Симпатическая гиперактивность является важным патофизиологическим механизмом развития многих сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, гипертония, сердечная недостаточность, тахиаритмии, внезапная сердечная смерть и т.д., а также важным фактором возникновения периоперационных сердечно-сосудистых событий в несердечной хирургии. β-блокаторы воздействуют на нейроэндокринную ось и снижают симпатическую активность, что позволяет эффективно предотвращать и лечить различные сердечно-сосудистые заболевания, снижать частоту сердечно-сосудистых событий, значительно уменьшать смертность, что подтверждено большим количеством клинических исследований. β-блокаторы являются наиболее широко показанными сердечно-сосудистыми препаратами! β-блокаторы являются сердечно-сосудистыми препаратами с наибольшим количеством показаний! Однако клиническая дозировка β-блокаторов очень недостаточна, что является распространенной проблемой как у нас, так и за рубежом. Исследование PACI-MI показало, что хотя 93,2% пациентов с ОИМ при выписке из стационара были назначены β-блокаторы, только 17% пациентов принимали дозу, превышающую 50% от рекомендуемой. Это показывает, насколько скупым может быть клиническое дозирование бета-блокаторов! По каким показателям определяется разумная доза β-блокаторов? Существуют индивидуальные различия в дозе β-блокаторов, и изменения частоты сердечных сокращений являются важным показателем для определения дозы β-блокаторов. Целевая частота сердечных сокращений после приема β-блокаторов: при синусовом ритме частота сердечных сокращений снижается на 20%-25% или частота сердечных сокращений снижается до 50-60 уд/мин; при тахикардии — частота желудочков снижается на 20%-25% или частота желудочков снижается до <100 уд/мин.Целевая частота сердечных сокращений после приема различных доз β-блокаторов: при синусовом ритме частота сердечных сокращений снижается на 20%-25% или частота желудочков снижается до <100 уд/мин. Различные дозы и препараты бета-блокаторов достигают различных уровней в крови и оказывают различное влияние на частоту сердечных сокращений. Например, Cmax метопролола в таблетках с пролонгированным высвобождением 100 мг, метопролола в таблетках с пролонгированным высвобождением 200 мг и метопролола в плоских таблетках 100 мг составила 231±52 нмоль/л, 426±75 нмоль/л и 1105±245 нмоль/л соответственно, а снижение частоты сердечных сокращений при физической нагрузке - 18,1±2,1 уд/мин, 21,5±1,7 уд/мин и 22,3±2,7 уд/мин. Как видно, Cmax, достигаемая метопрололом в таблетках с пролонгированным высвобождением 200 мг, значительно ниже, чем у метопролола в таблетках 100 мг, и, очевидно, профиль безопасности значительно выше. В целом блокада β1-рецепторов свидетельствует о благоприятном действии препарата, а блокада β2-рецепторов - о неблагоприятном. Таблетки метопролола с пролонгированным высвобождением от 50 до 200 мг, принимаемые внутрь, имеют распределение концентрации в крови в пределах терапевтического окна безопасности (от 45 до 400 нмоль/л) и не проявляют значительной блокады β2-рецепторов. Сравнение чувствительности к метопрололу восточных и западных популяций показало, что: после перорального приема плоских таблеток метопролола 100 мг процент снижения частоты сердечных сокращений после физической нагрузки составил 22±3% и 22±4% для китайцев и европеоидов соответственно через 2 часа и 4±2% и 3±6% через 24 часа; после перорального приема таблеток метопролола с пролонгированным высвобождением 200 мг процент снижения частоты сердечных сокращений после физической нагрузки составил 21±2% для китайцев и 22±5% для европеоидов соответственно через 2 часа и 24 часа, 21±2% для китайцев и 22±5% для европеоидов. ±5%, а через 24 часа - 13±2% и 16±7%. Это свидетельствует о том, что чувствительность китайцев к метопрололу сходна с таковой у европеоидов. Контроль частоты сердечных сокращений играет важную роль в лечении ишемической болезни сердца. Китайские рекомендации по диагностике и лечению хронической стабильной стенокардии 2007 г. требуют снижения частоты сердечных сокращений в покое до 55-60 уд/мин, а у пациентов с тяжелой стенокардией при отсутствии брадикардии частота сердечных сокращений может быть снижена до 50 уд/мин. В рекомендациях ESC по диагностике и лечению стабильной стенокардии 2006 г. упоминается, что для лучшего контроля приступов стенокардии частота сердечных сокращений должна быть в пределах 50-60 уд/мин и что для контроля частоты сердечных сокращений можно использовать бета-агонист. Для купирования приступов стенокардии антиангинальная эффективность бета-блокаторов должна быть доведена до адекватных доз, например, метопролола в таблетках с контролируемым высвобождением 200 мг/сут, бисопролола 10 