Множественная миелома (ММ) является вторым по распространенности гематологическим новообразованием (10%-15% случаев) и составляет 15%-20% смертей от гематологических новообразований. По мере углубления понимания патогенеза миеломы были достигнуты новые успехи в ее лечении. Хотя миелома все еще неизлечима, существующие варианты лечения позволяют значительно увеличить выживаемость пациентов, а медиана выживаемости пациентов с недавно установленным диагнозом составляет около 5 лет. В этой статье рассматриваются последние достижения в лечении множественной миеломы.
1. Что такое миелома? Каковы группы высокого риска?
При миеломе плазматические клетки миеломы инфильтрируют костный мозг и вырабатывают моноклональный белок, который может быть обнаружен в крови или (и) моче, повреждая органы или ткани. Эпидемиологические исследования показали, что возникновению множественной миеломы предшествует моноклональная иммуноглобулинемия неизвестного механизма (МГУС) — бессимптомное состояние болезни.
Множественная миелома чаще всего возникает у пожилых людей (средний возраст 70 лет), но может развиться в любом возрасте, причем 15% диагностированных случаев приходится на возраст до 60 лет и 2% — на возраст до 40 лет. Заболеваемость множественной миеломой в два раза выше у афрокарибских, чем у белых людей, и на 50% выше у мужчин, чем у женщин всех расовых групп. Не существует известных генетических факторов или явных экологических факторов риска развития множественной миеломы.
Биопсия костного мозга пациента показывает большую инфильтрацию плазматических клеток, которые выделяются при окрашивании H-E (слева) и иммуногистохимическом окрашивании анти-CD138 (справа).
2. Какие патофизиологические процессы вовлечены?
Патогенез множественной миеломы обусловлен мутациями в генах во время дифференцировки В-лимфоцитов в плазматические клетки. Примерно в половине случаев происходят хромосомные транслокации, например, транслокация онкогена к гену тяжелой цепи иммуноглобулина (транслокация гена IgH) на хромосоме 14, что приводит к сверхэкспрессии онкогена и неконтролируемой клеточной пролиферации. Другими патологическими признаками являются клетки с частичными нечетными трисомиями, то есть хромосомами 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 и 21. Проявление этих многочисленных трисомий называется гипердиплоидией.
По мере развития исследований при миеломе также были выявлены некоторые генетические мутации, например, мутации в гене RAS. Поскольку рост и выживание клеток миеломы зависят от других клеток костного мозга, таких как фибробласты, остеобласты, остеокласты, стромальные клетки и дендритные клетки, развиваются терапевтические подходы, направленные на микроокружение костного мозга.
3. Почему это приводит к заболеванию костей и гиперкальциемии?
Дисбаланс восстановления костной ткани у пациентов с миеломой вызван повышенной активностью остеокластов и снижением функции остеобластов. Клетки миеломы способствуют повышенной выработке активаторов остеокластов и цитокинов, которые подавляют дифференцировку остеобластов. Неконтролируемый остеолиз также может вызвать гиперкальциемию.
4. Почему это вызывает почечную недостаточность?
В большинстве случаев злокачественные плазматические клетки производят аномальные белки, называемые моноклональными иммуноглобулинами (в основном IgG или IgA). При множественной миеломе обычно нет аномальных белков IgM, и их наличие часто свидетельствует о других заболеваниях, таких как макроглобулинемия Вальдена. Также плазматические клетки могут производить различное количество моноклональных свободных легких цепей. Легкие цепи, известные как перикардиальные белки, могут быть обнаружены в моче пациентов с множественной миеломой и MGUS.
Около 20% пациентов с множественной миеломой имеют легкие цепи в сыворотке и моче, а 2% пациентов не производят ни легких цепей, ни аномальных белков и называются несекреторными. Легкие цепи фильтруются гломерулами и реабсорбируются проксимальными канальцами. Когда фильтрация легких цепей превышает реабсорбцию в проксимальных канальцах, легкие цепи осаждаются в дистальных канальцах и образуют тубулярные формы, вызывая обструкцию канальцев и тубулоинтерстициальное воспаление, что приводит к острому повреждению почек. 90% почечных повреждений при множественной миеломе вызваны тубулярной нефропатией. Другие причины включают отложение амилоида, обезвоживание, гиперкальциемию, гипервискоземию и применение нефротоксичных препаратов, таких как нестероидные противовоспалительные средства.
