41. Как часто мне следует проходить повторный осмотр после приема лекарств? Что мне нужно просмотреть?
Согласно инструкции к препарату, врачи должны регулярно проводить визуализацию у пациентов, использующих ингибиторы PD-1/PD-L1, до прогрессирования заболевания или прекращения лечения. Частота пересмотра четырех ингибиторов PD-1/PD-L1, одобренных Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США для лечения НЗХЛ, представлена в таблице ниже.
Наркотики
Частота пересмотра
Ниволумаб
Визуализация через 9 недель после начальной дозировки; каждые 6 недель в течение следующих 12 месяцев; после 12 месяцев — каждые 12 недель
Пембролизумаб
Повторяйте визуализацию каждые 9 или 12 недель.
Атезолизумаб
Повторная визуализация каждые 6 недель в течение 36 недель после первоначальной дозировки; затем каждые 9 недель.
Дурвалумаб
Каждые 8 недель.
42. Нужно ли мне контролировать экспрессию PD-L1/TMB во время дозирования?
Экспрессия PD-L1 является общим клиническим предиктором эффективности, однако исследования показали, что экспрессия PD-L1 пространственно и временно неоднородна. Другими словами, экспрессия PD-L1 может различаться между хирургическими и биопсийными образцами пациентов с NSCLC, экспрессия PD-L1 может различаться между первичными и метастатическими опухолями, а также экспрессия PD-L1 может меняться после других видов лечения (например, химиотерапии или радиотерапии). Поэтому динамический мониторинг экспрессии PD-L1 может помочь врачам понять непосредственный статус заболевания пациентов и назначить более эффективное лечение.
TMB (мутационная нагрузка опухоли) — еще один маркер, используемый для прогнозирования эффективности ингибиторов PD-1/PD-L1. Исследования не выявили существенной разницы между ТМБ крови (bTMB) и ТМБ тканей. В настоящее время нет клинических доказательств, а также соответствующих руководств или рекомендаций, что динамическое наблюдение за ТМБ повышает пользу для пациента.
43. если после приема препарата обнаружится, что опухоль увеличилась, означает ли это, что лечение неэффективно и его следует прекратить?
Нет. Химиотерапия и целевые методы лечения действуют непосредственно на опухолевые клетки, и если после лечения опухоль продолжает увеличиваться в размерах, врачи рассмотрят возможность прекращения приема препарата и выбора других методов лечения. Однако ингибиторы PD-1/PD-L1 уникальны тем, что они не действуют непосредственно на опухолевые клетки, а атакуют их путем «рекрутирования» (сбора опухолеспецифических лимфоцитов) в организме. «У пациентов с солидными опухолями ингибиторы PD-1/PD-L1 обычно работают в течение 2-4 месяцев, но их действие может затянуться на 6 месяцев или даже год (отсроченная ремиссия). В период до начала их действия опухоль может расти, но после того, как ингибитор PD-1/PD-L1 начинает действовать, опухоль уменьшается, это явление также известно как псевдопрогрессия.
В этих случаях не следует спешить прекращать прием препарата. Итак, при каких обстоятельствах следует прекратить лечение увеличенной опухоли? Текущая рекомендация для пациентов, использующих ингибиторы PD-1/PD-L1, заключается в проведении визуализации каждые 6-12 недель. Если опухоль увеличивается при первом обследовании, нет необходимости прекращать прием препарата. Однако если два последовательных обследования показывают увеличение опухоли, врач должен оценить опухоль вместе с общей опухолевой нагрузкой, и если оценка показывает, что лечение неэффективно, препарат следует отменить.
44. Как долго я должен принимать ингибиторы PD-1/PD-L1? Нужно ли их принимать пожизненно?
Результаты исследования Checkmate153 свидетельствуют о том, что пациентам, которые эффективно лечатся ингибиторами PD-1/PD-L1, лучше продолжить прием препарата через 1 год, чем прекратить его. Но как долго я должен продолжать его после 1 года? В зарубежных клинических исследованиях до сих пор использовался самый длительный срок — полных 2 года. С другой стороны, несколько исследований показывают, что у пациентов, прекративших прием препарата, болезнь продолжает ремитировать даже после его отмены. Поэтому нет однозначного ответа на вопрос о том, какой срок является оптимальным, и ученым остается ответить на него путем исследований.
