Саркома мягких тканей (СТС) — это высокогетерогенная солидная злокачественная опухоль мезенхимального происхождения и периферической нервной ткани, которая клинически встречается редко и преимущественно поражает подростков и людей среднего возраста 45-55 лет. Важной биологической особенностью саркомы мягких тканей являются местные рецидивы и прогрессирующие отдаленные метастазы, и большинство пациентов умирают в результате отдаленных метастазов саркомы. В последние годы, с ростом понимания биологического поведения СТС, в клинической практике постепенно применяется хирургическое комплексное лечение, и достигнут определенный прогресс, который выражается в снижении частоты ампутаций и рецидивов, а также в улучшении качества жизни без ухудшения показателей выживаемости.
1. Хирургическое лечение
Ключом к лечению саркомы мягких тканей является раннее выявление и раннее лечение, а идеальный результат зависит от правильности и тщательности первого лечения. Хирургическое иссечение трудновыполнимо, поскольку до операции невозможно поставить окончательный гистологический диагноз, а после операции неизбежен рецидив. Постоянная неспособность улучшить частоту рецидивов саркомы мягких тканей напрямую связана с нерегулярностью хирургического лечения и высокой частотой положительных краев.
Хотя хирургическое вмешательство уже не подходит для лечения саркомы, хирургическая резекция саркомы мягких тканей по-прежнему является наиболее важным методом лечения, особенно при низкозлокачественных саркомах. Наиболее распространенные процедуры включают внутрикапсульную резекцию, краевую резекцию, широкое иссечение, радикальную операцию, сегментарную резекцию с сохранением конечности и ампутацию. Среди них радикальная ампутация имеет самую низкую частоту местных рецидивов — около 5%. В последние два десятилетия хирургическое лечение стало более консервативным. По мере развития исследований в области комплексного лечения сарком мягких тканей значительно уменьшилось количество ампутаций. В настоящее время ампутация применяется только для тех, у кого огромные опухоли, вовлекающие важные нервы и кровеносные сосуды, с изъязвлением, инфекцией и кровотечением, которые невозможно контролировать; или тех, чьи опухоли угрожают жизни; или тех, чьи опухоли вызвали патологические переломы смежных органов; или тех, кто перенес дистальную ампутацию в прошлом и теперь имеет рецидив опухоли и метастазы в региональных лимфатических узлах, которые невозможно спасти радикальной операцией или другими методами. В настоящее время лечение саркомы мягких тканей основывается на предпосылке достижения одинаковой эффективности без ущерба для функции организма, с максимально возможной умеренной хирургической резекцией и другими дополнительными методами лечения. С быстрым развитием хирургических методов границы между резектабельными и нерезектабельными саркомами мягких тканей становятся все более определенными.
2.Радиотерапия
В последние годы лучевая терапия достигла определенной эффективности в лечении саркомы мягких тканей. Хотя до сих пор существуют разногласия относительно времени и выбора радиотерапии при СТС, ученые сходятся во мнении, что эффективнее добавлять радиотерапию до и после операции.
2. 1 Предоперационная радиотерапия
Большинство ученых считают, что предоперационная лучевая терапия более полезна, чем послеоперационная лучевая терапия при больших, более злокачественных саркомах мягких тканей. Сторонники считают, что предоперационная радиотерапия может уменьшить объем операции, снизить риск ускоренного распространения опухоли, улучшить показатели резекции опухоли и увеличить показатели местного контроля опухоли. Однако после операции отмечается повышенная частота инцизионных осложнений. Однако при рандомизированном сравнении двух групп пациентов, получавших предоперационную радиотерапию в 50 Гр и послеоперационную радиотерапию в 66 Гр при СТС конечностей, показатели фиброза, тугоподвижности суставов и отека были ниже при предоперационной радиотерапии, чем при послеоперационной радиотерапии в течение 2 лет, но разница не была статистически значимой.