5. Каковы симптомы множественной миеломы?
Общие симптомы включают анемию (75%), гиперкальциемию (30%), почечную недостаточность (25%) и заболевание костей (70%). Клиническими проявлениями заболевания костей являются болезненные остеолитические поражения, компрессионные переломы позвонков или переломы длинных костей (рис. 2). Патологические дегенеративные переломы позвоночника приводят к сдавлению спинного мозга, а плазмацитомы развиваются в экстрамедуллярных мягких тканях у 5% пациентов с множественной миеломой. Гиперкальциемия, острая почечная недостаточность и компрессия спинного мозга — все это неотложные состояния, и для уменьшения долгосрочного повреждения органов важны быстрая диагностика и лечение.
Высокий уровень аномальных белков может привести к симптомам гипервискозности (головная боль, ринорея, затуманенное зрение и спутанность сознания) и может вызвать снижение гуморальной иммунной функции, что приводит к рецидивирующим бактериальным инфекциям. В 30% подтвержденных случаев диагноз ставится при случайном обнаружении повышенной скорости оседания эритроцитов, общего белка или иммуноглобулина. Такие симптомы, как вялость или боль в спине, обычно неспецифичны и приводят к задержке диагноза. Недавно опубликованный отчет показывает, что 56% пациентов обычно обращаются в гематологическое отделение более чем через 6 месяцев. В одной трети случаев диагноз ставится в условиях неотложной помощи и не проводится регулярное лечение, что приводит к плохому прогнозу для этих пациентов (одногодичная выживаемость составляет 51% и 82%, соответственно).
На рентгенограмме виден спиральный перелом правой плечевой кости. Этот пациент ранее был здоров, но у него обнаружился перелом правой руки.
6. Как диагностируется множественная миелома?
Международная рабочая группа по миеломе обобщила диагностические критерии множественной миеломы, бессимптомной множественной миеломы и МГУС, которая определяется низкой концентрацией плазмоклеточных инфильтратов и аномальных белков, а также отсутствием обычных клинических проявлений миеломы, таких как гиперкальциемия, почечная недостаточность, анемия или поражение костей. Примерно у 1% пациентов с МГУС ежегодно развивается множественная миелома.
Бессимптомная множественная миелома возникает при высокой концентрации плазматических клеток и моноклональных белков, но без связанных с миеломой повреждений органов или тканей, и примерно 10% пациентов этого типа ежегодно прогрессируют до симптоматической множественной миеломы. Повышение уровня поликлональных иммуноглобулинов отражает острое воспаление, а не прогрессирование МГУС или множественной миеломы.
Приводится краткое описание анализов, необходимых при рассмотрении диагноза множественной миеломы, и подчеркивается необходимость скрининга пациентов врачами общей практики. Пациенты с клиническим диагнозом подозрения на множественную миелому и хотя бы 1 из симптомов анемии, нарушения функции почек, гиперкальциемии, остеолитических поражений на рентгеновском снимке и аномального обнаружения белка или бензедрина в моче должны быть направлены в гематологическое отделение.
Симптоматическая множественная миелома
3 необходимых критерия для постановки диагноза.
1. ≥ 10% моноклональных плазматических клеток в костном мозге (≥ 30% в костном мозге несекреторных пациентов)
2. наличие моноклонального белка в сыворотке или моче
3. Свидетельства повреждения органов или тканей, связанного с множественной миеломой.