45. устойчивы ли ингибиторы PD-1/PD-L1 к лекарствам? Почему возникает сопротивление?
Резистентность к ингибиторам PD-1/PD-L1 ранее наблюдалась у пациентов с меланомой и распространенным раком почки, получавших лечение ингибиторами PD-1/PD-L1, о чем свидетельствует повторное увеличение опухоли после периода стабильного контроля заболевания и оценка резистентности по критериям irRC (Immune-Related Response Evaluation Criteria) или iRECIST (Immunotherapy Efficacy Evaluation Criteria for Solid Tumours). У некоторых пациентов резистентность развивается сразу после начала приема препарата, что мы называем первичной резистентностью. В других случаях резистентность возникает после периода эффективного контроля опухоли с помощью препарата и называется вторичной резистентностью.
Причины лекарственной устойчивости включают появление нового пути иммунного бегства, TIM-3, мутации в важных генах (таких как JAK2 и β2MG), дефекты в пути доставки опухолевых антигенов и дисрегуляцию иммунного метаболизма. Например, присутствие TIM-3 является как бы дорожным препятствием для ингибиторов PD-1/PD-L1, не позволяя им «пройти весь путь» для связывания PD-1 или PD-L1. «Даже если ингибитор PD-1/PD-L1 активирует лимфоциты, они не найдут опухолевые клетки для атаки.
46. Что происходит, когда ингибитор PD-1/PD-L1 не работает (резистентность)?
Даже если ингибитор PD-1/PD-L1 становится резистентным, врачи не беспомощны. Объединив рекомендации NCCN по немелкоклеточному раку легкого (NSCLC) 7-го издания 2017 года и рекомендации CSCO по лечению первичного рака легкого 2018 года издания, текущее лечение NSCLC в Китае можно обобщить в таблице ниже. Если ингибиторы PD-1/PD-L1 не помогают, химиотерапия все равно может быть использована.
В дополнение к рекомендованной руководством схеме химиотерапии можно также заменить другой ингибитор иммунных контрольных точек. Существуют также некоторые разведывательные исследования, которые показали, что ингибиторы PD-1/PD-L1 в сочетании с другими иммунотерапиями (включая антитела CTLA-4, антитела LAG-3 и т.д.), химиотерапией и радиотерапией могут противостоять лекарственной устойчивости.
47. Правда ли, что я слышал, что у некоторых пациентов сохраняется эффективность при продолжении приема ингибиторов PD-1/PD-L1 после того, как они стали резистентными или неэффективными?
В исследовании OAK у 56% (168/332) резистентных пациентов не наблюдалось прогрессирования заболевания, а у некоторых опухоли даже уменьшились после продолжения лечения атезолизумабом. Кроме того, в испытаниях ингибиторов PD-1/PD-L1 для лечения меланомы и рака почки (Keynote-006, Checkmate-067, Checkmate-025) эффективность составила от 13% до 19% у пациентов, продолжавших прием препарата после появления резистентности.
Данные этих исследований позволяют предположить, что прием ингибиторов PD-1/PD-L1 можно продолжать даже при возникновении лекарственной устойчивости. На самом деле, однако, некоторые из этих исследований не различают псевдопрогрессию и истинную прогрессию заболевания в клиническом смысле, и поэтому имеют небольшую справочную ценность. При возникновении лекарственной устойчивости все равно рекомендуется своевременно провести тестирование и следовать рекомендациям руководства по изменению схемы лечения.
48. Нужно ли мне пройти какие-либо дополнительные лабораторные исследования до начала иммунотерапии?
Согласно инструкции к препарату, перед началом лечения ингибитором PD-1/PD-L1 следует провести рутинное исследование крови, мочи, кала, биохимических показателей, функции щитовидной железы, функции гипофиза, адренокортикальной функции, ЭКГ и рентгенографию грудной клетки, чтобы помочь врачу понять исходную ситуацию, когда препарат не используется. Эти показатели также необходимо пересматривать во время лечения, чтобы отслеживать возникновение побочных эффектов.
49. Можно ли его использовать в сочетании с хирургическим вмешательством?
Неоадъювантная терапия — это лечение химиотерапией, радиотерапией, таргетной терапией, ингибиторами PD-1/PD-L1 и т.д. до операции, чтобы уменьшить размер опухоли для облегчения последующей операции.
