С развитием индустриализации заболеваемость и смертность от рака легких стала самой высокой среди злокачественных опухолей во всем мире и продолжает расти. Двухлетняя выживаемость пациентов с распространенным раком легких составляет менее 40%, а качество жизни пациентов зачастую очень низкое. Поэтому существует острая необходимость в стандартизированном и комплексном лечении больных раком легкого для повышения эффективности лечения рака легкого и улучшения качества жизни.
Стратегия комплексного лечения рака легких в основном основана на рекомендациях NCCN (The National Comprehensive Cancer Network, NCCN). С точки зрения патологических типов, рак легких можно разделить на две категории: немелкоклеточный рак легких (NSCLC) и мелкоклеточный рак легких (SCLC). В связи с различным биологическим поведением этих двух типов опухолей, методы лечения также сильно отличаются.
I. Комплексная стратегия лечения НСКЛК
(I) Общие принципы лечения
Для резектабельного НСКЛК хирургическое вмешательство является наиболее важным методом лечения, но даже после радикальной резекции значительная часть пациентов все равно умирает от рецидива опухоли и/или метастазов. Общая выживаемость (OS); неоадъювантная химиотерапия (предоперационная химиотерапия) может играть роль в уменьшении стадии и уничтожении небольших метастазов, обеспечивая возможность радикальной операции для некоторых местнораспространенных пациентов; для распространенного NSCLC паллиативная химиотерапия может улучшить клинические симптомы, повысить QOL и продлить выживаемость. В последние годы целевая терапия рака легких быстро прогрессирует, и ее токсические побочные эффекты значительно ниже, чем у химиотерапии, что может предоставить новые варианты лечения для некоторых пациентов, не имеющих показаний к химиотерапии или сопротивляющихся химиотерапии, позволяя выиграть как в качестве жизни, так и в продолжительности выживания.
(B) Роль химиотерапии в комплексном лечении НСКЛК
Химиотерапия, наряду с хирургией и радиотерапией, известна как три основных комплексных метода лечения злокачественных опухолей. В отличие от хирургии и радиотерапии, химиотерапия — это системное лечение, при котором химические препараты попадают в кровь, и ее терапевтический эффект направлен не только на местную опухоль, но и может уничтожить микрометастазы или субклинические поражения.
В последнее десятилетие, с появлением новых эффективных противораковых препаратов и увеличением новых программ, эффективность химиотерапии значительно повысилась, и частота ремиссии (RR) при комбинированной химиотерапии SCLC увеличилась до 60%-90%, а CR достигла 30%-40%. CR составляет 10%~20%.
Химиотерапию можно разделить на неоадъювантную химиотерапию (химиотерапия до операции или радиотерапии), адъювантную химиотерапию (химиотерапия после операции или радиотерапии) и паллиативную химиотерапию (также известную как паллиативная химиотерапия) в соответствии с различными способами и целями лечения.
1. Послеоперационная адъювантная химиотерапия при NSCLC
Послеоперационная адъювантная химиотерапия очень важна в комплексном лечении NSCLC, и несколько исследований показали, что адъювантная химиотерапия может продлить DFS и OS. Адъювантная химиотерапия для NSCLC II и III стадии в настоящее время признана, чтобы быть назначенной после операции. Адъювантная химиотерапия для NSCLC I стадии все еще обсуждается. Исследование показало, что 4 цикла химиотерапии PC (PTX+CBP) после НСКЛ IБ стадии могут улучшить FFS (выживаемость без неудач) и 3-летнюю выживаемость. Адъювантная химиотерапия также рекомендуется для IA стадии с факторами высокого риска (такими как плохая дифференцировка опухоли, тромбоз сосудов или лимфатических сосудов, резекция после резекции, образование вблизи края разреза).
2. Неоадъювантная химиотерапия при NSCLC
Значение неоадъювантной химиотерапии все еще остается спорным, и мета-анализ 2008 года показал, что основными бенефициарами неоадъювантной химиотерапии являются пациенты со II/III стадией. У пациентов с IIIa стадией NSCLC в N2 несколько небольших клинических исследований показали, что неоадъювантная химиотерапия повышает эффективность химиотерапии + хирургии или радиотерапии. В настоящее время более широко признано, что неоадъювантная химиотерапия может улучшить показатели выживаемости, хирургической резекции и полной резекции у пациентов с III стадией NSCLC. Режим неоадъювантной химиотерапии может быть реализован с учетом режима адъювантной химиотерапии.
3. Паллиативная химиотерапия при NSCLC
Паллиативная химиотерапия, также известная как терапия спасения, является основным методом лечения прогрессирующего (IV стадия) НСКЛК. Она включает химиотерапию первой линии, поддерживающую терапию, химиотерапию второй линии и т.д.