(1) Гиперкальциемия (>10,5 мг/дл (2,6 ммоль/л) или верхняя граница нормы)
(2) Почечная недостаточность (сывороточный креатинин >2 мг/дл (176, 8 мкмоль/л))
(3) анемия: гемоглобин <100 г/л или на 20 г/л ниже нижней границы нормы (4) Остеолитические поражения, остеопороз или патологические переломы Асимптоматическая множественная миелома 2 необходимых диагностических критерия. (1) моноклональный белок ≥ 30 г/л или моноклональные плазматические клетки в костном мозге ≥ 10% (2) отсутствие связанных с миеломой повреждений органов или тканей МГУС Необходимые диагнозы. (1) Моноклональный белок <30 г/л (2) Моноклональные плазматические клетки в костном мозге <10% (3) Отсутствие повреждений органов или тканей, связанных с множественной миеломой Таблица 2 Тесты для диагностики множественной миеломы Скрининговый тест Компонент врача общей практики (1) Анализ крови (2) Сывороточный азот мочевины и креатинин (3) Скорость оседания эритроцитов или вязкость плазмы крови (4) Измерение кальция и альбумина в сыворотке крови (5) Электрофорез иммуноглобулинов и сывороточных белков (6) Измерение перикардиального белка в моче (7) Визуализация симптоматических областей Диагностические тесты Секция гематолога. (1) Аспирация костного мозга и фенотипирование плазматических клеток (2) Иммунофиксационный электрофорез сыворотки и мочи (3) Анализ свободных легких цепей в сыворотке крови (4) Обследование костей Оценка опухолевой нагрузки и прогностические тесты Гематологи. (1) Анализ мазка костного мозга методом флуоресцентной гибридизации in situ (2) Концентрация β2-микроглобулина в сыворотке крови (3) Концентрация альбумина в сыворотке крови (4) Количественное определение моноклональных белков в сыворотке и моче Рентгеновское исследование скелета, включая череп, позвоночник, грудную клетку, таз и кости верхних конечностей, необходимо для определения степени поражения миеломой. Магнитно-резонансная томография (МРТ) является золотым стандартом визуализации и используется для исследования шейного спондилеза и компрессии спинного мозга. Если МРТ недоступна, можно использовать компьютерную томографию. Радионуклидная визуализация костей не работает при множественной миеломе, поскольку ее принцип основан на поглощении технеция остеобластами, которые обычно снижены или отсутствуют при множественной миеломе. Поэтому остеолитические поражения при миеломе показывают типичные "холодные" участки на костных сканах. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) может играть определенную роль в скрининге, мониторинге заболевания и визуализации экстрамедуллярных участков, особенно при несекреторной множественной миеломе. 7. Какие факторы влияют на прогноз? Хотя внедрение новых препаратов изменило судьбу многих пациентов, множественная миелома остается гетерогенным заболеванием. Некоторые пациенты с этим диагнозом живут до 8 лет, однако часть пациентов из группы высокого риска умирает в течение 24 месяцев. Международная система стадирования классифицирует риск на три класса на основе концентрации β2-микроглобулина и сывороточного альбумина (табл. 3). Транслокации IgH с участием хромосом 4 и 16, называемые t(4;14) и t(14;16), соответственно, являются факторами высокого риска и ассоциируются с плохим прогнозом. Онкоген p53 расположен на коротком или длинном плече хромосомы 17, и делеция длинного плеча хромосомы 17 (del17p) связана с плохим прогнозом. Пациенты с транслокациями генов IgH t(11;14) или t(6;14), а также гипердиплоидные пациенты считались больными стандартного риска. Возраст является независимым прогностическим фактором и также влияет на результаты лечения. Наличие полной ремиссии влияет на общую выживаемость пациентов. У более молодых пациентов медиана выживаемости составляет около 7 лет при использовании высокодозных режимов химиотерапии. Стадия I Сывороточный β2-микроглобулин <3, 5 мг/л и альбумин ≥35 г/л Стадия II Между стадией I и стадией III III стадия Сывороточный β2 микроглобулин ≥ 5, 5 мг/л (независимо от уровня альбумина) 8. Как лечить множественную миелому? Пациенты с МГУС и бессимптомной множественной миеломой обычно находятся под тщательным клиническим наблюдением. На сегодняшний день не выявлено мероприятий, способных задержать или остановить прогрессирование МГУС в множественную миелому. Пациенты с бессимптомной множественной