2. 2 Послеоперационная радиотерапия
В рефрактерных случаях с высокой гистологической градацией применение послеоперационной лучевой терапии часто необходимо и оправдано, с удовлетворительными ближайшими результатами. Однако послеоперационная лучевая терапия в основном эффективна для подавления остаточных микроскопических субклинических поражений, но часто неэффективна при массивных и крупноузловых макроскопических опухолях. Послеоперационная радиотерапия также имеет большую площадь поражения, а поздние осложнения, такие как фиброз, тугоподвижность суставов и отек, более вероятны, чем при предоперационной радиотерапии. Несмотря на это, некоторые ученые по-прежнему рекомендуют послеоперационную радиотерапию и считают, что предоперационная радиотерапия должна применяться только при саркомах, которые невозможно удалить, и при саркомах с плохо определяемой первичной опухолью. В последние годы хирургическое вмешательство с помощью радиотерапии стало стандартом лечения сарком среднего и высокого класса любого размера. Однако при опухолях размером менее 5 см радиотерапия не является обязательной из-за низкой частоты рецидивов.
2. 3 Тканевая интерстициальная постмонтажная радиотерапия
Поскольку послемонтажное облучение использует преимущества повышенной чувствительности опухолевых клеток в свежих ранах в аэробных условиях и улучшает нацеленность радиотерапии благодаря интраоперационной прямой визуализации, в сочетании с внешним облучением после заживления раны, оно более эффективно контролирует и убивает остаточные раковые клетки в ложе опухоли, компенсируя хирургическую резекцию, тем самым достигая лечебного эффекта, особенно при саркоме G223. Сиддхартха и др.
После медианного наблюдения в течение 45 месяцев они обнаружили, что DFS поверхностных опухолей лучше, чем глубоких (P = 0. 02), OS пациентов с опухолями менее 5 см была значительно лучше (P = 0. 05), и было значительное преимущество в LC, DFS и OS при дозах облучения более 60 Гр (P < 0. 05). (Подкожная фиброзная дегенерация была основной причиной возникновения опухоли. Основным осложнением была подкожная фиброзная дегенерация.
3. химиотерапия
STS является очень гетерогенной опухолью. Различные гистологические типы, различные участки, различные патологические классы и различные размеры опухоли могут оказывать различное воздействие на химиотерапию. Комбинированная химиотерапия показала свою эффективность при рабдомиосаркоме и саркоме Юинга, но эффект при лечении большинства взрослых СТШ до конца не установлен.
3. 1 Эффективные препараты
За последние 10 лет эффективность химиотерапии значительно повысилась благодаря применению адриамицина и изоциклофосфамида. Роль комбинированной химиотерапии как дополнения к хирургическому вмешательству в борьбе с местными рецидивами и отдаленными метастазами хорошо известна большинству, но способность продлевать выживаемость остается спорной. Однако пока лишь некоторые препараты, такие как адриамицин, изоциклофосфамид и азулфирам, могут достичь эффективности около 20%.
Разработка новых эффективных лекарственных препаратов является основной задачей будущих исследований.
Исследования новых препаратов, проведенные в последние годы, показали, что липосомы доксорубицина обладают сравнимой с адриамицином эффективностью и могут рассматриваться для пациентов, которые не переносят высокие дозы химиотерапии, особенно для пациентов с кардиотоксической чувствительностью к стандартным дозам адриамицина. В исследовании ангиосаркомы липосомы паклитаксела и доксорубицина оказались более эффективными в лечении ангиосаркомы, особенно паклитаксел до 89%, с меньшими токсическими побочными эффектами, чем адриамицин и изоциклофосфамид.
Поэтому паклитаксел может использоваться в качестве препарата первой линии для лечения некоторых ангиосарком.
Эффективность доксорубицина в сочетании с пегилированными гликозидами составила 33% в 20 случаях прогрессирующих или крупных сарком мягких тканей у взрослых, которые ранее не получали адриамицин или стандартные дозы изоциклофосфамида, и была подтверждена связь между дозой и эффективностью.
