Лептоменингеальное метастазирование (ЛМ) — это диффузное метастазирование злокачественных опухолевых клеток в субарахноидальное пространство головного и спинного мозга и одно из серьезных осложнений распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). В настоящее время в литературе сообщается, что примерно у 3%-5% пациентов с распространенным NSCLC развиваются менингеальные метастазы. Среди пациентов с NSCLC с диагнозом ЛМ аденокарцинома легкого является наиболее распространенным патологическим типом, составляя приблизительно от 84% до 97%, в то время как на сквамозный рак легкого приходится лишь от 1% до 6%.
Кровяно-мозговой барьер является основной причиной плохого результата лечения ЛМ
Основной причиной неудовлетворительного лечения ЛМ является наличие «гематоэнцефалического барьера». Кровяно-мозговой барьер — это динамический интерфейс между кровью и тканями мозга, который избирательно препятствует прохождению веществ и эквивалентен невидимым воротам, отделяющим мозг от внешнего мира.
Наличие гематоэнцефалического барьера затрудняет прохождение лекарств и еще более затрудняет достижение ими эффективных терапевтических концентраций в мозге. В результате ЛМ стал трудной областью лечения NSCLC, и разработка препаратов, повышающих его концентрацию в спинномозговой жидкости, является ключом к текущим исследованиям.
В настоящее время мы можем улучшить способность лекарств проникать через гематоэнцефалический барьер с помощью химических модификаций (например, уменьшение молекулярной массы, снижение уровня эффлюкса, повышение липидной растворимости и т.д.). Одним из наиболее типичных репрезентативных препаратов является AZD3759, новый таргетный препарат (класс EGFR-TKI), который может быть химически модифицирован, чтобы избежать связывания с транспортными белками эффлюкса, что эквивалентно прохождению VIP-канала во время досмотра, с уровнем проникновения, близким к 100%.
Каковы принципы лечения NSCLC-LM?
Основное лечение менингеальных метастазов распространенного NSCLC в настоящее время является паллиативным, с целью улучшения симптомов, качества жизни и продления выживания.
Хотя общепринятого стандарта лечения не существует, ретроспективные исследования показали, что у пациентов, получающих системную терапию (включая EGFR-TKI, химиотерапию по схеме AP и т.д.), риск смерти снижается по сравнению с теми, кто ее не получает.
В руководстве NCCN США издания 2017 года пациенты с ЛМ разделены на две категории: высокий риск и низкий риск. Для пациентов с низким риском (хорошая оценка физического статуса, отсутствие серьезного неврологического дефицита, небольшое количество системных заболеваний и разумные возможности системной терапии при необходимости) рекомендуется системная терапия. Для пациентов с высоким риском рекомендуется наилучшая поддерживающая терапия.
Новые молекулярные методы лечения в настоящее время также демонстрируют высокую проницаемость гематоэнцефалического барьера и противоопухолевую активность, что обещает переписать рекомендации по лечению ЛМ.
Как лечится NSCLC-LM?
1. системная химиотерапия
Системная химиотерапия является лечением выбора для пациентов с NSCLC-LM без мутаций. Ретроспективный анализ показал, что системная химиотерапия цитотоксическими препаратами значительно продлевала медиану общей выживаемости пациентов с NSCLC-LM (13,3 месяца против 4,1 месяца). Существующие варианты системной химиотерапии для лечения NSCLC-LM включают пеметрексед, винкристин, гемцитабин, доцетаксел и цисплатин, но стандартная схема лечения клинически не установлена.
2.Интратекальная химиотерапия
Интратекальная химиотерапия — это введение лекарств в субарахноидальное пространство для достижения определенной концентрации в спинномозговой жидкости, которая действует непосредственно на опухолевый очаг. В настоящее время наиболее часто используемыми интратекальными химиотерапевтическими препаратами являются метотрексат, цитарабин и тиотепа, причем метотрексат является наиболее эффективным. Ретроспективное исследование показало, что из 149 пациентов с NSCLC-LM у 109 пациентов, получавших интратекальную химиотерапию, выживаемость была значительно выше (17 недель против 8 недель).
3. Молекулярно-направленная терапия
Молекулярно-направленная терапия является одним из самых больших новых достижений в лечении NSCLC-LM. Каковы же характеристики каждой из различных мишеней мутаций при НСКЛК с менингеальными метастазами? Какие новые возможности нам доступны?
(1) Мутации ЭФГР
Ретроспективное исследование показало, что лечение EGFR-TKI увеличило OS по сравнению с пациентами, не получавшими лечение TKI (10 месяцев против 3,3 месяца; p менее 0,001).
Как и в случае с другими препаратами, эффективность лечения EGFR-TKI также была связана с проницаемостью гематоэнцефалического барьера. Исследователи измерили концентрацию в спинномозговой жидкости нескольких препаратов EGFR-TKI и обнаружили, что эрлотиниб имеет более высокую концентрацию в спинномозговой жидкости и проникновение через гематоэнцефалический барьер, чем гефитиниб, и более высокую эффективность.
Однако в целом проницаемость гематоэнцефалического барьера большинства EGFR-TKI была неоптимальной. В настоящее время исследователи увеличивают дозу препарата, разрабатывают TKI нового поколения с лучшим проникновением через гематоэнцефалический барьер, а также комбинированную терапию. Ниже мы рассмотрим каждый из этих подходов.