миеломой должны регулярно наблюдаться в гематологии. Рандомизированные контролируемые исследования показали, что химиотерапия не влияет на выживаемость при бессимптомной множественной миеломе. Современные испытания лекарственных препаратов направлены на пациентов с высоким риском прогрессирования до симптоматической множественной миеломы. Руководство Британского комитета по стандартам в гематологии (BCSH) рекомендует, чтобы пациенты с МГУС с низким риском прогрессирования до миеломы могли наблюдаться в первичной медицинской помощи, в то время как пациенты с высоким риском должны наблюдаться под наблюдением гематолога. (Рисунок 3) Поток анализов показывает первоначальное обнаружение аномальных белков, включая то, как часто пациенты с MGUS должны наблюдаться в первичной медицинской помощи и когда они должны быть направлены к гематологу. За последнее десятилетие произошло беспрецедентное развитие в лечении множественной миеломы с появлением бортезомиба (ингибитора протеасомы) и талидомида и леналидомида (иммуномодуляторов) (Таблица 4). Схемы лечения, содержащие новые препараты, в настоящее время являются основным методом лечения множественной миеломы, причем начальная терапия приводит к ремиссии у большинства пациентов и хорошему качеству жизни по мере перехода заболевания в стабильную фазу. Рецидив неизбежен из-за отсутствия эффективного лечения, но по крайней мере у половины пациентов с рецидивом можно добиться ремиссии с помощью той же или другой схемы химиотерапии. Таблица 4 Препараты, обычно используемые для лечения множественной миеломы Название Классификация препаратов Применение Способ применения Талидомид Иммуномодулятор Комбинация с дексаметазоном (можно добавить циклофосфамид), как в качестве первой линии, так и при рецидивах Перорально Бортезомиб Ингибитор протеасомы С дексаметазоном (можно добавить циклофосфамид) или талидомидом при рецидиве; препарат первой линии при почечной недостаточности, в комбинации с мелфаланом и преднизолоном для пациентов, не подходящих для трансплантации Подкожные, внутривенные инъекции Леналидомид Иммуномодулятор В сочетании с дексаметазоном при рецидивах Перорально Дексаметазон Стероиды Используются в комбинации с многочисленными антимиеломными препаратами в качестве препаратов первой линии и для лечения рецидивов Перорально мелфалан Алкилирующий агент Высокие дозы внутривенного мелфалана могут использоваться для кондиционирования перед аутологичной трансплантацией стволовых клеток; пероральный мелфалан с преднизолоном и бортезомибом или талидомидом может использоваться у пациентов, которые не являются кандидатами на трансплантацию Перорально, внутривенно Циклофосфамид Алкилирующий агент В сочетании с дексаметазоном и талидомидом или бортезомибом при рецидиве или в качестве препарата первой линии; однократная доза внутривенно для мобилизации Перорально, внутривенно Адриамицин Антрациклины В комбинации с бортезомибом и дексаметазоном в качестве препаратов первой линии и при рецидивах Внутривенно Бендамустин Алкилирующий агент В сочетании с талидомидом и гидрогенизированным преднизоном или дексаметазоном при рецидивах Внутривенно Карфилзомиб Ингибитор протеасомы нового поколения Текущее применение ограничено клиническими испытаниями Внутривенно Помалидомид Иммуномодулятор нового поколения Текущее применение ограничено клиническими испытаниями Перорально Пациенты рецидивируют и становятся все более устойчивыми к лекарствам, болезнь переходит в рефрактерную конечную стадию и довольно трудно поддается лечению, иногда с экстрамедуллярными проявлениями и полной цитопенией Выбор начальной схемы лечения множественной миеломы зависит от возраста и наличия сопутствующих заболеваний. Целью начального режима химиотерапии является достижение полной ремиссии и максимальный контроль лекарственной токсичности, а для более молодых (обычно <65 лет) и более здоровых пациентов для консолидации терапии требуется сочетание высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Пожилые пациенты или пациенты с другими серьезными заболеваниями, которые не подходят для аутологичной трансплантации стволовых клеток, могут лечиться только химиотерапией. Эффект лечения градируется в зависимости от степени снижения уровня аномального белка или легких цепей, как показано в таблице 5. Основные побочные эффекты