(1) Показания к применению химиотерапии первой линии при распространенном NSCLC
Стандартной первой линией лечения метастатического НСКЛК является комбинированная химиотерапия двумя препаратами, содержащими платину. Химиотерапия может продлить выживаемость и улучшить качество жизни, но польза от нее ограничена для больных с хорошим PS (Performance status), поэтому химиотерапия назначается больным с PS 0-2 балла, а больные с PS 3-4 балла получают лечение по программе Best support care (BSC). Современные данные показывают, что схемы на основе DDP немного лучше схем на основе CBP, но DDP имеет более высокую реакцию ЖКТ и нефротоксичность, чем CBP. Неплатиновые комбинированные схемы несколько менее эффективны, чем стандартные платиносодержащие комбинированные схемы, но имеют меньше токсических эффектов и могут быть вариантом для тех, кто не переносит или не хочет получать химиотерапию на основе платины.
(2) Поддерживающая терапия
Под поддерживающей терапией при NSCLC понимается лечение (включая химиотерапию или таргетную терапию), которое пациенты с NSCLC получают после завершения нескольких циклов стандартной химиотерапии и контроля заболевания. В последние годы это одна из горячих точек исследования в научных кругах, занимающихся раком легких.
Некоторые исследования показали, что после завершения 4 циклов стандартных схем первой линии лечения распространенного NSCLC, если болезнь не прогрессирует и функциональная оценка хорошая, для улучшения выживаемости может быть выбрана малотоксичная одноагентная поддерживающая химиотерапия или применение молекулярно-направленных препаратов для поддерживающей терапии.
Является ли такое раннее лечение (так называемая ранняя терапия второй линии) благоприятным для выживания и улучшения качества жизни, еще требует клинического подтверждения.
Поддерживающая терапия включает в себя поддерживающую терапию пролекарствами и конверсионную поддерживающую терапию.
Первичная поддерживающая терапия: например, биопрепараты в комбинации с химиотерапией могут быть продолжены до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности; химиотерапия пеметрекседом (PEM) продолжается после 4-6 циклов химиотерапии при аденокарциноме и крупноклеточной карциноме.
Переход на поддерживающую терапию: первая линия цисплатинсодержащей двухлекарственной комбинированной химиотерапии после 4-6 циклов при отсутствии прогрессирования переходит на поддерживающую терапию пеметрекседом (несквамозная) и эрлотинибом.
(3) Показания к химиотерапии второй линии при распространенном NSCLC
Лица с прогрессированием заболевания после химиотерапии первой линии и оценкой PS 0-2 могут быть пролечены химиотерапией второй линии, и доступные препараты включают TXT, PEM, GEM, PTX, NVB и др.
(4) Часто используемые схемы химиотерапии
a. Часто используемые режимы адъювантной химиотерапии
Режим NP: NVB+DDP NVB 25 мг/м2, d1, d8; DDP 75 мг/м2, d1 q28X4
Режим PC: PTX+CBP PTX 200 мг/м2, d1; CBP AUC 6, d1 q21X4
Другие доступные режимы.
Режим GP: GEM+DDP GEM 1250 мг/м2, d1, d8; DDP 75 мг/м2, d1 q21X4
Режим TP: TXT+DDP TXT 75 мг/м2,d1; DDP 75 мг/м2,d1 q21X4
b. Часто используемые схемы паллиативной химиотерапии
Режимы первой линии: Режимы GP, TP, NP, PC в основном такие же, как и адъювантная химиотерапия, только с небольшими изменениями в дозе, другие режимы первой линии — это
режим CPT-11/DDP: CPT-11 60 мг/м2, d1, 8, 15; DDP 60 мг/м2 q4w
режим GEM/TXT: GEM 800-1000 мг/м2, d1,8; TXT 35-40 мг/м2, d1,8 q3w
Режимы второго ряда.
Одноагентная схема TXT: TXT 75 мг/м2 ,d1 q3w
Одноагентная схема PEM: PEM 500мг/м2, d1 q3w
(C) Значение молекулярной таргетной терапии в лечении НСКЛК
Таргетная терапия была подробно описана в предыдущих главах, а препараты TKI, включая гефитиниб и эрлотиниб, широко используются в лечении рака легких.
Гефитиниб и Эрлотиниб представляют собой анилинохиназолиновые соединения, которые являются небольшими молекулярными ингибиторами тирозинкиназы EGFR. Они конкурируют с аденозинтрифосфатом на сайте связывания АТФ-киназы EGFR, блокируя его тирозинкиназную активность и тем самым блокируя сигнальный путь EGFR. Для жителей Восточной Азии, женщин, аденокарциномы (особенно мелкоклеточной бронхо-альвеолярной карциномы), некурящих или менее курящих.