① Увеличение дозы: Ретроспективное исследование показало, что применение высоких доз эрлотиниба для лечения NSCLC-LM привело к лучшему ответу на лечение и улучшению симптомов по сравнению со стандартными дозами, но медиана выживаемости не увеличилась.
② Комбинированная терапия: Одно исследование показало, что EGFR-TKI в сочетании с антиангиогенным препаратом бевацизумаб был эффективен для предотвращения метастазов в мягкие менингеальные ткани у пациентов с EGFR-мутированным NSCLC.
(iii) Разработка новых препаратов: AZD3759 является наиболее представительным препаратом нового поколения EGFR-TKI, который продемонстрировал хорошее проникновение через гематоэнцефалический барьер и, как показали исследования на животных, привел к значительному уменьшению объема внутричерепной опухоли. В клинических испытаниях I фазы исследователи обнаружили, что AZD3759 показал схожие с другими препаратами, нацеленными на EGFR, результаты в борьбе с экстракраниальными поражениями, но проявил большую активность в борьбе с внутричерепными поражениями.
(2) Перестройка ALK
Частота встречаемости ALK-перестройки у пациентов с NSCLC с метастазами в ЦНС составляет приблизительно 30%-50%, в то время как менингеальные метастазы встречаются приблизительно у 5% ALK-положительных пациентов. Как и в случае с EGFR-TKI, проницаемость гематоэнцефалического барьера является наиболее важным фактором, определяющим эффективность ингибиторов ALK.
Кризотиниб (crizotinib) стал первым таргетным препаратом, получившим одобрение FDA для лечения ALK-положительного NSCLC, и, несмотря на его низкий уровень проникновения в центральную нервную систему (всего 0,26%), исследования показали, что он по-прежнему обеспечивает лучший контроль заболевания по сравнению со стандартной химиотерапией.
Церитиниб (кризотиниб) является более эффективным ингибитором ALK/ROS1 второго поколения, чем кризотиниб, и имеет более высокую степень проникновения в ЦНС (15%), чем кризотиниб. Он обладает превосходной системной и внутричерепной терапевтической эффективностью у пациентов, у которых после лечения кризотинибом произошла перестройка ALK. Исследование пациентов с метастазами в головном мозге и менингеальной области, получавших последовательную химиотерапию кризотинибом с последующим введением кретиниба после прогрессирования, показало, что пациенты достигали контроля заболевания более чем на 5 месяцев.
Алектиниб (эрлотиниб), еще один ингибитор ALK/RET второго поколения с более высокой степенью проникновения в ЦНС (63%-94%), показал значительную эффективность в системном лечении и лечении ЦНС у пациентов с ALK-перегруппировкой НСКЛ после применения кризотиниба в качестве первой линии терапии. Сообщалось о случае, когда пациент с подтвержденным диагнозом NSCLC-LM находился в полной ремиссии более 15 месяцев после лечения эрлотинибом. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США одобрило менингеальные метастазы в качестве показания к применению эрлотиниба.
Бригатиниб (бругитиниб) является мощным ингибитором ALK/ROS/EGFR с внутричерепной частотой ответов от 53% до 67% и медианой внутричерепной выживаемости без прогрессирования более одного года у пациентов с ALK-положительным НСПК. Однако он все еще исследуется для лечения ЛМ (номер исследования NCT02737501).
Кроме того, исследуется антиметастатическая активность лорлатиниба (lorlatinib) и других новых ингибиторов ALK, таких как энтректиниб и энсартиниб.
(3) Другие гены
Другие генетические мутации в NSCLC включают слияния ROS1, мутации BRAF V600 и другие. Однако слияние ROS1 встречается только у 0,6% пациентов с метастазами в мозг, и частота слияний ROS1 и мутаций BRAF V600 в ЛМ остается неясной. Поэтому эффективность соответствующих целевых ингибиторов в NSCLC-LM нуждается в дальнейшем изучении.
В следующей блок-схеме представлен обзор вариантов таргетной терапии.
4. Иммунотерапия
Недавно применяемые в клинике ингибиторы PD-1/PD-L1 улучшили результаты лечения НСКЛК. Однако большой молекулярный вес антител PD-1/PD-L1 (>140 000 Da) затрудняет их проникновение через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, они действуют в основном за счет активации системных иммунных клеток, поэтому их терапевтическая ценность при NSCLC-LM значительно снижается.
В настоящее время имеются публикации об улучшении неврологической функции при применении ниволумаба у пациентов с метастазами NSCLC в головной мозг и менингеальные метастазы, а также исследования, сообщающие об эффективности пембролизумаба при лечении метастазов NSCLC в головной мозг, однако его эффективность при менингеальных метастазах неизвестна, и исследование фазы 2 продолжается (NCT03091478).
Резюме
NSCLC-LM является одним из серьезных осложнений NSCLC, и эффективность современной комбинированной терапии остается неудовлетворительной, хотя достигнут определенный прогресс. Молекулярная таргетная терапия, новый метод лечения, значительно увеличила выживаемость пациентов с генетическими мутациями, а иммунотерапия также может иметь определенную эффективность. Однако более подробную информацию еще предстоит выяснить в ходе углубленных исследований.