3. 2 Сроки проведения химиотерапии
3. 2. 1 Предоперационная химиотерапия (неоадъювантная химиотерапия) Несмотря на противоречивые выводы относительно предоперационной химиотерапии, большинство авторов сходятся во мнении, что предоперационная химиотерапия более эффективна для контроля и лечения небольших метастазов в больших, высокозлокачественных распространенных или метастатических саркомах мягких тканей, значительно уменьшая размер первичного очага, облегчая операцию, предотвращая ускоренный рост скрытых вторичных очагов после первичной резекции и делая опухолевые клетки менее активными и менее склонными к распространению на момент операции. Опухолевые клетки менее активны и менее склонны к распространению
Во время операции опухолевые клетки менее активны и с меньшей вероятностью распространятся в кровоток. Недавно Бернд Каспер и др. провели 4 цикла неоадъювантной химиотерапии EIA vp16 + ADM + IFO с последующей операцией у 21 пациента с саркомой мягких тканей высокого риска и пришли к выводу, что эффективность составила 43%, а медиана общей выживаемости >21,6 месяцев у всех пациентов, причем 62% пациентов смогли перенести резекцию R0 после 4 циклов неоадъювантной химиотерапии. В заключение: неоадъювантная химиотерапия может уменьшить стадию опухоли и тем самым обеспечить долгосрочные преимущества для пациентов.
3. 2. 2 Интервенционная химиотерапия
3. 2. 2 Интервенционная химиотерапия Внутриартериальная доставка лекарств включает артериальную инфузию (со жгутом или без него) и изолированную перфузию конечности или органа, в основном при больших первичных или рецидивирующих СТС, с целью избежать ампутации конечности путем щадящей операции, если это возможно. Местная артериальная перфузия может быть в 10-30 раз более концентрированной, чем системное внутривенное введение, что позволяет контролировать участки активного роста опухоли по краям. В последние годы за рубежом используется сочетание тепловой, химио- и биотерапии.
Эффективность этой комбинации еще выше. Кроме того, в дополнение к интервенционной химиотерапии для повышения концентрации и эффективности лекарств также используются нагревание и перфузия.
Послеоперационная адъювантная химиотерапия является предметом дискуссий, особенно при висцеральных и забрюшинных саркомах мягких тканей. Оценить роль химиотерапии при СТШ сложно. Несмотря на это, химиотерапия широко используется в лечении нерезектабельных СТС и важна для сохранения органов и повышения вероятности хирургической резекции, а послеоперационная адъювантная химиотерапия, как важный компонент комплексного лечения, важна для устранения субклинических поражений и снижения или отсрочки
Нельзя игнорировать роль послеоперационной адъювантной химиотерапии, как важного компонента комплексного лечения, в устранении субклинических поражений и уменьшении или отсрочке отдаленных метастазов и рецидивов.
4. Целевая терапия
При исследовании мезенхимально-клеточной саркомы желудочно-кишечного тракта было установлено, что таргетная терапия иматинибом обладает хорошей эффективностью, высокой безопасностью и хорошей переносимостью при лечении прогрессирующей GIST. Однако во время лечения некоторые пациенты сначала были чувствительны, а затем у них наблюдалось прогрессирование заболевания. Пациенты, устойчивые к одному ингибитору киназы, получают клиническую пользу от другого мультитаргетного ингибитора тирозинкиназы, и сунитиниб относится к этой категории. Сунитиниб эффективен для пациентов с непереносимостью иматиниба или у которых заболевание прогрессирует после приема иматиниба, поскольку подавляет рост кровеносных сосудов опухоли и препятствует размножению опухолевых клеток. В недавнем многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании III фазы (исследование A6181004) сравнивалось время до прогрессирования заболевания, выживаемость без прогрессирования, частота объективных ремиссий и общая выживаемость в группе сотанакс (сунитиниб) + лучший поддерживающий уход по сравнению с группой плацебо + лучший поддерживающий уход.
Результаты показали, что сотан значительно замедлил время до прогрессирования заболевания, продлил безпрогрессионную выживаемость и значительно улучшил общую выживаемость у пациентов с GIST, снизив риск смерти на 51%.
