявления часто задерживают диагностику состояния больных. Частота эпилепсии у пожилых пациентов относительно невелика, отчасти потому, что большинство пожилых пациентов страдают глиобластомой, а эпилепсия чаще встречается при глиомах II-III степени по ВОЗ. Единого мнения о лечении глиобластомы у пожилых людей не существует. Причинами этого являются большое разнообразие общего состояния и сопутствующих заболеваний у разных пациентов, различные концепции лечения пожилых больных у разных врачей, а также отсутствие исследований, подкрепленных высокой доказательной медицинской базой. Ниже будет рассмотрена роль хирургии, лучевой и химиотерапии у пожилых пациентов. (1) Хирургия В Китайских рекомендациях по лечению глиомы говорится, что безопасная максимальная резекция опухоли у взрослых пациентов с глиобластомой значительно улучшает прогноз. Этот принцип применим и к пожилым пациентам, однако определение безопасной резекции является более сложным и комплексным, учитывая хирургические риски и сопутствующие заболевания, имеющиеся у пожилых людей. Небольшое рандомизированное исследование пожилых пациентов показало, что общая или почти полная резекция продлевает медиану выживаемости на 3 месяца по сравнению с биопсией. Исследование случай-контроль, проведенное в Университете Джона Хопкинса, также показало, что полная резекция улучшает медиану выживаемости по сравнению с биопсией, а Ewelt et al. сообщили о медиане выживаемости в 13,9 месяцев при полной резекции, 7 месяцев при частичной резекции и 2,2 месяца при биопсии. Однако в связи с неоднородностью общего состояния пожилых людей вопрос о том, как правильно выбрать хирургические ориентиры, является актуальной темой клинических дискуссий. Исследования показали, что пациенты с KPS <80, хронической обструктивной болезнью легких, двигательными нарушениями, нарушениями речи, когнитивными расстройствами и размером опухоли >100px имеют значительно меньший выигрыш в выживаемости при хирургическом лечении. У пациентов с менее чем одним фактором риска послеоперационная выживаемость составила 9,2 месяца, в то время как у пациентов с 4-6 факторами риска она составила всего 4,4 месяца. Поэтому пациентам с более чем двумя факторами риска может быть рекомендована только биопсия. (2) Радиотерапия Радиотерапия является одним из стандартных компонентов лечения глиобластомы у взрослых, однако способность пожилых пациентов переносить токсические побочные эффекты радиотерапии и продлевать свою выживаемость — важный вопрос, который необходимо учитывать клиницистам. Во французское рандомизированное исследование (ANOCEF) были включены 85 пациентов старше 70 лет с высокой степенью тяжести заболевания и оценкой по шкале KPS 70 и более. Пациенты были разделены на две группы, одна из которых получала лучевую терапию общим объемом 50,4 Гр в 28 фракциях, а другая — только поддерживающую симптоматическую терапию. Медиана выживаемости составила 4,2 мес. и 7,3 мес. в группах поддерживающей терапии и радиотерапии соответственно, что существенно различалось. Данное исследование продемонстрировало хорошую переносимость и эффективность лучевой терапии у пожилых пациентов. Стандартная продолжительность лучевой терапии, составляющая 6 недель, является тяжелым бременем для пожилых пациентов, поскольку многие из них ограничены в передвижении. Поэтому радиотерапевты пытаются сократить продолжительность лучевой терапии, используя короткие курсы гипофракционированной терапии.24 Roa et al. изучали пожилых пациентов старше 60 лет с баллом KPS 50 и более, и не обнаружили существенной разницы в выживаемости между двумя группами при использовании 3-недельной гипофракционированной лучевой терапии общей мощностью 40 Гр по сравнению со стандартной лучевой терапией 60 Гр.24 Таким образом, короткий курс гипофракционированной лучевой терапии у пожилых пациентов, которые все еще находятся в хорошем общем состоянии, также является целесообразным и удобным вариантом. целесообразным и удобным вариантом. В настоящее время применение послеоперационной лучевой терапии у пациентов с оценкой KPS менее 50 баллов и несколькими плохими прогностическими показателями не приводит к существенному улучшению выживаемости, поэтому выбор лучевой терапии для таких пациентов должен осуществляться с осторожностью. (3) Терапия темозоломидом После демонстрации противоопухолевого эффекта темозоломида (TMZ) по протоколу Stupp30 , признания низкой токсичности и эффективности TMZ при глиобластоме исследователи стали уделять внимание его роли у пожилых пациентов. Исследовательская группа ANOCEF провела клиническое исследование II фазы, в которое были включены пожилые пациенты в возрасте 70 лет и старше с оценкой KPS менее 70 лет, разделенные на две группы. Одна группа получала лечение TMZ 150-200 мг/М2 по схеме 5/28, а другая — только поддерживающую терапию. Несмотря на то что в группе лечения TMZ в среднем проводилось всего 2 цикла химиотерапии по сравнению с 3-4 месяцами в группе поддерживающей терапии, их выживаемость составила 6,3 месяца, а у 1/3 пациентов оценка по шкале KPS улучшилась не менее чем на 10 баллов. Кроме того, в ходе исследования было установлено, что у пациентов с метилированными промоторами MGMT выживаемость была значительно выше, чем у пациентов без метилирования (7,8 мес. против 4,8 мес., P=0,03). Частота токсических побочных эффектов препарата была сходна с таковой у взрослых пациентов (<70 лет) в исследовании stupp. Поскольку TMZ легко принимается и обладает меньшими токсическими побочными эффектами по сравнению с радиотерапией, он часто заменяет радиотерапию в качестве альтернативного лечения пациентов с низкой