лечения перечислены в таблице 6. Классификация множественной миеломы в стадии ремиссии или прогрессирования Традиционно классификация основывалась на величине снижения или увеличения аномального белка, но теперь следует также учитывать степень пролиферации плазматических клеток костного мозга, прогрессирование поражения костей и наличие плазмацитомы мягких тканей. С развитием методов, используемых для обнаружения остаточных клеток миеломы в костном мозге, были признаны новые уровни ремиссии, такие как строгая полная ремиссия. Полная ремиссия Отсутствие выявляемого аномального белка и исчезновение плазмацитомы в мягких тканях и < 5% плазматических клеток в костном мозге Лучшая частичная ремиссия Снижение аномального белка > 90% или аномальный белок обнаруживается, но слишком мал для количественного определения
Частичная ремиссия
Снижение аномального белка > 50%
Без изменений или стабильное заболевание
Отсутствие критериев ремиссии или прогрессирования заболевания
Прогрессирующее заболевание
Увеличение аномального белка не менее чем на 25% (увеличение не менее чем на 5 г/л), увеличение костных поражений или плазмацитомы, гиперкальциемия (скорректированный сывороточный кальций >2,65 ммоль/л)
Препараты
Примечания
Глюкокортикоиды
Желудочно-кишечные побочные эффекты
Гипергликемия
Иммуносупрессия
Бессонница и изменения настроения
Алкилирующие агенты (циклофосфамид, мелфалан)
Тошнота
Подавление костного мозга
Марфалан в высоких дозах
Мукозит
Желудочно-кишечная токсичность
Алопеция
Талидомид
Запор
Сонливость
Сенсорно-моторная периферическая нейропатия
Автономная нейропатия (редко)
Брадикардия, изменения функции щитовидной железы
Повышенный риск тромбоза
Бортезомиб
Сенсорная нейропатия — боль
Вегетативная нейропатия — постуральная гипотензия, изменение привычек кишечника
Тромбоцитопения
Активация вируса опоясывающего герпеса
Желудочно-кишечная токсичность
Леналидомид
Запор
Усталость
Подавление костного мозга
Повышенный риск тромбоза
Динамическое наблюдение за клинической картиной пациента — корректировка дозы или изменение режима химиотерапии по мере необходимости
В связи с тератогенным действием этого препарата, перед применением препарата следует спросить мужчин и женщин соответствующего возраста, планируют ли они иметь детей.
9. Варианты лечения пациентов, перенесших трансплантацию
Результаты нескольких крупных исследований III фазы свидетельствуют о том, что высокодозная химиотерапия в сочетании с аутологичной ГСКТ может помочь большинству пациентов. Начальная индукционная терапия должна сохранять функцию гемопоэтических стволовых клеток и облегчать сбор стволовых клеток. Традиционная схема VAD (винкристин-адриамицин-дексаметазон) была заменена более новыми препаратами. Несколько рандомизированных исследований показали, что индукционные схемы в сочетании с одним или несколькими из более новых агентов до и после аутологичной ГСКТ привели к улучшению показателей индукции и продлению выживаемости без прогрессирования.
Наилучшие данные получены в отношении схемы лечения бортезомибом в комбинации с другими препаратами, которая используется вместе с дексаметазоном и обычно также в комбинации с одним из трех препаратов — талидомидом, адриамицином или циклофосфамидом. Схема на основе талидомида: циклофосфамид — талидомид — дексаметазон широко используется в Великобритании в результате недавнего исследования Myeloma IX. Однако эта схема изменится, когда будут опубликованы результаты исследования Myeloma IX, в котором использовалась комбинация леналидомида, и исследования PADIMAC, в котором использовалась индукционная схема на основе бортезомиба.
В рандомизированных контролируемых исследованиях изучалось улучшение показателей ремиссии и продление выживаемости без прогрессирования у пациентов с помощью последовательной или двойной дозы аутологичной трансплантации стволовых клеток, однако пациенты, которые плохо отвечали на лечение после первой трансплантации, не получили пользы от этого исследования. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток потенциально способна вылечить заболевание, но смертность, связанная с трансплантацией, высока, а мета-анализ не выявил преимуществ в выживаемости по сравнению с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Этот подход только рассматривается в клинических испытаниях.