ET2743 эффективен при неоперабельных саркомах мягких тканей на 20% и эффективен при некоторых лекарственно-устойчивых опухолях. Исследование I фазы ET2743 в комбинации с адриамицином при рецидиве рефрактерной саркомы мягких тканей в 2008 году показало, что адриамицин 60 мг/м2 в сочетании с ET2743 1. 1 мг/м2 в 21-дневном цикле был безопасен и эффективен.
Кроме того, данные клинического исследования II фазы ABT2510, аналога природного антиангиогенного белка тромбоспондина 1 (Thrombospondin21), показали удовлетворительный профиль безопасности как в группе низкой (20 мг/день), так и высокой (200 мг/день) дозы ABT2510. Медиана выживаемости без болезни при рецидивирующей или нерезектабельной саркоме мягких тканей, получавшей лечение препаратом ABT2510 в группах низких и высоких доз, составила
Медиана выживаемости без болезни через 4 месяца составила 42% и 41%, медиана выживаемости — 431 и 295 дней, соответственно, но показатели объективной ремиссии были ниже.
Zeming et al. обнаружили сверхэкспрессию гена Midkine (MK) в нескольких саркомах мягких тканей человека, и они обнаружили значительное увеличение MK в ядрах метастазов при мониторинге MK на тканевых микрочипах в рабдомиосаркоме. Полученные результаты свидетельствуют о том, что сверхэкспрессия гена MK может способствовать росту саркомы мягких тканей, а также предполагают, что ген MK и его рецептор могут быть использованы в качестве новых терапевтических мишеней для лечения саркомы мягких тканей.
С развитием молекулярной биологии опухоли у нас есть основания полагать, что молекулярное таргетирование опухолей будет играть большую роль в лечении СТС.
5. выбор комплексной модели
В настоящее время центральным вопросом лечения саркомы мягких тканей остается улучшение качества жизни пациентов за счет более рационального сотрудничества между различными дисциплинами, а также дальнейшее улучшение и стабилизация показателей выживаемости и снижение частоты рецидивов, а также увеличение процента сохранения конечности. Выбор комплексной модели не является общепризнанным и требует сочетания таких факторов, как класс опухоли, размер, степень инвазии, осложнения, физическое состояние пациента и выбор целей лечения. Принято считать, что при саркомах низкой степени тяжести с диаметром опухоли ≤ 5 м основным методом лечения должно быть широкое иссечение, но при опухоли > 5 см при подозрении на остаток опухоли следует добавить радиотерапию и/или химиотерапию с учетом интраоперационных данных; при саркомах высокой степени тяжести при опухоли диаметром ≤ 5 см следует использовать широкое иссечение + радиотерапию + химиотерапию; при > 5 см следует использовать радиотерапию + термотерапию + хирургию + химиотерапию; при вовлечении опухолью кровеносных сосудов и нервных стволов следует максимально использовать радиотерапию. Если опухоль затрагивает кровеносные сосуды или нервный ствол, для максимального сохранения конечности следует использовать интервенционную химиотерапию + термотерапию + хирургию + радиотерапию.
В целом, несмотря на то, что стандарты лечения улучшаются, в лечении саркомы мягких тканей еще много возможностей для совершенствования. Комбинированная терапия стала важным инструментом для улучшения прогноза саркомы мягких тканей. Особенно при высокозлокачественных саркомах для разработки комплексного плана лечения рекомендуется совместная консультация с хирургами, патологами, радиологами, химиотерапевтами и пластическими хирургами. Предоперационная интервенционная химиотерапия и предоперационная радиотерапия часто могут сделать некоторые трудные саркомы резектабельными, а послеоперационная радиотерапия может уменьшить количество рецидивов в саркомах с положительным краем. Большинство исследований последних лет продемонстрировали роль химиотерапии в улучшении выживаемости при саркоме, общей выживаемости и борьбе с рецидивами и метастазами, однако статистическая значимость невелика. Наметившаяся в предыдущие 20 лет тенденция сосредоточиться на радиотерапии, вероятно, сменится в будущем акцентом на роль индукционной химиотерапии, но перспективы того, что оба метода действительно влияют на рецидив и выживаемость, еще предстоит изучить проспективно.