При резектабельном NSCLC (стадии I, II и IIIA) последние исследования показали, что ниволумаб гораздо более эффективен в качестве неоадъювантной терапии, чем неоадъювантная химиотерапия, и имеет меньше побочных эффектов. В настоящее время продолжается исследование Checkmate 816 по изучению ниволумаба в комбинации с ипилимумабом (другой класс ингибиторов иммунных контрольных точек) в качестве неоадъювантной терапии и исследование атезолизумаба в качестве неоадъювантной терапии (NCT 02927301). Комбинация ингибиторов PD-1/PD-L1 с хирургическим вмешательством, вероятно, будет рекомендована руководством и войдет в клиническое применение после того, как эффект будет доказан.
50. Можно ли его использовать в сочетании с химиотерапией?
В NSCLC без мутаций EGFR и ALK недавнее исследование (Keynote-189) показало, что пембролизумаб в комбинации с химиотерапией (пеметрексед + платина) был почти в три раза эффективнее стандартной химиотерапии в первой линии лечения как у PD-L1-отрицательных, так и у положительных пациентов.
В другом исследовании (исследование IMpower-150) атезолизумаб в сочетании с химиотерапией (паклитаксел + карбоплатин) и бевацизумабом (который является ингибитором ангиогенеза) в качестве второй линии лечения значительно увеличил время выживаемости без прогрессирования для пациентов.
Хотя в настоящее время они не включены в клинические руководства, на основании этих результатов можно предположить, что комбинация ингибиторов PD-1/PD-L1 с химиотерапией может быть рекомендована руководствами и войти в клиническое применение.
51. Можно ли использовать его в комбинации с таргетными препаратами?
Несколько предыдущих исследований показали, что ингибиторы PD-1/PD-L1 эффективны только на 3%-7% у пациентов с NSCLC, несущих мутации EGFR или ALK, что гораздо менее эффективно, чем таргетная терапия, и что существует высокая частота иммуноассоциированной пневмонии при сочетании таргетной терапии с ингибиторами PD-1/PD-L1 (оба исследования TATTON и CAURAL были досрочно прекращены по этой причине). Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные не поддерживают комбинацию ингибиторов PD-1/PD-L1 с таргетной терапией.
52. Можно ли использовать его в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами?
Ипилимумаб является ингибитором CTLA-4 (цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена-4) и входит в то же семейство ингибиторов иммунных контрольных точек, что и ингибиторы PD-1/PD-L1.
В 2015 году FDA США одобрило ниволумаб в комбинации с ипилимумабом для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с BRAF V600E дикого типа. Более того, комбинированное лечение было намного эффективнее, чем лечение двумя препаратами по отдельности. Эта комбинированная терапия также недавно была одобрена для лечения распространенного рака почки промежуточного и высокого риска.
В лечении мелкоклеточного рака легких ниволумаб в комбинации с ипилимумабом рекомендован Национальной комплексной онкологической сетью (NCCN) для второй линии лечения рецидивирующего мелкоклеточного рака легких.
При лечении НЗХЛ исследования Checkmate 012 и Checkmate 227 подтвердили, что ниволумаб в комбинации с ипилимумабом в первой линии лечения пациентов с высокой TMB (мутационной нагрузкой опухоли) достиг превосходной эффективности и значительно продлил безпрогрессивную выживаемость.
В целом, приведенные выше исследования показывают, что ингибиторы PD-1/PD-L1 в комбинации с другими иммунотерапиями могут достичь хорошей эффективности, но важно отметить, что комбинированная терапия также имеет больше и более серьезные побочные эффекты, чем одиночные агенты. Практическое применение требует тщательного рассмотрения врачами.
53. Вводится ли он перорально или внутривенно? Как именно это работает?
Согласно вкладышу к препарату, четыре ингибитора PD-1/PD-L1, в настоящее время одобренные Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США для лечения NSCLC (ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб и дурвалумаб), предназначены для внутривенного применения. Конкретная дозировка, а также корректировка режима приема основывается на рекомендациях врача.
54. такие же ли дозы для китайцев, как и для иностранцев? Одинакова ли эффективность?
Из четырех ингибиторов PD-1/PD-L1, которые были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения NSCLC, ниволумаб первым получил данные об эффективности у китайских пациентов в ходе исследования CHECKMATE078. Исследование подтвердило, что дозировка и эффективность препарата у китайцев существенно не отличаются от таковых у иностранцев.