10. Варианты лечения пациентов, не подходящих для трансплантации
С 1960-х годов марфарин в сочетании с преднизоном является основным препаратом, используемым для лечения пожилых пациентов. Мета-анализ 6 исследований показал, что схемы, включающие талидомид, продлевали выживаемость без прогрессирования на 5 или 4 месяца и общую выживаемость на 6 или 6 месяцев.
Режимы, включающие бортезомиб, увеличивали частоту ремиссий и продлевали ремиссию и прогрессирование заболевания, а также увеличивали общую выживаемость пациентов на 13 месяцев. Таким образом, марфалан, преднизон плюс талидомид или бортезомиб являются стандартными схемами лечения для пациентов, которые не подходят для трансплантации. В исследовании Myeloma IX режим циклофосфамид-талидомид-дексаметазон имел более высокую частоту ремиссий, чем марфалан в сочетании с преднизоном, но ни один из них не улучшил выживаемость без прогрессирования или общую выживаемость.
11. Как лечат рецидивы?
Выбор метода лечения рецидива зависит от предыдущей схемы лечения пациента, продолжительности ремиссии, токсичности препарата и наличия сопутствующих заболеваний. В целом, выбор предыдущей схемы лечения зависит от того, достиг ли пациент длительной выживаемости без прогрессирования (более 12 месяцев). Лечение рецидивов в значительной степени зависит от новых препаратов и более эффективно в сочетании с глюкокортикоидами или алкилирующими агентами.
Бортезомиб используется при первом рецидиве, а леналидомид — для лечения после второго рецидива, согласно рекомендациям Национального агентства по стандартам качества здравоохранения Великобритании. Вторая аутологичная ГСКТ подходит для более молодых, здоровых пациентов и тех, кто находится в ремиссии в течение более длительного периода (≥18 месяцев) после первой трансплантации. Пациенты, нечувствительные к иммуномодуляторам и бортезомибу, обычно имеют плохой прогноз, медиана выживаемости составляет 9 месяцев.
12. Как лечить острое почечное повреждение при миеломе?
Сообщалось о линейной зависимости между снижением уровня свободных легких цепей в сыворотке крови и восстановлением функции почек; это подчеркивает важность своевременной химиотерапии или прямого удаления легких цепей путем плазмообмена или гемодиализа. Рандомизированные контролируемые испытания и ретроспективные исследования показали высокую эффективность бортезомиба у таких пациентов без нефротоксичности. Международная рабочая группа по миеломе рекомендует бортезомиб в комбинации с дексаметазоном в высоких дозах для лечения пациентов с почечной недостаточностью. Недавнее одноцентровое исследование первичных пациентов показало, что схема лечения, основанная на бортезомибе и талидомиде, была эффективна для обратного развития почечной недостаточности.
13. Как лечится шейный спондилез?
При подозрении на компрессию спинного мозга следует немедленно начать прием дексаметазона, а затем быстро провести визуализацию позвоночника. Компрессия спинного мозга, связанная с костями, требует срочной консультации с нейрохирургами и хирургами-ортопедами для изучения возможности декомпрессии и фиксации позвоночника. Если сдавление спинного мозга вызвано экстрамедуллярной опухолью, лучшим вариантом может быть химиотерапия или лучевая терапия (или и то, и другое). Укрепление тела позвонка — это чрескожное введение полиметилметакрилата в тело позвонка при компрессионном переломе, и эксперты сходятся во мнении, что укрепление тела позвонка уменьшает боль быстрее, чем лучевая терапия.
В настоящее время доступны две методики, включая вертебропластику и баллонно-расширяемую вертебральную кифопластику, которая предполагает надувание баллона перед введением в перелом позвонка. Вертебропластика может быть эффективна для уменьшения боли. В руководстве Международной целевой группы по миеломе указано, что укрепление тел позвонков является процедурой выбора для лечения болезненных компрессионных переломов. Если имеется только боль без перелома, следует использовать радиотерапию.
14. Как лечится гипервискозность?
Клинические признаки гипервязкости обусловлены высокой концентрацией аномальных белков (антитела IgA >40 г/л и антитела IgG >60 г/л). При развитии клинических симптомов необходимо провести экстренный плазмообмен и системную антимиеломную терапию. Если замена плазмы невозможна, эффективным методом может быть изоволемическое кровопускание.