мг/сут, чтобы обеспечить 24-часовую защиту от ишемии. В настоящее время общепризнано, что отличительной чертой адекватной дозы бета-блокаторов при коронарной терапии является частота сердечных сокращений в покое 50-60 ударов в минуту и общее число сердечных сокращений 70-80 тыс. в течение 24 часов. Тем, у кого частота сердечных сокращений не достигает этого показателя, следует продолжать увеличивать дозу бета-блокатора, если нет других побочных эффектов; тем, у кого частота сердечных сокращений достигает этого показателя, следует продолжать длительную терапию бета-блокаторами, если симптомы удовлетворительно контролируются. Индивидуализация дозы β-блокатора более благоприятна для пациентов. Так, Herlitz et al. в 2000 г. сообщили, что 5-летняя смертность от инфаркта миокарда составила 61% для тех, кто не использовал β-блокатор, и 43%, 33% и 24% для тех, кто использовал 50, 100 и 200 мг беталактама в сутки, соответственно. Это свидетельствует о том, что индивидуализированное и адекватное применение Беталуцила может улучшить выживаемость пациентов. Более высокие технические требования к β-блокаторам предъявляет хроническая застойная сердечная недостаточность, которая требует небольшой начальной дозы, медленного наращивания дозы и постепенного достижения цели. В крупномасштабных контролируемых исследованиях β-блокаторов при сердечной недостаточности применялись начальная суточная доза бисопролола 1,25 мг, метопролола сукцината с продленным высвобождением 12,5/25 мг, карведилола 3,125 мг и целевая доза 10 мг, 200 мг и 50 мг, соответственно, Начальные и целевые дозы бета-блокаторов для лечения хронической сердечной недостаточности, рекомендованные китайскими рекомендациями по диагностике и терапии хронической сердечной недостаточности в 2007 г., составили метопролола тартрат 6,25 мг/сут, 50 мг/сут; метопролола сукцинат 12,5-25 мг/сут, 200 мг/сут; бисопролол 1,25 мг/сут, 10 мг/сут, соответственно; карведилол 3,125 мг/сут, 25 мг/сут. Установленные целевые дозы и фактические средние дозы, достигнутые в многочисленных клинических исследованиях бета-блокаторов при сердечной недостаточности, составили: бисопролол 5 мг, 3,8 мг (CIBIS), 10 мг, 7,5 мг (CIBIS-II); метопролол 100-150 мг, 108 мг (MDC), 200 мг, 159 мг (MERIT-HF). (MERIT-HF); карведилол 50-100 мг, 45 мг (Carvedilol US), 50 мг, 41 мг (ANZ). К концу исследования MERIT-HF 87% пациентов достигли суточной дозы метопролола 100 мг и более, а 64% пациентов - 200 мг. Согласно рекомендациям по лечению сердечной недостаточности, частота сердечных сокращений в состоянии покоя рано утром составляет 55-60 уд/мин. 60 ударов в минуту считается целевой или максимально переносимой дозой бета-блокатора. Утренняя частота сердечных сокращений в покое не должна быть ниже 55 ударов в минуту, а доза определяется ответом пациента на терапию. Крупномасштабное клиническое исследование CCS-2, проведенное в Китае, показало, что частота АВ-блокады III степени составила 0,85% и 0,84% в группе метопролола и группе плацебо соответственно, а частота АВ-блокады II степени - 0,18% и 0,15% соответственно, без существенной разницы. Это свидетельствует о том, что стандартная доза метопролола не вызывает тяжелой АВ-блокады. Из клинической практики и личного опыта следует, что при различных заболеваниях требуются разные дозы бета-блокаторов. Например, при гипертонии с коарктацией аорты доза метопролола должна быть выше, в основном 300 мг/сут, при коронарной стенокардии - 200 мг/сут, а при общей гипертонии, сердечной недостаточности, тахиаритмиях или для профилактики внезапной смерти - 100-200 мг/сут. Причем в нашей стране эта доза является весьма безопасной. В консенсусном документе экспертов ESC 2004 года отмечается, что соответствующая доза бета-блокаторов должна варьировать в зависимости от клинических характеристик пациента и выбранного препарата. Другими словами, необходимо уделять внимание индивидуализации дозирования. Однако важно отметить, что "индивидуализация" не всегда означает "малые дозы"! Общность и индивидуальность, универсальность и специфичность никогда не являются противоположностями или противоречиями, и очевидно, что неадекватная доза бета-блокаторов не приведет к лучшему контролю симптомов и улучшению прогноза. Частота сердечных сокращений является важным показателем для определения дозы β-блокаторов, при подборе терапевтической дозы β-блокатора следует руководствоваться результатами крупномасштабных клинических исследований или соответствующими рекомендациями, в основном основанными на частоте сердечных сокращений в покое и максимально переносимой дозе, доза должна быть разумной и достаточной, чтобы "частота сердечных сокращений соответствовала стандарту" для достижения полного терапевтического эффекта.