Такролимус (FK506): Пулколофт
Механизм действия
Механизм действия аналогичен циклоспорину, но по сравнению с циклоспорином он имеет следующие характеристики: 1) Иммуносупрессивный эффект этого препарата в десятки и сотни раз превышает эффект циклоспорина как в тестах in vitro, так и in vivo. Ингибирующее действие на произошедшее отторжение также лучше, чем у циклоспорина. (ii) Проблема необратимого хронического отторжения при предыдущих схемах иммуносупрессии на основе циклоспорина остается прежней, и ожидается, что данный препарат уменьшит хроническое отторжение у реципиентов трансплантатов печени и почек. (iii) Пациенты, принимающие этот препарат, также имеют более низкий уровень бактериальных и вирусных инфекций, чем те, кто лечится циклоспорином.
Производится компанией Fujisawa, Япония, также известен как Pulcoflora.
Абсорбция и метаболизм препарата
Пероральная биодоступность данного препарата снижается, если его принимать после приема умеренно жирной пищи. При приеме с пищей всасывание данного препарата снижается как по скорости, так и по степени.
Поскольку препарат интенсивно метаболизируется печенью, у пациентов с печеночной недостаточностью его концентрация в крови выше (относительно более длительный период полувыведения и более низкий клиренс), чем у пациентов с нормальной функцией печени. Пациентам с печеночной недостаточностью необходимо тщательно следить за концентрацией препарата в цельной крови и корректировать используемую дозу.
Побочные эффекты
1. гораздо менее гепатотоксичен, чем циклоспорин А (CsA); частота развития почечной недостаточности 35%-42%.
2. частота возникновения тремора выше, чем у CsA, а частота нарушений метаболизма глюкозы после трансплантации почек значительно выше, чем у CsA при использовании в комбинации с гормонами.
3. частота инфекций и влияние на артериальное давление и липиды крови слабее, чем у CsA. 22%-44% диареи, 31%-35% запора, 13%-29% рвоты, 37%-50% гипертонии, 72%-76% инфекции и 14%-20% гигантоклеточной инфекции.
Дозировка
При комбинированном применении обычная доза составляет 0,05-0,15 мг/кг в день, разделенная на два приема. Прием данного препарата с диетой, содержащей умеренное количество жиров, значительно снижает его биодоступность и пероральную абсорбцию. Поэтому для максимального перорального усвоения его следует принимать натощак или по крайней мере за час до или через два-три часа после еды.
У педиатрических пациентов для достижения таких же уровней в крови, как у взрослых, обычно требуется доза, в 1,5-2 раза превышающая рекомендуемую дозу для взрослых (за исключением случаев нарушения печеночной и почечной функции). Доза для детей составляет 0,3 мг/кг/день в зависимости от массы тела.
Клинической информации о применении препарата у пожилых пациентов меньше, но все они указывают на то, что следует использовать ту же дозу, что и у других взрослых.
Меры предосторожности
1. принимайте лекарство строго по назначению врача и не корректируйте дозу самостоятельно.
2. контролируйте уровень крови в соответствии с предписаниями врача.
3. Хранить при комнатной температуре от 15 до 30°C. Не замораживать.
4. Регулярно принимать лекарства и выработать хорошие привычки регулярного приема лекарств.
5. при одновременном приеме с циклоспорином А данный препарат увеличивает период полувыведения циклоспорина А. Кроме того, возникает синергическая/аккумулятивная нефротоксичность. По этим причинам сочетание данного препарата с циклоспорином не рекомендуется, и следует соблюдать особую осторожность при переводе пациентов с первоначального циклоспорина на данный препарат.
6. данный продукт противопоказан при беременности, и пациентки не должны кормить грудью во время использования данного продукта.
7. в случае выраженного тремора и моторной (экспрессивной) афазии дозу следует пересмотреть под руководством специалиста по трансплантации почки.
8. Пациенты, принимающие данный препарат и испытывающие зрительные и неврологические нарушения, не должны водить машину или работать с опасными механизмами. Такие эффекты могут усугубляться при употреблении алкоголя.
Концентрация крови
Концентрация FK506 в крови обычно определяется с использованием в качестве референтного значения показателя «корыта», т.е. установки, измеренной при заборе крови утром перед дозировкой. Терапевтический диапазон при использовании иммуноферментного анализа с флуоресцентной поляризацией составляет: около 12 нг/мл в течение 1 месяца после операции, 10-12 нг/мл в течение 1-3 месяцев, 8-10 нг/мл в течение 3-6 месяцев, 5-8 нг/мл в течение 7-8 месяцев и поддерживается на уровне около 5 нг/мл после 12 месяцев.
Важно отметить, что FK506 очень сильно варьируется в зависимости от индивидуальных особенностей. У одних пациентов при низких концентрациях наблюдается токсичность, у других при концентрациях в пределах терапевтического диапазона — отторжение, и даже у одного и того же пациента одинаковые уровни в крови в разное время после операции могут дать разные результаты. Поэтому эффективная концентрация FK506 должна определяться индивидуально и под руководством специалиста.
Препараты, влияющие на уровень крови
Препараты, повышающие уровень в крови: эстрогены, андрогены, циметидин, дилтиазем, изоптин, никардипин, эритромицин, доксициклин, кетоконазол, флуконазол, итраконазол, норфлоксацин, ципрофлоксацин, метотрексат, тайленол, колхицин, даназол, клотримазол.
Препараты, снижающие уровень в крови: фенобарбитал, фенитоин, анандамид, рифампицин, изониазид, аминоглютетимид, дифеноксилат пенициллина, меперидин.
последующая консультация
Терапевтическое окно (способность вызывать эффективную иммуносупрессию без побочных эффектов) для FK506 очень узкое, его биодоступность сильно варьируется у разных людей, и невозможно установить единую дозу для всех пациентов без мониторинга уровня препарата в крови. Артериальное давление, функция почек, уровень глюкозы в крови должны проверяться на каждом последующем приеме у пациентов, принимающих FK506. Артериальное давление, ЭКГ, острота зрения, концентрация глюкозы в крови, концентрация калия и других электролитов, креатинин крови, азот мочевины, гематологические параметры, показатели коагуляции и функция печени. При возникновении клинически значимых изменений этих параметров следует пересмотреть дозировку данного продукта.
Концентрацию препарата в крови следует измерять чаще в ранний период после трансплантации почек, а также часто контролировать в период роста и развития детей при корректировке дозы препаратов, которые могут влиять на концентрацию FK506 в крови.