15. Как лечить заболевание костей?
Для лечения множественной миеломы одобрены следующие три препарата: клодронат натрия, памидронат натрия и золедроновая кислота. Мета-анализ 16 рандомизированных контролируемых исследований показал, что бисфосфонаты значительно снижают количество переломов позвонков, событий, связанных с костями, и боли, связанной с костями, по сравнению с плацебо. Результаты исследования Myeloma IX показали, что золедроновая кислота значительно эффективнее клодроната в снижении количества заболеваний, связанных с костями, при одновременном улучшении общей выживаемости.
Бисфосфонаты рекомендуются всем симптоматическим пациентам с множественной миеломой независимо от наличия поражений костей, и хотя золедроновая кислота является препаратом выбора, она с осторожностью применяется у пациентов с почечной недостаточностью. В большинстве руководств рекомендуется принимать препарат не менее двух лет. Бисфосфонаты связаны с повышенным риском развития остеонекроза челюсти, поэтому перед началом лечения рекомендуется провести осмотр и оценку состояния зубов.
16. Важные меры поддерживающей терапии
Контроль боли часто является важным аспектом клинического лечения в связи с заболеванием костей или побочными эффектами лечения. Радиотерапия может быть эффективна при лечении болезненных поражений скелета, а также заболеваний мягких тканей. Укрепление тел позвонков и прием бисфосфонатов могут быть эффективными. Для контроля боли в костях часто требуются опиоиды, а не НПВС из-за потенциально тяжелой нефротоксичности НПВС. При невропатической боли могут быть эффективны блокаторы кальциевых каналов (например, габапентин) или ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина и норэпинефрина (например, амитриптилин). Для контроля клинических симптомов и психологической поддержки очень важно раннее сотрудничество с многопрофильной командой.
Множественная миелома связана с повышенным риском венозной тромбоэмболии, который еще больше увеличивается при использовании иммуномодулирующих средств, особенно в сочетании с глюкокортикоидами или цитотоксическими препаратами и у пациентов с первичным диагнозом. Руководство Британского комитета по стандартам в гематологии рекомендует пациентам начинать иммуномодулирующую терапию с аспирина или низкомолекулярного гепарина на основании оценки риска. Анемию можно лечить переливанием крови или эритропоэтином.
Руководство Британского комитета по стандартам в области гематологии рекомендует проверить этот препарат, если гемоглобин составляет <100 мкг/л. Множественная миелома и ее лечение могут снижать иммунитет, при этом 10% пациентов умирают в течение первых 60 дней в основном из-за инфекции. Обучение пациентов и круглосуточное соблюдение рекомендаций гематолога являются важными профилактическими мерами, как и своевременное назначение антибиотиков. 17. Перспективы Несмотря на высокие показатели ремиссии при начальной терапии, у большинства пациентов рецидив наступает в течение 36 месяцев, поэтому необходимо углубленное изучение схем консолидации или поддерживающей терапии, которые продлевают выживаемость без прогрессирования. Цель консолидирующей терапии - закрепить ремиссию, чтобы она не повторялась. Поддерживающая терапия - это процесс поддержания ремиссии заболевания в течение длительного периода времени (если болезнь не рецидивировала). Исследования показали, что поддерживающая терапия талидомидом или леналидомидом может принести пользу пациентам, однако необходимо более длительное наблюдение. Лечение пациентов с бессимптомной множественной миеломой высокого риска также изучается. В нескольких текущих клинических исследованиях оценивается эффективность новых схем лечения, новых комбинаций существующих схем лечения, а также последовательность и продолжительность различных схем лечения на течение болезни. Помалидомид является иммуномодулятором нового поколения, а карфилзомиб, ингибитор протеасомы, был допущен к продаже Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США. Молекулярные антитела клеточной поверхности, такие как антитела CD38 и CS1, также показали свои ранние преимущества. Лечение множественной миеломы, гетерогенного заболевания, остается сложной задачей, и более детальное определение ее классификации по-прежнему важно. По мере того как патофизиологические механизмы миеломы продолжают изучаться, исследуются пути анаболизма костной ткани и терапия против костной резорбции.