Коронарный тромбоз является наиболее серьезной неотложной сердечно-сосудистой ситуацией и часто встречается при остром коронарном синдроме (ОКС). Это группа тяжелых типов ишемической болезни сердца, при которых происходит атеросклеротическое тромбообразование в коронарных артериях. Она включает нестабильную стенокардию (НС), инфаркт миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI), инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) и внезапную смерть (ВС). Несмотря на клинический успех интенсивной антитромбоцитарной и антикоагуляционной терапии и про-фибринолитической (тромболитической) терапии, тромбоз (острый инфаркт миокарда) по-прежнему возникает у 40-90% пациентов, получающих медикаментозную терапию, при этом у некоторых пациентов наблюдается острый, подострый и поздний тромбоз внутри- и внестентного пространства после PCI [1]. Существующие рутинные коагуляционные тесты для мониторинга и оценки склонности к тромбообразованию часто не дают ценной информации.
Клинические и фундаментальные исследования на сегодняшний день свидетельствуют о том, что коронарный тромбоз в первую очередь обусловлен коагуляционным водопадным ответом, инициированным после повреждения коронарной артерии [2]. Процессы, происходящие в тромбоцитах, коагуляции и фибринолизе, хорошо изучены и могут быть протестированы in vitro для диагностической оценки и для руководства клинической антитромбоцитарной, антикоагуляционной и тромболитической терапией. Однако нет убедительных доказательств относительно начала коронарного тромбоза — стенки сосуда — и нет окончательных тестов или эффективных методов лечения [3].
Роль тканевого фактора (ТФ) в атеротромбозе давно отмечена фундаментальными исследователями. Последние исследования показывают, что тканевый фактор высвобождается после травмы и стимуляции стенки сосуда и инициирует реакцию коагуляционного водопада [4]. Он является наиболее важным начальным фактором, инициирующим коагуляцию. Роль тканевого фактора в коронарном тромбозе рассматривается следующим образом, с целью дальнейшего исследования лучших клинических методов скрининга тромбоза и для руководства клинической практикой.
1. Определение и происхождение тканевого фактора (ТФ)
1.1, Тканевой фактор является основным регулятором нормального гемостаза и тромбообразования [5]. Это трансмембранный гликопротеин, который активирует фактор VII для образования комплекса ТФ и фактора VII, кофактора, активирующего весь водопад коагуляции [6]. ТФ кодируется геном размером 12,4 кб, расположенным в локусе 1p22-23 на хромосоме 1, который состоит из шести экзонов и пяти интронов. [7].
1.2, Тканевой фактор экспрессируется на клетках стенки сосудов, которые не находятся в прямом контакте с кровью [8], а травма и различные стимулы могут способствовать экспрессии ТФ моноцитами, гладкомышечными клетками, наружными стромальными клетками, эндотелиальными клетками, тромбоцитами и бесклеточными бляшками [9].ТФ также присутствует в цельной крови и плазме здоровых взрослых людей в концентрации приблизительно 149-172 пг/мл [10], но концентрации в крови намного ниже, чем TF в стенке сосудов [11], с более высокими концентрациями в мозге, легких и плаценте; умеренными в сердце, почках, кишечнике и матке, и меньшими в селезенке, тимусе, скелетных мышцах и печени [12].
2. тканевой фактор является ключевым фактором в возникновении коронарного тромбоза
Аномальная экспрессия ТФ из макрофагов в коронарных бляшках запускает водопады внутрисосудистой коагуляции и способствует образованию тромбов [2,4]. Когда стенка коронарной артерии повреждена или стимулирована, высвобождается TF, который связывается с фактором VII (FⅦ), образуя комплекс и побуждая неактивный FⅦ превращаться в активный FⅦa. В дополнение к этому TF увеличивает протеингидролазную и амилазную активность FVIIa и TF/FVIIa, превращая фактор X (FX) в FXa, который, в свою очередь, изменяет фибриноген в фибрин, завершая процесс Комплекс TF/FVIIa также преобразует фактор IX (FIX) в FIXa и действует как кофактор для фактора VIIIa (FVIIIa) для активации FX, тем самым участвуя в эндогенном пути коагуляции [13].
3. высокая экспрессия тканевого фактора в нестабильных бляшках при СКВ связана с риском и прогнозом развития ишемической болезни сердца
3.1, Взаимосвязь между экспрессией ТФ и характером коронарных поражений
Экспрессия ТФ существенно не коррелировала со степенью стеноза при коронарной ангиографии [14], и некоторые стабильные поражения с выраженным стенозом не имели тенденции к повышенному высвобождению ТФ и увеличению частоты тромбозов. При разрыве уязвимых бляшек высокого риска высвобождается тканевой фактор (ТФ), который вызывает тромбоз АКШ [15-16]. Существует множество исследований по интервенционной баллонной дилатации с тромбозом стента, возникающим после установки стента, в которых показано значительное увеличение циркулирующих TF и TF-ag после PCI, что приводит к тромбозу стента [17]. Некоторые исследования предполагают, что сверхэкспрессия ММП-9 способствует высвобождению ТФ после PCI[18].
3.2, Определенные стимулы действуют на стенку коронарного сосуда, увеличивая высвобождение ТФ и вызывая образование тромба.
Было высказано предположение, что неодиск g, никотин и котинин могут способствовать высвобождению ТФ, что впоследствии играет роль в развитии коронарного тромбоза[19-20].
3.3, Элюирующие лекарственные препараты в стентах
Сиролимус повышает уровень ТФ в гладких мышцах, но не влияет на активность ТФ [21]; рапамицин слегка ингибирует активность TFPI, что в сочетании с его эффектом предотвращения рестеноза делает рапамицин полезным в клиническом лечении [22]. Некоторые исследования предполагают, что паклитаксел в стентах может усиливать экспрессию TF [23].
3.4, Определенные генетические изменения влияют на экспрессию ТФ
Некоторые авторы в своих исследованиях показали, что Grp78 негативно регулирует экспрессию TF [24]. Напротив, некоторые типы генетических мутаций высоко экспрессируют TF [25].
4. тканевой фактор — важная мишень для будущего контроля коронарного тромбоза
Исследователи начали активный поиск веществ, способных подавлять экспрессию ТФ и предотвращать коронарный тромбоз путем снижения регуляции экспрессии ТФ. Некоторые исследования показали, что IL10 может снижать экспрессию ТФ и таким образом ингибировать тромбоз [26]. p-амидинофенилмочевина 18, пиримидиноны PHA-927 и пиридинон 37 также ингибируют активность ТФ/FVIIa [28]. Статины могут снижать активность ТФ [21,29]. Обычные антитромбоцитарные средства, такие как аспирин и полиовирус, могут подавлять экспрессию TF [30].
5. Outlook
Роль тканевого фактора в коронарном тромбозе была четко установлена. В будущем мы будем продолжать исследовать факторы и пути, влияющие на высокую экспрессию тканевого фактора, изучать его связь с риском коронарного тромбоза, а затем разрабатывать соответствующие тесты для клинического прогнозирования коронарного тромбоза, а также проводить исследования препаратов, ингибирующих TF и TF/FVIIa, для улучшения терапевтического эффекта.