Исследования с набором китайских пациентов с раком легких, получающих пембролизумаб, атезолизумаб и дурвалумаб, продолжаются, и пока нет данных, подтверждающих, что эти 3 препарата доступны в тех же дозах для китайских пациентов.
55. Можно ли их использовать у пожилых людей?
В инструкции к препарату не указано, что его нельзя применять у пожилых пациентов, хотя некоторые исследования показали, что у людей старше 65 лет чаще наблюдается ускоренная прогрессия опухоли. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у этой группы пациентов.
56. Какие препараты не следует использовать во время лечения препаратами этого класса?
Официальных исследований взаимодействия четырех одобренных ингибиторов PD-1/PD-L1 с другими препаратами не существует. Учитывая, что все четыре препарата не имеют факторов циркуляторного действия, научное сообщество предполагает, что они оказывают минимальное фармакокинетическое влияние на другие препараты.
Согласно инструкции к препарату, перед началом приема ингибиторов PD-1/PD-L1 следует избегать приема глюкокортикоидов и других иммуносупрессивных средств, чтобы предотвратить вмешательство в лекарственную активность ингибиторов PD-1/PD-L1.
Кроме того, антибиотики могут влиять на эффективность ингибиторов PD-1/PD-L1 и должны применяться с осторожностью у пациентов, получающих лечение ингибиторами PD-1/PD-L1. Если вы принимаете или планируете принимать антибиотики, всегда сначала сообщайте об этом своему врачу и используйте их под наблюдением врача. (Подробнее см. вопрос 57)
57. Влияют ли антибиотики на эффективность и безопасность лекарств?
У пациентов с раком легких, почек и мочевого пузыря было отмечено, что эффективность ингибиторов PD-1/PD-L1 снижается почти на 1½, если антибиотики (амиды, хинолоны и макролиды) применяются за 2 месяца до или во время применения ингибиторов PD-1/PD-L1. Однако в исследованиях на животных, посвященных раку поджелудочной железы и кишечника, было отмечено, что антибиотики повышают эффективность ингибиторов PD-1/PD-L1.
Основная причина снижения или повышения эффективности предположительно заключается в том, что антибиотики влияют на кишечную флору и, следовательно, на иммунную систему. Поэтому антибиотики следует применять с осторожностью у пациентов, получающих лечение ингибиторами PD-1/PD-L1. Если вы принимаете или планируете принимать антибиотики, вы всегда должны сначала сообщить об этом своему врачу и использовать их под наблюдением врача.
58. Могу ли я одновременно принимать китайские лекарства во время лечения?
Эффективность ингибиторов PD-1/PD-L1 зависит от нормальной работы иммунной системы организма. Китайские травяные лекарства представляют собой смесь веществ, которые, вероятно, могут воздействовать на иммунную систему организма и влиять на эффективность ингибиторов PD-1/PD-L1. Поэтому во время лечения не рекомендуется использовать китайские травяные препараты.
59. нужно ли мне обращать внимание на что-либо в повседневной жизни во время лечения этими препаратами?
Учитывая, что распространенные побочные эффекты лечения ингибиторами PD-1/PD-L1 включают усталость, сыпь, диарею или запор, пациенты должны отдыхать во время лечения. Также важно по возможности избегать инфекций, чтобы применение таких препаратов, как антибиотики, не повлияло на эффективность ингибиторов PD-1/PD-L1.
Серьезные побочные реакции на препараты этого класса могут привести к летальному исходу, несмотря на их низкую частоту. Поэтому пациенты должны сообщать врачу о любом дискомфорте во время лечения.
Связанное чтение.
Вопросы и ответы: основы ингибиторов PD-1/PD-L1
Вопросы и ответы: Исследование ингибиторов PD-1/PD-L1
Вопросы и ответы: Препараты для ингибирования PD-1/PD-L1
Вопросы и ответы: сфера применения ингибиторов PD-1/PD-L1
Вопросы и ответы: Эффективность ингибиторов PD-1/PD-L1
Вопросы и ответы: Побочные эффекты ингибиторов PD-1/PD-L1
Рецензировано: Народная больница провинции Гуандун Гуандунский институт рака легких Доктор Ван Чжэнь, заместитель главного врача Доктор Ли Сюэтао Доктор Лю Сиян