оценкой KPS. Помимо TMZ, в лечении глиобластомы используются многие цитотоксические препараты, например, нитрозомочевины, получившие многообещающую эффективность, однако их действие на пожилых пациентов ограничено, а серьезная гематологическая токсичность выявлена у трети больных. В связи с плохой переносимостью лучевой терапии пожилыми пациентами выбор метода лечения пожилых больных часто основывается на личном мнении и опыте лечащего врача, особенно при выборе лучевой или химиотерапии, что не дает однозначного ответа на вопрос, что принесет больному больше пользы. Так было до тех пор, пока публикация результатов двух клинических исследований III фазы, посвященных глиомам высокой степени тяжести у пожилых людей, не дала частичного ответа на этот вопрос. В немецкое клиническое исследование NOA-0811 были включены 373 пожилых пациента с глиомами высокой степени тяжести в возрасте 65 лет и старше с баллом KPS 60 и выше, которые были рандомизированы для получения либо суммарной дозы 60 Гр (1,8-2,0 Гр на одно деление), либо режима с усиленной плотностью TMZ (100 мг/м2/сут, режим 7 дней в день/7 дней перерыва). Средняя выживаемость составила 9,6 и 8,6 мес. в группах радиотерапии и усиленной TMZ терапии соответственно. По результатам исследования был сделан вывод, что в группе усиленной TMZ терапии общая выживаемость была не хуже, чем в группе радиотерапии, но несколько выше частота побочных эффектов. По сравнению с пациентами в группе лучевой терапии пациенты с метилированием MGMT, получавшие TMZ, имели достоверно более длительную безпрогрессивную выживаемость (HR 1,95, P=0,01) и тенденцию к увеличению общей выживаемости (HR 1,34, P=0,129). Для неметилированных пациентов наблюдалась обратная картина. На основании этого исследования был сделан вывод о том, что пациенты с метилированием MGMT больше выиграют от выбора TMZ, а пациенты без метилирования - от выбора лучевой терапии. В исследование35 были включены пациенты старше 60 лет с глиобластомой, которые были рандомизированы на три группы: группа стандартной схемы лечения TMZ (схема 5/28), группа гипофракционированной лучевой терапии (всего 34 Гр, 3,4 Гр х 10 сеансов) и группа стандартной лучевой терапии (60 Гр, 2 Гр х 30 сеансов). Медиана выживаемости в трех группах составила 8,3, 7,5 и 6,0 мес. соответственно. Была отмечена достоверная разница между группой стандартной схемы лечения TMZ и группой стандартной лучевой терапии (HR 0,7, P = 0,01), но не было достоверной разницы между группой TMZ и группой низкофракционированной лучевой терапии (HR 0,85; P = 0,24). У пациентов в возрасте 70 лет и старше выживаемость была значительно выше у тех, кто выбрал стандартную схему лечения TMZ или низкофракционированную лучевую терапию, чем у тех, кто получал стандартную лучевую терапию. В этом же исследовании было установлено, что у пациентов с метилированием промотора MGMT при лечении TMZ значительно увеличивалась выживаемость, в то время как для пациентов, получавших радиотерапию, статус метилирования промотора MGMT не имел значения. На основании этих двух клинических исследований III фазы, проведенных на пожилых пациентах с глиомами высокой степени тяжести, можно сделать вывод, что статус метилирования промотора MGMT является важным предиктором выбора лечения для пожилых пациентов. Для некоторых пожилых пациентов с глиобластомой высокой степени тяжести, имеющих лучшее общее состояние, некоторые ученые приняли модель комбинированного лечения с применением лучевой и химиотерапии. Несколько ретроспективных исследований и мета-анализов показали, что комбинация лучевой и химиотерапии дает преимущество в выживаемости пожилых пациентов, особенно тех, кто не имеет сопутствующих заболеваний и обладает хорошими прогностическими факторами (широкая резекция или высокий балл KPS), однако в исследованиях также отмечается, что примерно у половины пациентов развивается неврологическая токсичность, связанная с лечением. Недавнее завершение рандомизированного клинического исследования III фазы, проводимого NCIC и EORTC, по сравнению влияния короткого курса низкофракционированной лучевой терапии (40 Гр, 15 фракций) ± одновременного и адъювантного лечения темозоломидом на выживаемость пациентов в пожилом возрасте старше 65 лет, позволит дать удовлетворительный ответ на этот вопрос. 6 Резюме и рекомендации В связи со сложностью популяции пожилых людей, отличающихся друг от друга общим состоянием и сопутствующими заболеваниями, до настоящего времени не существует единого стандартного протокола лечения глиобластомы у пожилых людей, и необходима свобода действий в зависимости от индивидуальной ситуации. В целом для пациентов с лучшим общим состоянием, отсутствием сопутствующих заболеваний и баллом KPS > 80 может быть выбрана общая резекция + одновременная лучевая терапия + адъювантная химиотерапия (протокол Stupp). Если общее состояние пациента несколько хуже или у него больше сопутствующих заболеваний, он может выбрать простую биопсию с последующей лучевой или химиотерапией, при этом рекомендуется определить метилирование промотора MGMT, и если метилирование есть, то выбирается химиотерапия TMZ, а если метилирования нет, то выбирается химиотерапия TMZ. если метилирования нет, то выбирают лучевую терапию, причем в качестве схемы лучевой терапии можно выбрать короткий курс и схему с малым числом делений, которая имеет одинаковую эффективность, уменьшает количество обращений пациента туда и обратно, улучшает качество жизни и приверженность пациента к лечению. Если общее состояние пациента плохое и KPS менее 50, может быть выбрана симптоматическая поддерживающая терапия, включающая гормоны.